35歲及以下年輕乳腺癌患者的臨床資料分析

崔芳，劉紅△，陸蘇，于辰華，宋佳，方志沂

35歲及以下年輕乳腺癌患者的臨床資料分析

崔芳1，劉紅1△，陸蘇1，于辰華1，宋佳2，方志沂1

目的分析35歲及以下年輕乳腺癌患者的臨床病理特征、生存情況及影響預(yù)后的因素。方法回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2008年1月—12月收治的105例治療規(guī)范的年齡≤35歲年輕乳腺癌患者（年輕組）的臨床及病理資料，并與同年收治的103例治療規(guī)范的65～70歲老年乳腺癌患者（老年組）進(jìn)行比較，并對(duì)患者的預(yù)后情況進(jìn)行隨訪。結(jié)果年輕組隨訪期間有25例（23.8%）出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，17例（16.2%）死亡；老年組有8例（7.8%）出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，9例（8.7%）死亡。與老年組相比，年輕組初診時(shí)原發(fā)腫瘤直徑大，組織學(xué)分級(jí)高，P53突變率較高（均P＜0.05）。年輕組5年無(wú)病生存率低于老年組（76.2%vs.92.2%，Log-rank χ2=9.799，P=0.002），5年總生存率與老年組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（83.8%vs.91.3%，Log-rank χ2=2.758，P=0.097）。Cox多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑、是否有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響年輕組乳腺癌患者5年無(wú)病生存率的獨(dú)立預(yù)后因素，而P53陽(yáng)性與否和是否有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響年輕組乳腺癌5年總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)論年輕乳腺癌患者的生物學(xué)行為惡性程度更高，預(yù)后更差。因此，對(duì)乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)年輕女性需采用針對(duì)性的預(yù)防篩查策略，制定個(gè)體化治療方案。

乳腺腫瘤；預(yù)后；臨床病理；年輕患者

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在女性中其死亡率僅次于肺癌［1］。隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變、現(xiàn)代女性社會(huì)壓力的增大，乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)乳腺癌發(fā)病集中于50～55歲，較美國(guó)提早約10年［2-3］。雖然乳腺癌多發(fā)生在絕經(jīng)后，但仍有不少年輕女性遭受乳腺癌的折磨。相關(guān)資料顯示年輕乳腺癌患者占乳腺癌患病人群的3%～20%［4-6］，目前研究普遍認(rèn)為年輕乳腺癌分化低、病期晚、雌激素受體（estrogen receptor，ER）陰性率高及人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽(yáng)性率高［7-10］，但對(duì)于年輕乳腺癌與老年乳腺癌的預(yù)后差異及年齡是否為影響乳腺癌預(yù)后的因素仍有不同觀點(diǎn)［5-6，11］，且對(duì)年輕的定義國(guó)際上尚有爭(zhēng)議，有大型流行病學(xué)研究報(bào)道35歲為合理的界限［12］。本研究就本院2008年全年進(jìn)行乳腺癌手術(shù)且治療規(guī)范的35歲及以下女性乳腺癌患者的臨床病理特征及生存狀態(tài)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 病例資料天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2008年1月—12月收治原發(fā)性乳腺癌患者共2 178例，其中≤35歲的患者133例（6.1%），排除治療不規(guī)范（治療不規(guī)范是指術(shù)后輔助化療、內(nèi)分泌治療及必要的放療未做或未完成）、臨床病理資料和隨訪資料不完整者28例，最終年輕組入組105例，年齡23～35歲，平均（31.5±3.3）歲；另?yè)裢谑罩蔚睦夏耆橄侔┗颊?03例為老年組，年齡60～75歲，平均（66.7±5.1）歲。所有病例均經(jīng)病理學(xué)確診為原發(fā)性乳腺癌，治療方式包括手術(shù)、化療、放療和內(nèi)分泌治療。

1.2 指標(biāo)收集根據(jù)病例記載收集患者年齡、初產(chǎn)年齡、初潮年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腫瘤家族史、病理類(lèi)型、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及分子分型等資料。分子分型的判斷標(biāo)準(zhǔn)采取2011年圣加倫會(huì)議的專(zhuān)家共識(shí)：ER和孕激素受體（progestogen receptor，PR）陽(yáng)性的定義為免疫組織化學(xué)結(jié)果中有≥1%的細(xì)胞核染色陽(yáng)性，P53的陽(yáng)性定義為免疫組織化學(xué)結(jié)果中有≥10%的細(xì)胞核染色陽(yáng)性。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）陽(yáng)性定義為≥30%的細(xì)胞胞漿棕黃色顆粒著色。

