賈彥春，何慶，衛(wèi)紅艷，袁夢(mèng)華，賈紅蔚，李鳳翱，崔景秋，鄭寶忠

18例胰島素瘤的診療分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

賈彥春，何慶△，衛(wèi)紅艷，袁夢(mèng)華，賈紅蔚，李鳳翱，崔景秋，鄭寶忠

目的分析胰島素瘤的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，探討胰島素瘤的診斷和治療方法。方法回顧性分析2008年1月—2015年12月我院收治的18例胰島素瘤患者的臨床資料，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行診治分析和總結(jié)。結(jié)果18例患者均有典型Wipple三聯(lián)征表現(xiàn)，低血糖癥狀中以意識(shí)障礙發(fā)生率最高（15/18）。18例中5例曾被誤診。14例患者行糖耐量-胰島素釋放試驗(yàn)，其中12例在試驗(yàn)中出現(xiàn)低血糖值，胰島素/血糖值＞0.4的患者至3 h時(shí)有8例，至5 h時(shí)有12例。各種影像學(xué)檢查陽(yáng)性比例分別為B超6/15、CT平掃1/6、增強(qiáng)CT 11/13、灌注CT 2/3、核磁平掃10/12、增強(qiáng)核磁5/5、超聲內(nèi)鏡1/1、數(shù)字減影血管造影（DSA）1/2、術(shù)中超聲2/2。18例患者均行手術(shù)治療，術(shù)后患者均未再有低血糖發(fā)作。結(jié)論胰島素瘤引起的低血糖癥狀中以意識(shí)障礙發(fā)生率最高。行5 h糖耐量-胰島素釋放試驗(yàn)比行3 h更有意義?？刹捎枚喾N檢查方式聯(lián)合使用進(jìn)行腫瘤定位。手術(shù)治療仍是胰島素瘤患者的首選治療方法。

胰島素瘤；糖耐量試驗(yàn)；同步胰島素釋放試驗(yàn)；診療

胰島素瘤是起源于胰島β細(xì)胞的腫瘤，為最常見的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，約占胰腺內(nèi)分泌腫瘤的70%～75%，占全部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的15%左右［1］，但臨床上并不多見，在一般人群中的發(fā)病率為（1～5）/100萬(wàn)，女性發(fā)病率略高于男性，胰島細(xì)胞瘤90%為單發(fā)，多為良性腫瘤，亦有5%～11%為惡性［2］。胰島素瘤的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，易被誤診為反應(yīng)性低血糖、癲癇、腦血管疾病等，誤診時(shí)間1～20年不等，因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，做到早期診斷和早期治療［3］。本文回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科2008年1月—2015年12月收治的18例胰島素瘤患者的臨床資料，以探討本病的診斷及治療方法。

1 臨床資料

1.1 一般資料本組18例患者中男6例，女12例。發(fā)病年齡（46±18）歲，病程1個(gè)月～11年，中位病程1年。

1.2 臨床表現(xiàn)

1.2.1 發(fā)作時(shí)間18例患者中，9例有清晨發(fā)作史，2例為夜間發(fā)作，2例于饑餓、勞累時(shí)發(fā)作，其余5例無(wú)明顯發(fā)作規(guī)律。

1.2.2 發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間18例患者發(fā)作頻率數(shù)月1次至1 d數(shù)次不等，持續(xù)時(shí)間數(shù)分鐘至1 d，其中15例患者有發(fā)作頻率逐漸增加的病史。

1.2.3 發(fā)作時(shí)的癥狀18例患者均有不同程度的低血糖發(fā)作史，且均出現(xiàn)典型的Wipple三聯(lián)征及不同形式的中樞神經(jīng)功能障礙，其中15例同時(shí)伴有交感神經(jīng)興奮癥狀。15例患者出現(xiàn)意識(shí)障礙，是患者出現(xiàn)最多的臨床表現(xiàn)。4例患者被誤診為腦血管疾病、1例患者被誤診為狼瘡性腦病。另外，9例患者為預(yù)防低血糖發(fā)作而加餐，體質(zhì)量增加2～25 kg不等?；颊甙l(fā)作癥狀見表1。

Tab.1The symptoms of 18 patients表1 18例患者的發(fā)作癥狀

1.2.4 緩解方式通過進(jìn)食或靜脈滴注葡萄糖均可快速緩解癥狀。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.3.1 空腹血糖測(cè)定18例患者均多次監(jiān)測(cè)靜脈空腹血糖，3例患者空腹血糖最低值＜1 mmol/L，3例患者空腹血糖最低值1～2 mmol/L，12例患者空腹血糖最低值2～3 mmol/L。

