氨甲環(huán)酸對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)安全性及有效性的Meta分析

徐闖 劉明廷 尚義美 杜長(zhǎng)嶺 李健

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨關(guān)節(jié)外科（山東 濱州 256600）

氨甲環(huán)酸對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)安全性及有效性的Meta分析

徐闖 劉明廷 尚義美 杜長(zhǎng)嶺 李健

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨關(guān)節(jié)外科（山東 濱州 256600）

目的：用Meta分析的方法探討氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TXA）應(yīng)用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）的安全性及有效性。方法：計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、EBSCO、The Cochrane Library、WanFang、CNKI中關(guān)于TXA減少TKA出血量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限為2000年1月至2015年10月。按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)篩查和質(zhì)量評(píng)估，采用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入18個(gè)研究，1576例患者，氨甲環(huán)酸組832例，對(duì)照組744例。Meta分析結(jié)果顯示：使用TXA可以顯著減少患者的總失血量[WMD=－370.52，95%CI(－398.09，－342.96)，P＜0.00001]、輸血率[RR=0. 55，95%CI(0.49，0.63)，P＜0.00001]、輸血單位[WMD=－1.30，95%CI(－1.38，－1.22)，P＜0.00001]；但兩組深靜脈血栓發(fā)生率[RR=1.07，95%CI(0.58，1.99)，Z=0.22，P=0.83]及肺栓塞發(fā)生率[RR=0.66，95%CI(0.11，3.87)，Z=0.46，P=0.64]無(wú)顯著差異。結(jié)論：氨甲環(huán)酸減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)總失血量、輸血單位和輸血率，具有有效性；其不增加術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞發(fā)生率，具有安全性。

膝關(guān)節(jié)置換；氨甲環(huán)酸；Meta分析；安全性；有效性

人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)因其手術(shù)創(chuàng)面大，術(shù)中滲血多，以及止血困難等原因?qū)е略撌中g(shù)術(shù)后出血快且量多。已有文獻(xiàn)報(bào)道顯示TKA的估計(jì)失血量從800毫升到1800毫升不等[1，2]，多數(shù)TKA術(shù)后患者需接受輸血治療。相關(guān)文獻(xiàn)已經(jīng)證明，輸血導(dǎo)致感染、動(dòng)脈和靜脈血栓形成以及免疫排斥反應(yīng)等額外風(fēng)險(xiǎn)[3，4]。此外，輸血提高了整體的手術(shù)成本。

TKA失血的重要原因是手術(shù)創(chuàng)傷及TKA術(shù)中使用止血帶導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，從而引起大量失血。氨甲環(huán)酸具有抗纖維蛋白溶解作用，理論上說(shuō)，氨甲環(huán)酸可減少TKA圍手術(shù)期失血。而且大量的研究已經(jīng)表明，無(wú)論是局部或者全身使用氨甲環(huán)酸，都可以減少一系列外科手術(shù)的出血，包括TKA[5-22]。目前關(guān)于TKA術(shù)中使用TXA可以減少止血帶導(dǎo)致術(shù)后出血點(diǎn)臨床報(bào)道較多，但結(jié)論不統(tǒng)一，尚缺乏系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。本研究收集TXA與安慰劑比較的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，擬運(yùn)用Meta分析的原理和方法綜合目前發(fā)表的研究結(jié)果，評(píng)價(jià)TXA對(duì)減少TKA失血量的有效性和安全性，為臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：所有在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用TXA的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT）；（2）研究對(duì)象：接受TKA手術(shù)治療的患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線情況基本一致（患者年齡、性別、病程、假體種類、手術(shù)方式），具有可比性；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組靜脈注射TXA，對(duì)照組使用安慰劑；（4）記錄指標(biāo)：主要指標(biāo)包括TXA組和安慰劑組術(shù)后總失血量以及兩組患者的輸血率、輸血單位、深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVP）及肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的發(fā)生率。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，臨床非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和低質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，干預(yù)措施不在上述類型內(nèi)，結(jié)局指標(biāo)不包含上述主要指標(biāo)；（2）重要資料報(bào)道不全；（3）無(wú)法獲取全文；（4）同期行雙側(cè)TKA。