1.3 隨訪通過(guò)電話、信件、門(mén)診等方式隨訪，截至2013年12月。患者的死亡定義為乳腺癌相關(guān)性死亡，出現(xiàn)的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移均需經(jīng)過(guò)病理學(xué)的確診。無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）定義為患者手術(shù)日至出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間；總生存期（overall survival，OS）定義為患者初次確診乳腺癌至死亡或隨訪截止的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，并采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后的多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床病理特征比較年輕組初潮年齡較老年組早，BMI≥24 kg/m2者比例較老年組低；年輕組原發(fā)腫瘤直徑＞5 cm、組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)、HER-2免疫組化（++/+++）和P53陽(yáng)性患者比例較老年組高；2組其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。年輕組乳腺癌患者中，接受乳腺癌改良根治術(shù)80例，保乳手術(shù)20例，其他術(shù)式（乳腺癌根治術(shù)合并再造術(shù)或假體植入術(shù)）5例；老年組接受改良根治術(shù)97例，保乳術(shù)（乳腺腫瘤切除加腋窩淋巴結(jié)清掃）3例，其他術(shù)式（乳腺局部擴(kuò)大切除術(shù)或乳房全切術(shù)）3例。

Tab.1Comparison of clinicopathologic characteristics between two groups of patients with breast cancer表1 年輕乳腺癌與老年乳腺癌臨床病理特征的比較

2.2 2組生存情況比較年輕組患者的隨訪時(shí)間為21～72個(gè)月，中位隨訪時(shí)間64個(gè)月，隨訪期間有25例（23.8%）出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，17例（16.2%）死亡；老年組患者的隨訪時(shí)間為18～72個(gè)月，中位隨訪時(shí)間66個(gè)月，隨訪期間有8例（7.8%）患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，9例（8.7%）死亡。年輕組5年無(wú)病生存率低于老年組（76.2%vs.92.2%，Log-rank χ2= 9.799，P=0.002），5年總生存率與老年組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（83.8%vs.91.3%，Log-rank χ2=2.758，P= 0.097），見(jiàn)圖1、2。

Fig.1Kaplan-Meier analysis of disease-free survival between two groups of patients圖1 年輕組與老年組DFS比較

Fig.2Kaplan-Meier analysis of overall survival between two groups of patients圖2 年輕組與老年組OS比較

2.3 年輕乳腺癌患者不同年齡組臨床病理特征比較將105例年輕乳腺癌患者分成≤25歲、26～30歲、31～35歲組進(jìn)行比較，3組間不同臨床病理特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且3組間5年無(wú)病生存率（分別是66.7%、66.7%和81.8%）與5年總生存率（分別是83.3%、75.8%和87.9%）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Logrank χ2分別為3.362、2.233，P＞0.05），見(jiàn)表2，圖3、4。

Fig.3Kaplan-Meier analysis of disease-free survival between different age groups in young patients圖3 年輕乳腺癌不同年齡組的DFS

Fig.4Kaplan-Meier analysis of overall survival between different age groups of young patients圖4 年輕乳腺癌不同年齡組的OS

2.4 影響年輕乳腺癌預(yù)后的因素分析Kaplan-Meier單因素分析結(jié)果顯示，P53陽(yáng)性與否和是否有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響年輕組乳腺癌患者5年無(wú)病生存率和總生存率的預(yù)后因素；腫瘤直徑是影響患者5年無(wú)病生存率的預(yù)后因素，但不是影響OS的預(yù)后因素，見(jiàn)表3。對(duì)單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量采用前進(jìn)法進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤直徑、是否有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響年輕組乳腺癌患者5年無(wú)病生存率的獨(dú)立預(yù)后因素，而P53陽(yáng)性與否和是否有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響年輕組乳腺癌患者5年總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素，見(jiàn)表4。

Tab.2Comparison of clinical and pathological features between different age groups of young patients with breast cancer表2 年輕乳腺癌不同年齡組間臨床病理特征的比較例（%）

Tab.3Univariate analysis of prognostic factors affecting 5-year survival rate in the young group表3 年輕乳腺癌5年生存率的單因素分析