1.3.2 延時(shí)口服葡萄糖耐量及同步胰島素釋放試驗(yàn)18例患者中有14例完成糖耐量及同步胰島素釋放試驗(yàn)，其中10例患者堅(jiān)持到5 h，2例患者堅(jiān)持到4 h，2例患者堅(jiān)持到3 h。14例中12例患者在此次糖耐量試驗(yàn)中出現(xiàn)低血糖值（＜2.78 mmol/L），空腹即出現(xiàn)低血糖值的患者有5例。依據(jù)血糖＜2.78 mmol/L，胰島素/血糖（IRI）＞0.4的標(biāo)準(zhǔn)，0～5 h可定性診斷胰島素瘤例數(shù)分別為4、6、6、8、10、12例。

1.4 影像學(xué)檢查各種影像學(xué)檢查陽(yáng)性比例分別為B超6/15、CT平掃1/6、增強(qiáng)CT 11/13、灌注CT 2/3、核磁平掃10/12、增強(qiáng)核磁5/5、超聲內(nèi)鏡1/1、數(shù)字減影血管造影（DSA）1/2、術(shù)中超聲2/2。

2 結(jié)果

此18例患者均于我院普外科行手術(shù)治療，切除標(biāo)本經(jīng)病理檢查證實(shí)均為良性胰島素腫瘤。術(shù)后2例患者有胃腸功能紊亂，1例有切口滲液，1例術(shù)后胰腺炎，1例胰腺積液，均經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。18例患者均未再發(fā)生低血糖。1例21歲男性患者診斷為MEN1，胰島素瘤、垂體微腺瘤、甲狀旁腺瘤所致的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥同時(shí)存在，該患者同時(shí)行胰島素瘤、甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)。

3 討論

3.1 胰島素瘤的診斷

3.1.1 定性診斷胰島素瘤的定性診斷包括臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的分析。（1）臨床表現(xiàn)。胰島素瘤引起的低血糖多于清晨進(jìn)餐前發(fā)作，也有患者于夜間或凌晨發(fā)作。發(fā)作時(shí)的臨床癥狀主要可分為兩類，一類是低血糖引起的代償性兒茶酚胺大量釋放導(dǎo)致的交感神經(jīng)興奮癥狀，如無(wú)力、顫抖、心悸、出汗等；另一類是低血糖引起的中樞神經(jīng)功能障礙癥狀，如意識(shí)不清、昏迷、精神失常、癲癇、幻覺等。該18患者中，15例患者兩類癥狀同時(shí)存在，其余3例單純表現(xiàn)為中樞神經(jīng)功能障礙癥狀。所有低血糖癥狀中，意識(shí)障礙所占比例最高。18例患者均有典型Whipple三聯(lián)征，即低血糖發(fā)作癥狀、發(fā)作時(shí)血糖低于2.78 mmol/L、攝入葡萄糖后癥狀迅速緩解。由于臨床表現(xiàn)的多樣性，胰島素瘤常常被漏診或誤診。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，最常見的誤診原因分別為反應(yīng)性低血糖（38%）、癲癇（23.9%）、顱內(nèi)病變（21.1%）、腦血管?。?2.6%）和精神病（4%）［3］。該18例患者中，有5例曾被誤診，4例被誤診為腦血管疾病、1例被誤診為狼瘡性腦病。（2）實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。在本研究中，14例完成糖耐量及同步胰島素釋放試驗(yàn)的患者中12例出現(xiàn)低血糖值，2例未出現(xiàn)低血糖值，因此糖耐量試驗(yàn)對(duì)診斷胰島素瘤的診斷價(jià)值有限。國(guó)內(nèi)報(bào)道10.1%患者胰島素仍維持在正常水平［4］，因此單純通過胰島素的數(shù)值也并不能完全排除胰島素瘤。低血糖時(shí)，IRI升高有重要意義，說(shuō)明在低血糖時(shí)胰島素仍存在不恰當(dāng)?shù)胤置谠龆?，此為胰島素瘤的疾病特點(diǎn)。目前一般認(rèn)為IRI＞0.4即可高度懷疑胰島素瘤，而IRI＞1.0就可確診［5］。經(jīng)分析，依據(jù)血糖＜2.78 mmol/L，IRI＞0.4的標(biāo)準(zhǔn)，0 h可定性診斷為胰島素瘤的有4例，至3 h有8例，至5 h有12例，因此行5 h糖耐量-胰島素釋放試驗(yàn)比3 h試驗(yàn)更有價(jià)值。