1.3文獻(xiàn)檢索范圍及策略

計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、EBSCO、The Cochrane Library、Wanfang Data和CNKI，查閱所有檢出文獻(xiàn)，相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充文獻(xiàn)。英文檢索詞為“tranexamic acid”、“tkr”、“tka”、“total knee arthroplasty”、“total knee replacement”、“knee arthroplasty”、“randomized controlled trial”；中文檢索詞為“氨甲環(huán)酸”、“全膝關(guān)節(jié)置換”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。檢索時(shí)間為2000年1月至2015年10月。

1.4文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估：所有文獻(xiàn)是否納入由兩名評(píng)估員共同決定，若有分歧通過(guò)第3位評(píng)價(jià)員介入，并通過(guò)討論達(dá)成一致，決定最終是否納入該文獻(xiàn)。納人研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1中關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）研究對(duì)象、治療方案及研究結(jié)果測(cè)量是否采用盲法；（3）是否做到分配隱藏或分配方案隱藏是否完善；（4）有無(wú)失訪或退出，有失訪或退出時(shí)是否采用意向治療分析；（5）基線是否一致；（6）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；（7）無(wú)其他偏倚來(lái)源。針對(duì)上述7條采用“是”，即完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，偏倚的可能性最??；“否”，即完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為高度；“不清楚”（偏倚情況不確定或缺乏相關(guān)信息），即部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)則發(fā)生偏倚的可能性為中度。

1.5資料提取

閱讀全文后，由兩位研究者進(jìn)行單獨(dú)資料提取，如果有分歧則通過(guò)第3位研究員進(jìn)行評(píng)估，通過(guò)協(xié)商達(dá)成一致結(jié)果。研究?jī)?nèi)容包括：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、各組樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、記錄指標(biāo)。缺乏的資料通過(guò)電子郵件聯(lián)系第一作者進(jìn)行完善。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）評(píng)價(jià)TXA組與安慰劑組總失血量和輸血單位，以95%置信區(qū)間（CI）表示；采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）評(píng)價(jià)輸血率、DVT和PE發(fā)生率，以95%CI表示。分析研究間的異質(zhì)性，若P＜0.05或I2＞50%，則認(rèn)為多個(gè)研究結(jié)果異質(zhì)性明顯；若P＞0.05或I2＜50%，則認(rèn)為多個(gè)同類研究無(wú)異質(zhì)性。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，共查到相關(guān)文獻(xiàn)533篇，經(jīng)過(guò)閱讀文章題目或摘要排除478篇與研究目的不符的文獻(xiàn)，剩余55篇通讀全文，有43篇為RCT研究，16篇文獻(xiàn)因使用TXA的方法為關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部注射故排除。進(jìn)一步閱讀全文，再次排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的9篇，最終納入18個(gè)研究共計(jì)1576例患者。

2.2納入研究基本特征

納入研究的特征詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)及發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià)

按照Cochrane系統(tǒng)5.1.0評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估最終納入研究的18篇文獻(xiàn)，均有不同水平的偏倚（如圖1、2）。根據(jù)漏斗圖顯示發(fā)表偏倚分布，無(wú)嚴(yán)重不對(duì)稱及不完整，表明發(fā)表偏倚?。ㄈ鐖D3）。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖：判斷納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占百分比

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖：判斷所有納入研究中每個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)

圖3 總失血量漏斗圖：漏斗圖左右不對(duì)稱，納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚

2.4總失血量

共納入18篇文獻(xiàn)，其中16篇文獻(xiàn)報(bào)道了全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)總失血量，各研究之間異質(zhì)性較高（P＜0.05，I2=93%＞75%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：氨甲環(huán)酸組與對(duì)照組總失血量相比較，WMD=－370.52，95%CI [－398.09，－342.96]，P＜0.05，菱形位于無(wú)效線左側(cè)，Z=7. 18，P＜0.00001。Meta分析結(jié)果說(shuō)明氨甲環(huán)酸組與對(duì)照組之間差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用氨甲環(huán)酸可顯著減少患者的總失血量，見(jiàn)圖4。