Tab.4Multivariate analysis of prognostic factors affecting 5-year survival of the young group表4 年輕乳腺癌5年生存率多因素分析

3 討論

國(guó)內(nèi)外乳腺癌多發(fā)病于絕經(jīng)后，年輕乳腺癌（≤35歲）并不多見(jiàn)，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)約占3%～20%［4-6］，本研究中年輕乳腺癌占6.1%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本符合。雖然多數(shù)研究顯示年輕患者生存期短，但年齡是否為乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素目前仍存在爭(zhēng)議，本研究中年輕組5年無(wú)病生存率低于老年組，5年總生存率與老年組無(wú)明顯差異，此結(jié)果與施曉通等［11］的研究結(jié)果一致；而導(dǎo)致年輕患者預(yù)后較差的原因很可能與其不利的臨床病理特征和分子分型有關(guān)。國(guó)內(nèi)外多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道年輕患者腫瘤直徑大，組織學(xué)分化低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，ER、PR陽(yáng)性率低，HER-2陽(yáng)性率高［7-10］。本研究中，年輕組HER-2陽(yáng)性率高于老年組，但2組ER、PR陽(yáng)性率未見(jiàn)明顯差異；另外，年輕組P53陽(yáng)性表達(dá)率較老年組高且為年輕乳腺癌生存的獨(dú)立預(yù)后因素，雖然國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)對(duì)此報(bào)道較少，但國(guó)外卻有年輕乳腺癌P53的突變率更高的相關(guān)報(bào)道［13-15］，但本研究樣本量較小，相關(guān)結(jié)論仍需大樣本研究證實(shí)。本研究年輕乳腺癌患者不同年齡組的臨床病理特征和生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Collins等［16］的研究結(jié)果一致。

目前值得關(guān)注的是，隨著生育年齡的推遲和國(guó)家政策的變化，年輕乳腺癌患者確診時(shí)還面臨著未生育或仍有生育計(jì)劃的問(wèn)題。針對(duì)乳腺癌的各項(xiàng)治療如手術(shù)、化療、放療及內(nèi)分泌治療均會(huì)對(duì)年輕患者的生育帶來(lái)不同程度的影響，且生育對(duì)患者的預(yù)后也會(huì)有所影響。因此保護(hù)患者卵巢功能，恢復(fù)患者生育能力是首要解決的問(wèn)題，目前的方法有輔助生殖技術(shù)、治療過(guò)程中保護(hù)卵巢功能和卵巢組織冷凍保存；各項(xiàng)治療中化療對(duì)于卵巢功能的影響最大，因此在化療過(guò)程中加用保護(hù)卵巢功能的藥物［如促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑］，不僅可以使ER/ PR陽(yáng)性乳腺癌患者生存獲益，而且治療結(jié)束后可以恢復(fù)患者月經(jīng)和生育能力。因此對(duì)于年輕、腫瘤分期較早，估計(jì)治療結(jié)束后喪失生育能力可能性不大的患者，在化療過(guò)程中可選擇使用GnRH來(lái)保護(hù)卵巢；而年齡相對(duì)較大，治療后卵巢功能喪失可能性較大的患者，可選擇人工輔助生殖技術(shù)［17-18］。而治療后妊娠的時(shí)機(jī)是接下來(lái)面臨的問(wèn)題，相關(guān)研究顯示術(shù)后妊娠對(duì)乳腺癌預(yù)后并無(wú)消極影響，并建議依據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)決定妊娠時(shí)機(jī)，低危組患者建議2年后妊娠，高危組患者建議5年后妊娠［19-20］。且乳腺癌患者的新生兒與正常人群新生兒相比，不良事件發(fā)生率并沒(méi)有明顯增加，但相關(guān)研究同時(shí)指出新生兒分娩時(shí)的并發(fā)癥、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量?jī)杭盎温示^正常人群新生兒有所增加［21］。乳腺癌患者保乳術(shù)后患側(cè)乳汁分泌會(huì)減少，但乳汁安全性并沒(méi)有問(wèn)題，且術(shù)后哺乳并不會(huì)影響預(yù)后，甚至與更好的預(yù)后有一定關(guān)系［22-24］。

