崔源源 王欣 劉劍剛 趙福海 史大卓 綜述 陳可冀 審校

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病中心，北京 10009)

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腫瘤壞死因子-α通過(guò)內(nèi)皮型一氧化氮合酶和小凹蛋白-1介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)的研究

崔源源 王欣 劉劍剛 趙福海 史大卓 綜述 陳可冀 審校

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病中心，北京 10009)

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)是致動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要機(jī)制之一。其中，內(nèi)皮型一氧化氮合酶和小凹蛋白-1是調(diào)節(jié)脂質(zhì)物質(zhì)攝取和炎癥細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移的重要蛋白。腫瘤壞死因子-α為多效性促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子，可通過(guò)核因子-κB信號(hào)通路下調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)，上調(diào)小凹蛋白-1表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用失衡和炎癥細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移，促使局部血管斑塊形成?，F(xiàn)就腫瘤壞死因子-α通過(guò)核因子-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能失調(diào)的機(jī)制做一簡(jiǎn)要綜述。

腫瘤壞死因子-α；內(nèi)皮型一氧化氮合酶；小凹蛋白-1；動(dòng)脈粥樣硬化

內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)和小凹蛋白-1(caveolin-1，Cav-1)主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和氣管上皮細(xì)胞的質(zhì)膜小凹內(nèi)，在維持血管正常功能方面具有重要作用。Cav-1與eNOS解離(60～101氨基酸位點(diǎn)或135～178氨基酸位點(diǎn))，活化的eNOS從小凹內(nèi)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)，經(jīng)合成分泌一氧化氮(NO)氣體信號(hào)分子，發(fā)揮調(diào)節(jié)血管緊張度、調(diào)控脂質(zhì)物質(zhì)攝取、抑制血小板黏附聚集和減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等作用。Cav-1與eNOS結(jié)合，可抑制eNOS活化，阻礙NO合成分泌，進(jìn)而誘導(dǎo)內(nèi)皮下脂質(zhì)沉淀和炎癥細(xì)胞跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)移，促使動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的發(fā)生發(fā)展[1-2]。腫瘤壞死因子(TNF)-α為多效性促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子，在心血管疾病發(fā)病過(guò)程中具有重要影響。研究證據(jù)表明[3]，TNF-α通過(guò)核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路減少NO合成分泌，增加活性氧(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生，從而促使動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊形成?，F(xiàn)就TNF-α介導(dǎo)的內(nèi)皮功能失調(diào)的機(jī)理做一綜述。

1 eNOS/Cav-1的結(jié)構(gòu)和生理功能

小凹為細(xì)胞質(zhì)膜表面的內(nèi)陷結(jié)構(gòu)，直徑50～100 nm，呈燒瓶狀，在調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方面具有重要地位。小凹中包含了諸多的結(jié)構(gòu)蛋白和分子，如eNOS和Cav-1等。其中，Cav-1是小凹的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)蛋白之一，呈發(fā)簪樣結(jié)構(gòu)鑲嵌在小凹內(nèi)，其腳手架結(jié)構(gòu)域在調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，血液與周圍組織之間的物質(zhì)交換及維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用[4]。

eNOS呈同源二聚體結(jié)構(gòu)，經(jīng)C-末端煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化成NADP+產(chǎn)生電子，這些電子經(jīng)NADPH轉(zhuǎn)移至另一單體N-末端的血紅素鐵結(jié)合位點(diǎn)，在該位點(diǎn)催化成Fe2+-NO絡(luò)合物。在四氫生物蝶呤和L-精氨酸參與下，完成NO的合成與分泌，從而發(fā)揮血管內(nèi)皮功能。eNOS的二聚體結(jié)構(gòu)由鈣調(diào)節(jié)蛋白(CaM)維系：一方面，維持eNOS結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，防止eNOS解偶聯(lián)；另一方面，活化的CaM可順利完成電子傳遞，激活eNOS，發(fā)揮eNOS功能。Cav-1主要作用于eNOS的CaM位點(diǎn)，抑制eNOS內(nèi)部電子傳遞，使eNOS處于失活狀態(tài)[2]。