3.1.2 術(shù)前定位診斷大多數(shù)胰島素瘤體積較小，約90%腫瘤直徑＜2 cm，且在胰頭、體、尾的發(fā)生率大致相等［6-8］。目前定位診斷的檢查方法有多種。B超診斷率較低，但價(jià)格便宜、無(wú)創(chuàng)傷，故可用于胰島素瘤初步篩查。胰島素瘤多為多血運(yùn)腫瘤，CT灌注掃描成像和DSA能定量觀察組織微血管的情況，所以定位準(zhǔn)確率較高［9］。核磁平掃可用于與正常組織密度接近的胰島素瘤定位診斷，且在明確良、惡性及鄰近轉(zhuǎn)移時(shí)敏感性高［10］。侵入性檢查如經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈采血測(cè)定胰島素（PTPC）、動(dòng)脈內(nèi)鈣劑刺激肝靜脈采血試驗(yàn)（ASVS）、內(nèi)鏡超聲（EUS）和術(shù)中超聲（IOUS），可用于檢測(cè)直徑較小的腫瘤。PTPC可用于發(fā)現(xiàn)多發(fā)病變及判斷有無(wú)肝轉(zhuǎn)移［11］。ASVS是一種功能性定位方法，其定位不依賴于瘤體大?。?2］。但由于這些檢查費(fèi)用昂貴，技術(shù)復(fù)雜，故在普通醫(yī)院較難開展。對(duì)內(nèi)科醫(yī)師而言，定位診斷是非常重要的。很多情況下即便可以定性診斷為胰島素瘤，但如果沒有影像學(xué)的支持，絕大多數(shù)患者很難接受術(shù)中探查，通常會(huì)采取增加飲食等保守治療的方法預(yù)防低血糖發(fā)生，因此可以采用多種檢查方式聯(lián)合使用，增加定位診斷的陽(yáng)性率。

此外，目前核素標(biāo)記的受體顯像技術(shù)定位診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤取得了較大進(jìn)展，其原理是有些受體除了在正常的靶組織表達(dá)外，還在某些腫瘤組織中過表達(dá)，因此利用受體與靶激素及其類似物的高親和力，可對(duì)受體進(jìn)行定位和顯像。研究表明，111In-奧曲肽標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素受體閃爍成像對(duì)胰島素瘤的敏感性僅有50%～60%，這與生長(zhǎng)抑素受體的2種亞型（SSTR2和SSTR5）低表達(dá)有關(guān)［13］；而90%胰島素瘤高表達(dá)胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R），因此68Ga-exendin-4 PET/CT對(duì)胰島素瘤的診斷敏感性較高［14-16］。筆者認(rèn)為可推廣使用68Gaexendin-4 PET/CT來(lái)定位傳統(tǒng)影像學(xué)方法未能發(fā)現(xiàn)的胰島素瘤。

3.1.3 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型（MEN1）大約10%胰島素瘤與MEN1有關(guān)［6］。MEN1型是一種常染色體顯性遺傳的內(nèi)分泌腫瘤綜合征，在普通人群中患病率約為（2～20）/10萬(wàn)［17］，主要臨床表現(xiàn)有甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤、垂體腺瘤，部分患者可累及腎上腺。若在臨床工作中發(fā)現(xiàn)其中一種疾病，理應(yīng)完善全面檢查，以排除該病可能，避免漏診。此18例患者中有1例21歲男性患者有MEN1，胰島素瘤、垂體微腺瘤、甲狀旁腺瘤所致的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥同時(shí)存在，該患者已行胰島素瘤、甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)，鑒于其垂體腺瘤較小，且尚未引起相關(guān)功能改變，故定期隨訪觀察。

3.2 胰島素瘤的治療目前外科手術(shù)是臨床上治療胰島素瘤的首選方法。一旦確診，應(yīng)盡快手術(shù)治療，避免低血糖反復(fù)發(fā)作而對(duì)大腦造成不可逆損傷，但需注意術(shù)后并發(fā)癥情況。有文獻(xiàn)報(bào)道，年老患者或者一般情況差不適合手術(shù)治療的患者，可應(yīng)用超聲內(nèi)鏡介導(dǎo)的乙醇消融法［18］，目的在于減輕胰島素瘤的癥狀而不是完全消除腫瘤，該方法目前僅限病例報(bào)道，尚未形成共識(shí)。另有研究表明依維莫斯和舒尼替尼可用于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤，其在升高血糖水平、控制腫瘤生長(zhǎng)、防止腫瘤復(fù)發(fā)方面取得了良好的效果［19］。