圖4 TKA術(shù)后總失血量比較森林圖

2.5接受輸血的人數(shù)

其中15篇文獻(xiàn)報(bào)道了TKA接受輸血的人數(shù)，各研究之間有異質(zhì)性（P＜0.05，I2=45%）。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：氨甲環(huán)酸組與對(duì)照組接受輸血的人數(shù)相比較，RR=0.55，95%CI[0.49，0.63]，P＜0.00001，菱形位于無(wú)效線左側(cè)，Z=9.07，P＜0.00001。Meta分析結(jié)果說(shuō)明氨甲環(huán)酸組與對(duì)照組之間差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用氨甲環(huán)酸可顯著減少輸血患者人數(shù)，見(jiàn)圖5。

2.6術(shù)后輸血單位

其中11篇文獻(xiàn)報(bào)道了TKA術(shù)后輸血單位，各研究之間異質(zhì)性顯著（P＜0.05，I2=94%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：氨甲環(huán)酸組與對(duì)照組術(shù)后輸血單位相比較，WMD=－1.30，95%CI[－1.38，－1.22]，P＜0.00001，菱形位于無(wú)效線左側(cè)，Z=7.86，P＜0.00001。Meta分析結(jié)果說(shuō)明使用氨甲環(huán)酸可減少術(shù)后輸血單位，見(jiàn)圖6。

2.7術(shù)后DVT的發(fā)生率

其中15篇文獻(xiàn)報(bào)道了全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生率，各研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.94，I2=0）。采用固定

效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：氨甲環(huán)酸組與對(duì)照組術(shù)后DVT的發(fā)生率相比較，RR=1.07，95%CI[0.58，1.99]，Z=0.22， P=0.83。Meta分析結(jié)果說(shuō)明使用氨甲環(huán)酸組與對(duì)照組相比較差異不顯著，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖7。

圖5 TKA術(shù)后輸血率比較森林圖

圖6 TKA術(shù)后輸血單位比較森林圖

2.8 術(shù)后PE的發(fā)生率

其中8篇文獻(xiàn)報(bào)道了全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后PE的發(fā)生情況，各研究之間異質(zhì)性不明顯（P=0.23，I2=32%）。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：氨甲環(huán)酸組與對(duì)照組術(shù)后PE的發(fā)生率相比較，RR=0.66，95%CI[0.11，3.87]，Z=0.46，P=0.64。Meta分析結(jié)果說(shuō)明使用氨甲環(huán)酸組與對(duì)照組相比較差異不顯著，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖8。

圖8 TKA術(shù)后PE發(fā)生率比較森林圖

3 討論

3.1全膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期使用氨甲環(huán)酸的有效性

對(duì)接受TKA的患者，靜脈內(nèi)滴注是迅速增加并維持氨甲環(huán)酸治療濃度的最佳治療方法。最近的一項(xiàng)研究表明，TXA減少全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)失血量和輸血量，并且沒(méi)有增加不良事件如DVT或PE發(fā)生率[23]。本研究表明，靜脈注射TXA這種單一的治療方式在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中可產(chǎn)生類似的效應(yīng)。這些結(jié)果有助于解決一些爭(zhēng)議，但試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性，可能源于個(gè)人的小型實(shí)驗(yàn)、其他抗纖維蛋白溶解劑相互作用。除此之外，由于臨床實(shí)踐或試驗(yàn)方法的變化導(dǎo)致試驗(yàn)之間的異質(zhì)性可能出現(xiàn)。例如，各試驗(yàn)之間手術(shù)技術(shù)各不相同。一些手術(shù)者在關(guān)閉皮膚切口之前釋放止血帶，為了更徹底止血，然后插入引流管和封閉傷口。其他一些手術(shù)者則依靠壓力敷料止血。前一種方法將有更多的術(shù)中出血，但手術(shù)后的引流量相對(duì)較少。不同研究之間TXA的劑量、使用時(shí)間和管理模式不相同，如表1。有一些證據(jù)可能存在發(fā)表偏倚，一些較小的試驗(yàn)與無(wú)效結(jié)果可能會(huì)丟失。