2 TNF-α經(jīng)NF-κB信號(hào)通路影響Cav-1和eNOS表達(dá)

TNF-α不僅干擾eNOS合成分泌NO，而且在轉(zhuǎn)錄調(diào)控水平、翻譯和翻譯后調(diào)控水平方面下調(diào)eNOS表達(dá)。在轉(zhuǎn)錄調(diào)控方面，Wang等[5]發(fā)現(xiàn)TNF-α引起p38α過(guò)表達(dá)，顯著下調(diào)eNOS啟動(dòng)子活性，該反應(yīng)可被突變型p38α或特異性抑制劑SB203580抑制。在翻譯和翻譯后調(diào)控方面，TNF-α主要作用在eNOS mRNA 3’端非翻譯區(qū)(3’-UTR)，導(dǎo)致eNOS mRNA不穩(wěn)定性。Yi等[8]發(fā)現(xiàn)，TNF-α刺激后，相對(duì)分子質(zhì)量為57kD(≈5.7×104)的多聚嘧啶區(qū)結(jié)合蛋白-1特異性地結(jié)合在eNOS 3’-UTR，該結(jié)合蛋白-1過(guò)表達(dá)引起人內(nèi)皮細(xì)胞eNOS 3’-UTR活性降低及eNOS表達(dá)下降。此外，TNF-α也增加3’-UTR核糖核蛋白復(fù)合物形成相對(duì)分子質(zhì)量為52 kD(≈5.2×104)和57 kD(≈5.7×104)，增加翻譯延伸因子1-α表達(dá)，形成重組谷光氨肽S-轉(zhuǎn)移酶-翻譯延伸因子1-α融合蛋白，后者特異性地結(jié)合在eNOS mRNA 3’-UTR，增加eNOS mRNA不穩(wěn)定性，導(dǎo)致eNOS表達(dá)下調(diào)[9]；另有研究者[10]發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制eNOS mRNA和蛋白水平與啟動(dòng)子活性無(wú)關(guān)，主要是通過(guò)降低eNOS mRNA3’-UTR穩(wěn)定性引起的。TNF-α增加MIR155HG表達(dá)，啟動(dòng)子活性和miR-155生物基因，進(jìn)而誘發(fā)eNOS mRNA3’-UTR不穩(wěn)定性。

NF-κB為二聚體轉(zhuǎn)錄因子，在正常情況下潛藏在細(xì)胞質(zhì)，其活性被Ikappa B(IκB)蛋白所抑制。經(jīng)外界刺激，IκB蛋白被降解，NF-κB快速磷酸化和泛素化，使NF-κB易位至細(xì)胞核，入核后，NF-κB以蝶形二聚體結(jié)構(gòu)作用于靶DNA元件，激活免疫、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控相關(guān)基因的編碼蛋白轉(zhuǎn)錄，造成不同細(xì)胞的基因突變。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[11-12]，TNF誘導(dǎo)的eNOS失調(diào)與NF-κB通路激活相關(guān)。經(jīng)TNF-α刺激后，血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)白介素-1β分泌增高，NF-κB表達(dá)上升，且發(fā)生明顯的入核轉(zhuǎn)位現(xiàn)象，導(dǎo)致eNOS蛋白水平降低，炎癥小體調(diào)控基因NRLP3和caspase-1表達(dá)增加[13-14]。Lee等[10]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB能夠降低eNOS mRNA穩(wěn)定性和3’-UTR活性，下調(diào)eNOS蛋白水平，上述反應(yīng)能夠被NF-κB抑制劑和dicer敲除所消除，但并不能被p38MAPK和MEK阻滯劑所阻滯，從而提示TNF-α介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路與eNOS的緊密性。另外，作為eNOS的調(diào)節(jié)蛋白，HSP90也參與NF-κB信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。NF-κB活化主要與TNF-α促進(jìn)IκB激酶(IKK)復(fù)合物形成相關(guān)，形成的IKK復(fù)合物是誘導(dǎo)IκB磷酸化，降解IκB的主要物質(zhì)。IKK復(fù)合物激活同樣需要HSP90參與，誘導(dǎo)IKK/HSP90相互作用，而失去HSP90的eNOS容易發(fā)生解偶聯(lián)，導(dǎo)致NO合成障礙[15]。