綜上所述，胰島素瘤在臨床上屬于少見病，兼之其癥狀表現(xiàn)復(fù)雜多樣，極易誤診、漏診，臨床工作中醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)提高警惕。反復(fù)低血糖不僅降低患者的生活質(zhì)量，同時(shí)有腦損傷乃至死亡的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療對(duì)于改善患者預(yù)后有重要意義。另外，在診斷胰島素瘤過程中，需同時(shí)完善甲狀旁腺、垂體等檢查，以排除MEN1。

［1］Zhu Y.Diagnosis and treatment progress of insulinoma［J］.Journal of Practical Surgery,1988,（3）:139-140.［朱預(yù).胰島素瘤診治的進(jìn)展［J］.實(shí)用外科雜志，1988,（3）:139-140］.

［2］Chen J，Yang RB，Lu Y，et al.Diagnosis and treatment experience of insulinoma［J］.International Journal of Surgery，2013,40（2）:98-101.［陳炯，楊仁保，盧寅，等.胰島素瘤的診斷和治療體會(huì)［J］.國(guó)際外科學(xué)雜志，2013，40（2）:98-101］.doi:10.3760/cma.j. issn.1673-4203.2013.02.008.

［3］Zhang TP，Zhao YP，Xu XB，et al.Misdiagnosis of insulinoma: Reasons and solutions［J］.Chinese Journal of Pancreatology，2002，2（1）:31-33.［張?zhí)剑w玉沛，許小波，等.胰島素瘤誤診原因探討和處理對(duì)策（附71例報(bào)告）［J］.胰腺病學(xué)，2002，2（1）:31-33］.doi:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2002.01.011.

［4］Ma J，Guo KG，Shen XD.Insulinoma with normal plasma insulin level［J］.Chinese Journal of Digestive Surgery,2006，5（2）:93-94.［馬剛，郭克建，沈曉東.“胰島素正?！钡囊葝u素瘤［J］.消化外科，2006，5（2）：93-94］.doi：10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2006. 02.006.

［5］Ito T，Igarashi H，Jensen RT.Pancreatic neuroendocrine tumors: clinical features，diagnosis and medical treatment:advances［J］. Best Pract Res Clin Gastroenterol，2012,26（6）:737-753.doi: 10.1016/j.bpg.2012.12.003.

［6］Callender GG，Rich TA，Perrier ND.Multiple endocrine neoplasia syndromes［J］.Surg Clin North Am，2008，88（4）:863-895. doi:10.1016/j.suc.2008.05.001.

［7］Hammond PJ，Jackson JA，Bloom SR.Localization of pancreatic endocrine tumours［J］.Clin Endocrinol（Oxf），1994，40（1）:3-14.

［8］Bieligk S，Jaffe BM.Islet cell tumors of the pancreas［J］.Surg Clin North Am,1995，75（5）:1025-1040.

［9］Li TY，Xu YH，Zhao S，et al.Diagnosis and treatment of 35 cases of insulinoma［J］.Journal of Clinical Surgery，2015，（3）:188-190.［李騰宇，許元鴻，趙爽，等.胰島素瘤35例診斷和治療分析［J］.臨床外科雜志，2015，（3）:188-190］.doi:10.3969/j. issn.1005-6483.2015.03.12.

［10］Yamada S，Kojima I.Regenerative medicine of the pancreatic beta cells［J］.J Hepatobiliary Pancreat Surg，2005，12（3）:218-226.doi: 10.1007/s00534-005-0983-2.

［11］Gong W，Li ZY，Zeng QD，et al.Diagnosis and surgical treatment of insulinoma:a report of 49 cases［J］.Chinese Journal of Hepatobiliary Surgery，2004,10（8）:13-15.［公偉，李占元，曾慶東，等.胰島素瘤的診治分析（附49例報(bào)告）［J］.中華肝膽外科雜志，2004，10（8）:13-15］.doi:10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2004.08.004.

［12］Doppman JL，Miller DL，Chang R，et al.Insulinomas:localization with selective intraarterial injection of calcium［J］.Radiology,1991, 178（1）:237-241.doi:10.1148/radiology.178.1.1984311.