還有其他Meta分析研究了全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后氨甲環(huán)酸與失血及輸血的關(guān)系。Sepah[24]等通過(guò)Meta分析研究顯示，氨甲環(huán)酸減少膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后失血量和輸血需求是有效的。Zhang[25]等通過(guò)Meta分析研究顯示，TXA可以減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后總失血量和輸血量。TXA能夠顯著降低需要輸血的患者比例。Yang[26]、Alshryda[27]等通過(guò)Meta分析研究也總結(jié)出類似的結(jié)果。本研究Meta分析包括了所有2015年10月前公開發(fā)表的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果顯示使用氨甲環(huán)酸可減少接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的失血量、需要輸血的患者數(shù)量、輸血單位的數(shù)量，且其不增加深靜脈血栓和肺栓塞的患病率，具有安全性及有效性。雖然研究方法和研究?jī)?nèi)容與上述等研究不同，但結(jié)果與Sepah、Zhang、Yang、Alshryda等[24-27]的Meta分析研究結(jié)果類似。

3.2全膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期使用氨甲環(huán)酸的安全性

藥代動(dòng)力學(xué)研究[28-31]顯示，適合全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的靜脈使用氨甲環(huán)酸劑量為20 mg/kg。氨甲環(huán)酸使用次數(shù)及使用劑量與其止血作用密切相關(guān)，使用次數(shù)多及劑量大，則止血效果好。但是隨著增加使用次數(shù)或者加大劑量，患者雙下肢發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)也增加。本研究Meta分析結(jié)果顯示，松止血帶前給予15 mg/kg或10 mg/kg氨甲環(huán)酸，并于術(shù)后3 h重復(fù)給藥，使用氨甲環(huán)酸組與對(duì)照組相比較，術(shù)后深靜脈血栓及肺栓塞差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明全膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期使用氨甲環(huán)酸并不增加深靜脈血栓及肺栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生，可取得安全效果。

3.3本研究局限性

首先，本研究主要分析了氨甲環(huán)酸應(yīng)用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的安全性及有效性，然而行TKA術(shù)后患者膝關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量的恢復(fù)也非常重要。由于很少試驗(yàn)報(bào)告這些方面的問(wèn)題，所以本研究的數(shù)據(jù)分析尚不夠充分。許多研究記錄發(fā)生DVT和PE患者的例數(shù)，但其確診方法和隨訪時(shí)間不同，導(dǎo)致結(jié)果可比性差。本研究認(rèn)為需要更大量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)監(jiān)測(cè)TKA術(shù)后并發(fā)癥情況。其次，Ho、Wei等[32，33]研究將膝關(guān)節(jié)置換術(shù)與髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者合并到一起分析，從而導(dǎo)

致異質(zhì)性較大。與其相比較，本Meta分析只研究氨甲環(huán)酸對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的影響，從而可能減少異質(zhì)性。但是各研究之間異質(zhì)性不可避免，產(chǎn)生原因可能是不同研究之間臨床資料基線存在差異，也可能是TXA使用劑量和使用時(shí)間不同影響失血量的統(tǒng)計(jì)。最后，我們檢索了相關(guān)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，并沒(méi)有檢索灰色文獻(xiàn)，如專題報(bào)告、未發(fā)表的文獻(xiàn)、政府報(bào)告、常規(guī)或非常規(guī)的文獻(xiàn)。因此，發(fā)表偏倚可能存在。

在本研究Meta分析的基礎(chǔ)上可得出結(jié)論：氨甲環(huán)酸減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者總失血量、輸血單位和輸血率，而不增加術(shù)后DVT和PE發(fā)生率，是一種安全、有效的方法，但需要更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步論證。

[1]Conteduca F，Massai F，Iorio R，et al.Blood loss in computerassisted mobile bearing total knee arthroplasty.A comparison of computer-assisted surgery with a conventional technique[J]. Int Orthop，2009，33（6）：1609-1613.