TNF-α的大部分生物學(xué)效應(yīng)是通過(guò)細(xì)胞表面的TNF相關(guān)受體(TNFRs，如TNF-R1和TNF-R2)實(shí)現(xiàn)的。正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)TNFRs潛藏在質(zhì)膜微囊內(nèi)——脂質(zhì)筏或小凹內(nèi)，未見(jiàn)表達(dá)。雖然多項(xiàng)研究已證實(shí)TNFRs主要激活NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路，但是，TNFRs是如何從小凹內(nèi)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)誘導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路的，尚未清楚。作為下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭蛋白，內(nèi)源性TNF受體相關(guān)因子-2(TRAF-2)位于細(xì)胞質(zhì)膜上參與Cav-1/TRAF-2復(fù)合物合成。經(jīng)TNF-α刺激，TRAF-2直接募到TNF-R2區(qū)域，或經(jīng)TNF死亡結(jié)構(gòu)蛋白(TRADD，TNF-R1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白)，間接地募集到TNF-R1區(qū)域，引起TNFRs過(guò)表達(dá)，且重新分布。經(jīng)TNF-α轉(zhuǎn)換蛋白(TACE)，TNFRs與Cav-1分離，從小凹內(nèi)分離釋放到細(xì)胞質(zhì)，繼而，TNFRs相關(guān)腳手架蛋白與IKK/TRAF-2復(fù)合物相互作用，參與TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路激活，促使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生一系列的病理反應(yīng)。以上表明TNF-α經(jīng)上游TNFRs激活NF-κB信號(hào)通路，參與內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)節(jié)。

3 TNF-α誘導(dǎo)脂質(zhì)沉淀和炎癥反應(yīng)

Cav-1被稱為“促動(dòng)脈粥樣硬化性蛋白”，主要從兩個(gè)方面體現(xiàn)其對(duì)AS形成的作用：一方面，Cav-1誘導(dǎo)內(nèi)皮胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用失調(diào)，促使更多的脂質(zhì)物質(zhì)聚集在內(nèi)皮下區(qū)域；另一方面，Cav-1增加細(xì)胞黏附分子水平，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)至內(nèi)皮下，最終誘發(fā)斑塊形成。以上兩個(gè)方面具有一定的交叉性，加速AS形成。

血管內(nèi)皮層胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用表現(xiàn)為半滲透性將血液中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)皮下，小凹作為轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的主要場(chǎng)所和通道，在細(xì)胞胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用中發(fā)揮了重要作用[16]。Fernandez-Hernando等[17]觀察Cav-1缺失的ApoE(-/-)小鼠，發(fā)現(xiàn)與正常小鼠比較，Cav-1(-/-)小鼠AS發(fā)展速度緩慢，動(dòng)脈血管壁低密度脂蛋白(LDL)滲入減少，白細(xì)胞黏附分子降低和NO產(chǎn)量增加，提示內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Cav-1在誘導(dǎo)AS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用。Zhang等[18]發(fā)現(xiàn)在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，TNF-α顯著增加LDL轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激LDL滯留在血管壁內(nèi)皮層下。進(jìn)一步研究揭示，TNF-α增加NF-κB和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ轉(zhuǎn)錄活性，形成包含NF-κB p65/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ的活性轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物，刺激促內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的LDL受體和Cav-1表達(dá)增加，使得更多的LDL轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)皮下。機(jī)制研究表明[19]，Cav-1表達(dá)升高，血管內(nèi)皮細(xì)胞小凹數(shù)量增多，進(jìn)而小凹攝取血清白蛋白的含量上升，說(shuō)明內(nèi)皮細(xì)胞TNF-α介導(dǎo)的Cav-1胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用失調(diào)是致AS一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)等黏附分子屬于免疫球蛋白超家族，在生理情況下，這些黏附分子并未表達(dá)。在TNF-α刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞活化并快速合成ICAM-1、VCAM-1等黏附分子，合成的黏附分子能促進(jìn)炎性細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移，這一過(guò)程與NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)的Cav-1調(diào)節(jié)有一定相關(guān)性[20]。研究發(fā)現(xiàn)[21]，TNF-α調(diào)節(jié)NF-κB p65表達(dá)和IκBα磷酸化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1。在人內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，ICAM-1和VCAM-1 mRNA和蛋白表達(dá)主要由TNF-R1經(jīng)NF-κB依賴性方式產(chǎn)生，因此，NF-κB信號(hào)通路在介導(dǎo)ICAM-1等黏附分子中的重要意義。Engel等[22]將Cav-1(+/+)ApoE(-/-)小鼠病變血管與Cav-1(-/-)ApoE(-/-)小鼠病變血管進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)后者斑塊減少15倍，巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，而該結(jié)果便是歸因于較低的黏附分子表達(dá)。