另外，隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃的實(shí)現(xiàn)及生物信息的數(shù)據(jù)化，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)運(yùn)而生，攜帶乳腺癌相關(guān)突變基因的女性乳腺癌的發(fā)病率會(huì)提高、發(fā)病時(shí)間提前。除了熟知的BRCA1/BRCA2突變外，還有PALB2、ATM和CHEK2等基因的突變與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［25］。最新的中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌篩查指南推薦從40歲開(kāi)始對(duì)女性進(jìn)行常規(guī)篩查，但是對(duì)于乳腺癌高危人群有必要將年齡提前，因此除了有乳腺癌家族史、乳腺導(dǎo)管或小葉中重度不典型增生和胸部放療史者，對(duì)于采用基因檢測(cè)技術(shù)篩查出有乳腺癌相關(guān)突變基因的女性亦有必要提前預(yù)防。

年輕乳腺癌復(fù)發(fā)窗口期較長(zhǎng)，因此需更多的治療手段來(lái)控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，目前對(duì)乳腺癌的治療主要還取決于腫瘤的分期及分子分型，年齡相關(guān)的其他指標(biāo)的改變或許可以成為個(gè)體化治療努力的方向。最新文獻(xiàn)報(bào)道了年輕組與老年組女性乳腺癌基因組方面的改變，隨著年齡的增長(zhǎng)，體細(xì)胞的突變及染色體拷貝數(shù)的改變也增加，在老年女性乳腺癌患者中KMT2D及FOXA1突變率較高［26］；而在年輕女性乳腺癌中GATA3的突變率較高，且該基因與ER復(fù)合體有關(guān)聯(lián)，其突變可能會(huì)影響ER的轉(zhuǎn)錄活性［27-28］，調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞雌激素調(diào)節(jié)通路，GATA3與luminal型的乳腺癌內(nèi)分泌治療有關(guān)［29］。因此對(duì)年輕乳腺癌特殊突變的位點(diǎn)進(jìn)行調(diào)控不失為一種有效手段。

綜上所述，年輕組乳腺癌患者較老年組患者具有更多的不良預(yù)后因素，如腫瘤直徑大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高及組織分化差等；但本研究中年輕組5年總生存率與老年組無(wú)明顯差異，而對(duì)于年輕乳腺癌患者的生育問(wèn)題及綜合治療手段仍需更深入的研究。

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（2016-04-07收稿2016-07-05修回）

（本文編輯陳麗潔）

Analysis on the clinical data of breast cancer in women aged 35 years and younger

CUI Fang1,LIU Hong1△，LU Su1,YU Chenhua1,SONG Jia2，F(xiàn)ANG Zhiyi1
1 The Second Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China；2 Department of Breast Cancer,the Affiliated Cancer Hospital of Hebei University△

ObjectiveTo analyze the clinical and pathological characteristics and prognosis of breast cancer in women aged 35 years and younger.MethodsThe clinical data of 105 breast cancer patients(≤35 years)who received comprehensive standardized treatment in our hospital in 2008 were retrospectively analyzed.And the clinical data of 103 breast cancer patients aged 65-70 years treated in our hospital during the same year were chosen as control group.Results During the follow-up period,local recurrence and metastasis were found in 25 patients(23.8%),and dead in 17 cases (16.2%)in young group.In elderly group,local recurrence or metastasis were found in 8 patients(16.2%)and dead in 9 cases(8.7%).Compared with elderly group,the primary tumor diameter was large,the histological grade was high and the mutation rate of P53 was higher in the younger group(P＜0.05).The 5-year disease-free survival rate was lower in the young group than that of the elderly group(76.2%vs.92.2%,Log-rank χ2=9.799，P=0.002).There was no significant difference in the 5-year overall survival rate between the two groups(83.8%vs.91.3%,Log-rank χ2=2.758,P=0.097).Cox multivariate analysis showed that tumor diameter and axillary lymph node metastasis were independent prognostic factors influencing 5-year disease-free survival rate in young group.The positive expression of P53 and axillary lymph node metastasis were independent prognostic factors influencing 5-year overall survival rate in young group.ConclusionOur study indicates that the histological grade of breast cancer is higher and the prognosis is even worse in young patients. Therefore,young women with the high risk of breast cancer need to be targeted for prevention and screening strategies to develop individualized treatment programs.

breast neoplasms;prognosis;clinical and pathological features;young patient

R737.9

A

10.11958/20160229

1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺二科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（郵編300060）；2河北大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外科

崔芳（1990），女，碩士在讀，主要從事乳腺癌個(gè)體化治療研究

△通訊作者E-mail:lh713@163.com