[2]張瑜哲，金毅，蘇禮，等.氨甲環(huán)酸減少初次單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后失血量的臨床研究[J].中國(guó)矯形外科雜志，2013，（8）：762-765.

[3]Garvin KL，Konigsberg BS.Infection following total knee arthroplasty：prevention and management[J].J Bone Joint Surg Am，2011，93（12）：1167-1175.

[4]Matar WY，Jafari SM，Restrepo C，et al.Preventing infection in total joint arthroplasty[J].J Bone.Joint，2010，92（Supplement 2）：36-46.

[5]Ellis MH，F(xiàn)redman B，Zohar E，et al.The effect of tourniquet application，tranexamic acid，and desmopressin on the procoagulant and fibrinolytic systems during total knee replacement [J].J Clin Anesth，2001，13（7）：509-513.

[6]Tanaka N，Sakahashi H，Sato E，et al.Timing of the administration of tranexamic acid for maximum reduction in blood loss in arthroplasty of the knee[J].J Bone Joint Surg Br，2001，83（5）：702-705.

[7]Good L，Peterson E，Lisander B.Tranexamic acid decreases external blood loss but not hidden blood loss in total knee replacement[J].Br J Anaesth，2003，90（5）：596-599.

[8]Orpen NM，Little C，Walker G，et al.Tranexamic acid reduces early post-operative blood loss after total knee arthroplasty：a prospective randomised controlled trial of 29 patients[J]. Knee，2006，13（2）：106-110.

[9]Camarasa MA，Ollé G，Serra -Prat M，et al.Efficacy of aminocaproic，tranexamic acids in the control of bleeding during total knee replacement：a randomized clinical trial[J]. Br J Anaesth，2006，96（5）：576-582.

[10]張福江，高志國(guó)，于建華.氨甲環(huán)酸減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)出血量的臨床對(duì)比研究[J].中國(guó)修復(fù)重建外科雜志，2007，21（12）：1302-1304.

[11]lvarez JC，Santiveri FX，Ramos I，et al.Tranexamic acid reduces blood transfusion in total knee arthroplasty even when a blood conservation program is applied[J].Transfusion，2008，48（3）：519-525.

[12]Kakar PN，Gupta N，Govil P，et al.Efficacy and safety of tranexamic acid in control of bleeding following TKR：a randomized clinical trial[J].Indian J Anaesth，2009，53（6）：667.

[13]MacGillivray RG，Tarabichi SB，Hawari MF，et al.Tranexamic acid to reduce blood loss after bilateral total knee arthroplasty：a prospective，randomized double blind study[J]. J Arthroplasty，2011，26（1）：24-28.

[14]Charoencholvanich K，Siriwattanasakul P.Tranexamic acid reduces blood loss and blood transfusion after TKA：a prospective randomized controlled trial[J].Clin Orthop Relat Res，2011，469（10）：2874-2880.

[15]周林，李乃戈，周鵬.氨甲環(huán)酸對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中及術(shù)后失血量的影響[J].西南國(guó)防醫(yī)藥，2011，21（9）：988-991.

[16]Lee SH，Cho KY，Khurana S，et al.Less blood loss under concomitant administration of tranexamic acid and indirect factorXainhibitorfollowingtotalkneearthroplasty：a prospective randomized controlled trial[J].Knee.Surg Sports Traumatol Arthrosc，2013，21（11）：2611-2617.