［13］Hofland LJ，Lamberts SW，van Hagen PM，et al.Crucial role for somatostatin receptor subtype 2 in determining the uptake of［111In-DTPA-D-Phe1］octreotide in somatostatin receptor-positive organs［J］.J Nucl Med，2003，44（8）:1315-1321.

［14］SharmaP，SinghH，BalC，etal.PET/CTimagingof neuroendocrine tumors with（68）Gallium-labeled somatostatin analogues:An overview and single institutional experience from India［J］.Indian J Nucl Med，2014，29（1）:2-12.doi:10.4103/ 0972-3919.125760.

［15］Li X，Han JF.Research progress of insulinoma［J］.International Journal of Endocrinology and Metabolism，2015,35（3）:208-210.［李旭，韓峻峰.胰島素瘤研究進(jìn)展［J］.國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志, 2015,35（3）：208-210］.doi：10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015. 03.019.

［16］WildD，WickiA，MansiR，etal.Exendin-4-based radiopharmaceuticals for glucagonlike peptide-1 receptor PET/CT and SPECT/CT［J］.J Nucl Med,2010,51（7）:1059-1067.doi: 10.2967/jnumed.110.074914.

［17］Xie JH，Yu XF.A cese of MEN1 with insulinoma as first symptom［J］.Journal of Clinical Internal Medicine，2012，29（7）:496-497.［謝君輝，余學(xué)鋒.以胰島細(xì)胞瘤為首發(fā)的1型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病一例［J］.臨床內(nèi)科雜志，2012，29（7）:496-497］.doi: 10.3969/j.issn.1001-9057.2012.07.024.

［18］Levy MJ，Thompson GB，Topazian MD，et al.US-guided ethanol ablation of insulinomas:a new treatment option［J］.Gastrointest Endosc，2012，75（1）:200-206.doi:10.1016/j.gie.2011.09.019.

［19］de Herder WW，van Schaik E，Kwekkeboom D，et al.New therapeuticoptions for metastatic malignant insulinomas［J］.Clin Endocrinol（Oxf）,2011,75（3）:277-284.doi:10.1111/j.1365-2265.2011.04145.x.

（2016-09-23收稿2016-10-25修回）

（本文編輯閆娟）

Clinical analysis of 18 cases of insulinoma and review of literature

JIA Yanchun,HE Qing△,WEI Hongyan,YUAN Menghua,JIA Hongwei,LI Fengao,CUI Jingqiu,ZHENG Baozhong
Department of Endocrinology,General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300050,China△

ObjectiveTo analyze the clinical characteristics of insulinoma and evaluate the methods used in the diagnosis and treatment of insulinoma.MethodsThe clinical data of 18 patients with insulinoma were retrospectively analyzed from January 2008 to December 2015,which were combined with the domestic and foreign related literature for analysis and summary of diagnosis and treatment.ResultsAll the 18 cases had Whipple triad syndrome.Unconsciousness was the most common syndrome due to hypoglycemia(15/18).Five of the patients were misdiagnosed.Fourteen cases had glucose tolerance-insulin release test,and 12 of them had hypoglycemia(blood glucose was below 2.78 mmol/L).Eight patients had a insulin/glucose ratio＞0.4 in three hours,and 12 patients in 5 hours.Tumor was detected by several imaging techniques in different patients.The sensitivity rate for B ultrasound was 6/15,for plain CT was 1/6,for contract CT was 11/ 13,for perfusion CT was 2/3,for MRI was 10/12,for contract MRI was 5/5,for endoscopic ultrasonography was 1/1,fordigital subtraction angiography(DSA)was 1/2,and for intraoperative ultrasonography(IOUS)was 2/2.All 18 patients were underwent surgical treatment,and no any patient was found episodes of hypoglycemia after surgery.Conclusion Consciousness is the most common symptom caused by insulinoma.The 5 h glucose-insulin release test is more meaningful than the 3 h test.Multiple inspection methods can be used for the clear localization of the tumors before operation.Surgery is still the most preferred treatment for insulinoma.

insulinoma;glucose tolerance test;insulin release test；diagnosis and treatment

R587.3

B

10.11958/20161036

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科（郵編300050）

賈彥春（1989），女，碩士在讀，主要從事內(nèi)分泌腺瘤的臨床研究

△通訊作者E-mail：hech69@hotmail.com