陜西省咸陽市中心醫(yī)院血液透析室(咸陽 712000) 王 萍 杜 翔

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小劑量阿加曲班在危重型腎綜合征出血熱CRRT治療中抗凝療效觀察

陜西省咸陽市中心醫(yī)院血液透析室(咸陽 712000) 王 萍 杜 翔△

目的 ：觀察腎綜合征出血熱(HFRS)危重型患者采取連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)中使用小劑量阿加曲班的抗凝臨床效果。方法：選取采用CRRT治療的危重型HFRS患者62例，依據(jù)使用不同的抗凝藥物分兩組,試驗組30例使用小劑量阿加曲班,對照組32例使用低分子量肝素鈣抗凝，CRRT治療前、治療4h、12h及CRRT結(jié)束后1h靜脈采血監(jiān)測APTT，觀察機器管路、濾器是否在使用結(jié)束前出現(xiàn)凝血現(xiàn)象，觀察CRRT結(jié)束后24h內(nèi)各組患者穿刺點、組織器官出血情況。結(jié)果：兩組治療中 APTT 均明顯延長，達(dá)到CRRT抗凝治療要求，與CRRT治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ; 試驗組治療結(jié)束1h APTT恢復(fù)基本正常，而對照組未恢復(fù)至正常，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ; 試驗組在治療中管路和濾器凝血情況較對照組少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ；試驗組治療后穿刺點出血、組織器官出血較對照組明顯少，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論:危重型HFRS患者行CRRT治療中，小劑量阿加曲班的抗凝治療效果較低分子肝素鈣好，出血傾向較少，適用較高出血傾向的患者，是CRRT治療中可靠的抗凝措施。

腎綜合征出血熱(Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是一種源于動物的急性病毒性傳染病，起病急，病情重，其致死主要原因為：急性腎損傷 (Acute kidney injury ,AKI)、急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrom , ARDS)、多器官功能障礙綜合征 (Metadata object description schema, MODS)等[1]。連續(xù)性腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy，CRRT)是HFRS治療的重要措施之一,有效合理的抗凝治療方案可維持CRRT持續(xù)進(jìn)行。阿加曲班主要通過抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，達(dá)到抗凝效果，與血小板不發(fā)生反應(yīng)，具有較好的抗凝效果以及安全性[2]。本研究對HFRS危重型患者在行CRRT治療期間，采用不同抗凝方法進(jìn)行對比，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選2011年1月至2015年2月在本院治療的危重型 HFRS患者62 例，診斷和分型均符合HFRS診斷標(biāo)準(zhǔn)。CRRT治療開始時機為患者血壓相對穩(wěn)定、腎性少尿 24h以上。依據(jù)使用不同的抗凝藥物分兩組,試驗組30例(使用小劑量阿加曲班),對照組32例(使用低分子量肝素鈣)。

2 治療方法 所有患者均行CRRT治療，血管通路均選取股靜脈置管入路,應(yīng)用CRRT機(貝朗醫(yī)療)、F60s濾器；置換液使用碳酸氫鹽(2000ml/h),血流量參數(shù)：200ml/min， CRRT治療時間設(shè)定參考患者病情輕重( 24 ～72h )。治療期間每4h密切監(jiān)測血常規(guī)、凝血等,觀察導(dǎo)管口有無滲血、管路濾器凝血情況及機器上各壓力值變化。試驗組選用阿加曲班注射液(國藥準(zhǔn)字H20050918)首劑75μg /kg 靜推, 追加0.4～0.6μg /(kg·min)持續(xù)濾器前泵入，采集靜脈端血樣如APTT>基礎(chǔ)值2.5倍，減少劑量0.1～0.4μg /(kg·min)；APTT<基礎(chǔ)值1.5倍，則增加劑量0.1～0.4μg /(kg·min)。對照組選用低分子量肝素鈣注射液，首劑40～50IU/kg 靜推, 追加5～10IU/(kg·h)持續(xù)濾器前泵入，治療期間靜脈端采集血樣APTT>基礎(chǔ)值2.5倍時，應(yīng)適當(dāng)減少劑量或停用；APTT<基礎(chǔ)值1.5倍時，則應(yīng)適當(dāng)增加劑量50～100 IU/h。

3 療效評價 CRRT治療前、治療中 4h、12h 及 CRRT結(jié)束后1h監(jiān)測APTT，全程監(jiān)測治療中管路、濾器是否凝血。凝血分級：無凝血：管路濾器顏色正常，壓力正常;輕度凝血：管路透析器顏色變暗，小凝塊出現(xiàn)，透析器可見小黑線，壓力參數(shù)輕度改變；重度凝血：透析器纖維凝血超50%，較多凝塊出現(xiàn)在管道、靜脈壺中,壓力明顯增高無法繼續(xù)使用。

結(jié) 果

兩組患者CRRT治療時APTT均明顯延長，達(dá)到CRRT抗凝治療要求，與CRRT治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P<0.01) ;試驗組治療結(jié)束 1hAPTT恢復(fù)基本正常，而對照組恢復(fù)緩慢，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。試驗組與對照組治療中管路和濾器凝血情況少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 不同分組治療前后APTT結(jié)果

表2 各組管路、濾器凝血情況[例( %)]