經(jīng)外界刺激后，小凹正常的小鼠，VCAM-1水平上升，內(nèi)皮層表面的炎性細(xì)胞黏附增多；而在siRNA介導(dǎo)的Cav-1敲除小鼠中，VCAM-1依賴性炎性細(xì)胞黏附水平顯著降低[23]。ICAM-1和VCAM-1與Cav-1緊密協(xié)同小凹/Cav-1介導(dǎo)炎癥細(xì)胞跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)移[24-25]。經(jīng)TNF-α刺激，細(xì)胞質(zhì)膜表層的ICAM-1、VCAM-1易位至富有小凹和肌動(dòng)蛋白(F-肌動(dòng)蛋白)的質(zhì)膜域，并被吞入到小凹的基底質(zhì)膜，在細(xì)胞內(nèi)部融合形成一條通道，而在該通路中可發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞碎片；電鏡三維重建技術(shù)表明，淋巴細(xì)胞所穿過(guò)的跨細(xì)胞內(nèi)通路是一種類似精囊-空泡樣細(xì)胞器，與ICAM-1、F-肌動(dòng)蛋白和小凹聚集融合成的囊泡形態(tài)類似；另外，一些炎性細(xì)胞活化后可延伸偽足、滾動(dòng)、遷移至富含ICAM-1和F-肌動(dòng)蛋白的小凹區(qū)域，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞遷移[26]。除此之外，TNF-α誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架(纖維狀肌動(dòng)蛋白，F(xiàn)-肌動(dòng)蛋白)重新分布，應(yīng)力纖維形成及緊密連接蛋白排序紊亂、數(shù)量減少、細(xì)胞裂隙增多，破壞內(nèi)皮細(xì)胞屏障完整性，也促使炎性細(xì)胞順利浸潤(rùn)至內(nèi)皮下[27]。以上研究表明，TNF-α經(jīng)INF-κB信號(hào)通路上調(diào)CAM-1、VCAM-1等黏附分子表達(dá)，擾亂內(nèi)皮細(xì)胞eNOS/Cav-1水平，參與脂質(zhì)物質(zhì)轉(zhuǎn)胞吞作用失調(diào)和炎癥細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移。

4 總結(jié)

血管內(nèi)皮層作為循環(huán)血液和血管壁內(nèi)皮下組織之間的天然屏障，在調(diào)節(jié)血管通透性、免疫防御及炎癥反應(yīng)中具有關(guān)鍵性意義。TNF-α誘導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路，下調(diào)eNOS表達(dá)，提高Cav-1水平，降低NO合成分泌，導(dǎo)致血管防御功能下降，誘導(dǎo)脂質(zhì)沉淀及炎癥細(xì)胞跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)移，引起AS的發(fā)生發(fā)展?；谝陨险J(rèn)識(shí)，提示eNOS/Cav-1可能是防治AS的關(guān)鍵效應(yīng)靶點(diǎn)。

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TNF-α Modulates Endothelium Dysfunction via eNOS/Caveolin-1

CUI Yuanyuan,WANG Xin,LIU Jiangang,ZHAO Fuhai,SHI Dazhuo,CHEN Keji

(HeartInstituteofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China)

Endothelium dysfunction plays an crucial role in the development of atherosclerosis.Endothelial nitric oxide synthase(eNOS) and caveolin-1 are important proteins in modulating lipids uptake and inflammatory cell tranendothelial migration.Tumor nuclear factor-α as pleiotropic proinflammatory cytokine，mediates eNOS and caveolin-1 expression，elicits endothelium dysfunction via nuclear factor-κB signaling pathway.Here we describe the detailed mechanisms of tumor nuclear factor-α modulated endothlium dysfunction via nuclear factor-κB pathway.

Tumor nuclear factor-α;Endothelial nitric oxide synthase;Caveolin-1;Atherosclerosis

崔源源(1986—)，博士研究生，主要從事冠心病等研究。Email：cuiyuanyuan59@yeah.net

趙福海(1968—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事介入研究。Email：xahappysea@aliyun.com

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A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.011

2015-12-31

2016-05-06