[17]Dahuja A，Dahuja G，Jaswal V，et al.A Prospective Study on Role of Tranexamic Acid in Reducing Postoperative Blood Loss in Total Knee Arthroplasty and Its Effect on Coagulation Profile[J].J Arthroplasty，2014，29（4）：733-735.

[18]Smit KM，Naudie DDR，Ralley FE，et al.One dose of tranexamic acid is safe and effective in revision knee arthroplasty[J]. J Arthroplasty，2013，28（8）：112-115.

[19]胡旭棟，裴福興，沈彬，等.氨甲環(huán)酸減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)失血量的有效性和安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)骨與關(guān)節(jié)外科，2013，1：52-56.

[20]姚舒馨，姚建鋒，馬建兵，等.氨甲環(huán)酸降低人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后失血量的有效性及安全性：前瞻性RCT研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17（15）：136-137.

[21]Bidolegui F，Arce G，Lugones A，et al.Tranexamic acid reduces blood loss and transfusion in patients undergoing total knee arthroplasty without tourniquet：a prospective randomized controlled trial[J].Open Orthop J，2014，8：250.

[22]彭慧明，翁習(xí)生，翟吉良.氨甲環(huán)酸結(jié)合術(shù)后引流管臨時(shí)夾閉降低單側(cè)全膝置換術(shù)后失血量的有效性及安全性[J].中華骨科雜志，2014，34（4）：400-405.

[23]Sukeik M，Alshryda S，Haddad FS，et al.Systematic review and meta-analysis of the use of tranexamic acid in total hip replacement[J].J Bone Joint Surg Br，2011，93（1）：39-46.

[24]Sepah YJ，Umer M，Ahmad T，et al.Use of tranexamic acid is a cost effective method in preventing blood loss during and after total knee replacement[J].J Orthop Surg Res，2011，6（1）：22.

[25]Zhang H，Chen J，Chen F，et al.The effect of tranexamic acid on blood loss and use of blood products in total knee arthroplasty：a meta-analysis[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2012，20（9）：1742-1752.

[26]Yang ZG，Chen WP，Wu LD.Effectiveness and safety of tranexamic acid in reducing blood loss in total knee arthroplasty：a meta-analysis[J].J Bone Joint，2012，94（13）：1153-1159.

[27]Alshryda S，Sarda P，Sukeik M，et al.Tranexamic acid in total knee replacement A systematic review and meta-analysis[J].J Bone Joint Surg Br，2011，93（12）：1577-1585.

[28]Benoni G，Bjorkman S，F(xiàn)redin H.Application of pharmacokinetic data from healthy volunteers for the prediction of plasma concentrations of tranexamic acid in surgical patients[J].Clin Drug Investig，1995，10（5）：280-287.

[29]Eriksson O，Kjellman H，Pilbrant A，et al.Pharmacokinetics of tranexamic acid after intravenous administration to normal volunteers[J].Eur J Clin Pharmacol，1974，7（5）：375-380.

[30]Sano M，Hakusui H，Kojima C，et al.Absorption and excretion of tranexamic acid following intravenous，intramuscular and oral administrations in healthy volunteers[J].Jpn J Clin Pharmacol Therapeutics，1976，7（4）：375-382.

[31]Walzman M，Bonnar J.Effects of tranexamic acid on the coagulation and fibrinolytic systems in pregnancy complicated by placental bleeding[J].Arch Toxicol Suppl，1982：214-220.

[32]Ho KM，Ismail H.Use of intravenous tranexamic acid to reduce allogeneic blood transfusion in total hip and knee arthroplasty：a meta-analysis[J].Anaesth Intensive Care，2003，31（5）：529.

[33]Wei Z，Liu M.The effectiveness and safety of tranexamic acid in total hip or knee arthroplasty：a meta-analysis of 2720 cases[J].Transfus Med，2015，25（3）：151-162.

2015.11.05

山東省自然科學(xué)基金（ZR2015PH006）資助

劉明廷，Email：2863621590@qq.com