兩組患者治療后穿刺點、組織、器官出血各組之比對： 試驗組30 例患者，出血情況為3 例，(10.0%) ；對照組32例患者，出血情況為11 例，(28.1%) ，試驗組出血情況較少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05 )。

討 論

腎綜合征出血熱發(fā)病基礎(chǔ)是病毒直接作用和免疫病理損害，以小血管和毛細(xì)血管廣泛性損傷為主要病理基礎(chǔ)[3]。我國是HFRS發(fā)病嚴(yán)重的國家，陜西省病例數(shù)2010年躍居全國首位[4]，因此積極搶救危重型HFRS意義重大。HFRS患者常出現(xiàn)難治性休克、無尿、臟器出血、BUN重度升高，伴有心衰、肺水腫、腦水腫等，或繼發(fā)感染等情況，嚴(yán)重病例可有病期重疊，造成嚴(yán)重危害，導(dǎo)致病死率較高。近年來由于早期診斷和早期綜合治療，白蛋白等治療廣泛使用、有效地監(jiān)測等休克搶救技術(shù)的提高，明顯降低了休克的病死率；同時血液透析、CRRT治療的逐漸普及，有效地替代無功能的腎臟，在各類危重癥患者腎功衰竭的搶救治療中日臻成熟，是目前危重型HFRS患者病死率下降的重要手段[5]。但CRRT能否維持足夠時程達(dá)到療效則主要依賴抗凝療效的優(yōu)劣，且如果抗凝作用能夠盡可能局限在體外循環(huán)，則對患者已經(jīng)紊亂的凝血機制相對影響小，抗凝作用更優(yōu)。

阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結(jié)合，通過抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集發(fā)揮其抗凝血作用。本研究試驗組APTT均較治療前明顯延長，治療期間凝血事件出現(xiàn)較少，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示抗凝作用較好；分析與阿加曲班可選擇性地與凝血酶的催化位點進(jìn)行可逆性地結(jié)合，從而發(fā)揮競爭性的抑制作用，從而有效的減輕濾器膜和血路對凝血系統(tǒng)的激活作用，控制了整體的凝血情況的出現(xiàn)，表現(xiàn)了較好的抗凝效果[6]。試驗組治療結(jié)束 1hAPTT恢復(fù)基本正常，而對照組恢復(fù)緩慢，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；提示阿加曲班半衰期短，能夠快速代謝有關(guān)，因此可以達(dá)到類似于“局限在體外循環(huán)”，同時減少全身出血事件的發(fā)生；低分子肝素鈣是由肝素裂解和純化后得到的混合物，生物利用度高，低鈣抗凝相對肝素安全有效，但仍存在誘發(fā)血小板減少，潛在出血風(fēng)險增加[7];而低分子肝素鈣半衰期長(2～5h)，因此造成代謝較慢，出血的幾率增高。本研究中也提示治療后出血情況少于對照組，故小劑量阿加曲班的抗凝治療效果較低分子肝素鈣好，出血傾向相對較少，適用有出血傾向的危重型HFRS患者，是CRRT治療中可靠的抗凝措施，目前阿加曲班被逐漸廣泛用于血液凈化的抗凝治療中[8]。但臨床中使用阿加曲班時，需注意肝功，輕度肝功異?；颊呤褂帽酒窌r，應(yīng)慎重，嚴(yán)格個體化劑量并及時監(jiān)測，明顯肝功異常不宜使用。本研究由于樣本數(shù)少，仍有一定局限性，需進(jìn)一步研究。

[1] 許 春，劉洪艷，牟 玲 .腎綜合征出血熱患者死亡變遷原因分析[J]. 中華傳染病雜志，2012,4(30)：252-253.

[2] 肖 青． 阿加曲班在血液凈化中的應(yīng)用[J]． 中國血液凈化，2009，8( 4) : 223-225．

[3] 宋海波，王蓉蓉，霍小華，等.滋陰法配合西藥治療腎綜合征出血熱46例[J]．陜西中醫(yī)，2013，34(4)：399-340.

[4] 吳 瑞，余鵬博，李 靜,等.漢坦病毒西安分離株基因組全序列測定及分析[J]．陜西醫(yī)學(xué)雜志,2013，42(12): 1581-1585.

[5] 權(quán)曉娟,申 瑩,管子娟.24例腎綜合征出血熱患者CRRT治療的護理[J]．陜西醫(yī)學(xué)雜志,2013，42(8):1102.

[6] 胡會社，王崇寶，馬慶久． 阿加曲班在肝素誘發(fā)血小板減少癥的應(yīng)用[J]． 血栓與止血學(xué)，2011，17( 5) : 224-225．

[7] 劉曉鵬，王在義.抗凝藥物在肺栓塞治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J]．心血管病學(xué)進(jìn)展,2014，35 (6): 703-706.

[8] 王運紅，歐陽晨曦，周 玫，等． 阿加曲班的臨床應(yīng)用及臨床監(jiān)測方法[J]． 中華臨床醫(yī)師雜志，2010，4( 4) : 467-470．

(收稿：2015-11-24)

腎綜合征出血熱/藥物療法 肝素，低分子量/治療應(yīng)用 抗凝血酶類/治療應(yīng)用 @連續(xù)性腎臟替代治療

R512.8

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10.3969/j.issn.1000-7377.2016.11.045

△通訊作者:陜西省咸陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科