并發(fā)心房顫動(dòng)對(duì)急性腦血管病患者相關(guān)指標(biāo)的影響及病理意義

陳慶友,張艷蕉,王中華

(1.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江齊齊哈爾 161000；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

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并發(fā)心房顫動(dòng)對(duì)急性腦血管病患者相關(guān)指標(biāo)的影響及病理意義

陳慶友1,張艷蕉1,王中華2

(1.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江齊齊哈爾 161000；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

目的 考察并發(fā)心房顫動(dòng)(AF)對(duì)急性腦血管病患者外周血炎性因子，血管性假血友病因子(vWF)與氧減飽和度指數(shù)(ODI)的影響及病理意義。方法 收集2013年4月至2015年3月在齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院收治的急性腦血管病患者132例，按是否并發(fā)AF分為2組：并發(fā)AF的急性腦血管病組60例，非AF的急性腦血管病組72例。選擇同期健康體檢者67例為對(duì)照組。結(jié)果 與急性腦血管病組比，并發(fā)AF的急性腦血管病組腦出血、意識(shí)障礙、既往腦血管病史和大腦中動(dòng)脈發(fā)病例數(shù)較多(P<0.05)。與對(duì)照組比較，急性腦血管病組神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、vWF和ODI增高(P<0.05)，與急性腦血管病組比，并發(fā)AF急性腦血管病組NIHSS、IL-6、TNF-α、CRP、vWF和ODI明顯增高(P<0.05)。結(jié)論 AF加重了急性腦血管病患者的炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能紊亂和低氧并存的狀況。

心房顫動(dòng)；急性腦血管?。谎仔砸蜃?；血管性假血友病因子；氧減飽和度指數(shù)

急性腦血管病一般指的是缺血性腦卒中和出血性腦卒中。心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)是臨床常見(jiàn)的心律失常，也是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因?yàn)锳F患者需要接受長(zhǎng)期甚至終身的抗栓治療以降低缺血性腦卒中的發(fā)生。同時(shí)，AF抗栓治療時(shí)，也可發(fā)生出血性腦卒中，威脅患者生命。因此AF是臨床急性腦血管病發(fā)生的高危因素，每年近5%的AF患者發(fā)生腦血管疾病，并發(fā)AF的患者發(fā)生腦卒中的概率是無(wú)AF患者的18倍，而且隨年齡增加，AF伴腦卒中的發(fā)生也隨著提高，75歲以上人群腦血管疾病并發(fā)AF發(fā)生率可達(dá)10%，腦血管疾病引起的致死率和致殘率達(dá)50%，AF是腦卒中頻繁復(fù)發(fā)、致殘和致死的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此，如何預(yù)防或減少因AF引發(fā)的腦血管疾病具有重要意義[1-2]。本課題考察并發(fā)AF的急性腦血管病的炎癥因子、血管性假血友病因子(von willebrand factor，vWF)與氧減飽和度指數(shù)(oxygen desaturation index,ODI)水平，為并發(fā)AF的急性腦血管病的診斷、治療和評(píng)估預(yù)后研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)倫理委員會(huì)同意，收集2013年4月至2015年3月在齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院住院治療的符合第4屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]的急性腦血管病患者132例，按是否并發(fā)AF分為2組：并發(fā)AF的急性腦血管病組(60例)，非AF的急性腦血管病組(72例)。選擇同期健康體檢者67例為對(duì)照組。3組年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。排除標(biāo)準(zhǔn)：急、慢性血液病和腫瘤患者；風(fēng)濕及嚴(yán)重的腦部疾病者；合并肺、肝和腎功能?chē)?yán)重失常者；入組前服用抗凝藥、非甾體解熱止痛藥或?qū)λ哂杏绊懙乃幬镎?；檢查當(dāng)天服用濃茶、咖啡或興奮性飲料者；長(zhǎng)期吸煙和(或)嗜酒者；哺乳或妊娠女性。

1.2 方法 所有患者入院當(dāng)天即評(píng)估神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)，輕型:<4分；中型：4～15分；重型：>15分；入院當(dāng)天收集在睡眠實(shí)驗(yàn)室采用美國(guó)Rembrandt公司Moonnet 26多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)血氧飽和度(SpO2)，ODI為每小時(shí)SpO2<90%的次數(shù)，所有的檢測(cè)數(shù)據(jù)經(jīng)電腦回放，人工重新分析核對(duì)；入院第2天清晨抽取空腹外周血5mL，離心得血清，檢測(cè)外周血清炎性因子白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；vWF:采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)，操作嚴(yán)格按照試劑盒(美國(guó)R&D System公司購(gòu)置)的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，將標(biāo)準(zhǔn)品濃度自然對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)(X)，以其對(duì)應(yīng)雙孔值均值為縱坐標(biāo)(Y)，得標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算各受試樣品濃度。

表1 3組一般情況比較

2 結(jié) 果

2.1 3組一般情況比較 急性腦血管病組和并發(fā)AF急性腦血管病組的起病狀況有可比性。與急性腦血管病組比，并發(fā)AF的急性腦血管病組腦出血、意識(shí)障礙、既往腦血管病史和大腦中動(dòng)脈發(fā)病例數(shù)較多(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 急性腦血管病組和并發(fā)AF急性腦血管病組的發(fā)病情況比較[n(%)]

2.2 3組NIHSS評(píng)分及外周血清炎性因子、vWF與ODI的比較 與對(duì)照組比較，兩個(gè)急性腦血管病組的NIHSS、IL-6、TNF-α、CRP、vWF和ODI明顯增高(P<0.05)，與急性腦血管病組比較，并發(fā)AF急性腦血管病組的NIHSS、IL-6、TNF-α、CRP、vWF和ODI明顯增高(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 3組NIHSS、血清炎性因子、vWF與ODI比較

3 討 論

并發(fā)AF的急性腦血管病是臨床“心腦綜合征”或“腦心綜合征”的具體表現(xiàn)，也是中老年的常見(jiàn)疾病。與急性腦血管病組比，并發(fā)AF的急性腦血管病患者呈現(xiàn)意識(shí)障礙深，易出現(xiàn)腦出血和病變累及大腦中動(dòng)脈等發(fā)病急和病情重的特點(diǎn)。因此，AF與急性腦血管病相互影響相互加重，并發(fā)AF的急性腦血管病患者復(fù)發(fā)率和短期病死率分別是急性腦血管病的2倍和7倍的臨床現(xiàn)象，并發(fā)AF的急性腦血管病往往預(yù)后不良[4-7]。

AF引發(fā)急性腦血管病的機(jī)制較為復(fù)雜，可能與AF引起的炎性反應(yīng)、內(nèi)皮損害程度及低氧狀態(tài)有關(guān)：(1)炎癥因子是并發(fā)AF急性腦血管病的重要危險(xiǎn)因素之一，不僅可用以維持AF而且可反映腦損傷的嚴(yán)重程度[8-9]。AF時(shí)，心房快速收縮，充盈心室能力降低，心臟排血量降低，左房血流改變，這些病理變化導(dǎo)致血液黏度與凝固性改變，誘發(fā)急性腦血管疾病發(fā)生，可見(jiàn)AF是急性腦血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。CRP、IL-6和TNF-α等炎癥因子在并發(fā)AF急性腦血管病的發(fā)病過(guò)程既維持AF也參與腦血管病的發(fā)生、發(fā)展。AF時(shí)的心率較快，為維持心率，心肌細(xì)胞反饋性Ca2+超載，誘導(dǎo)心房肌細(xì)胞凋亡，CRP作為調(diào)理素黏附在心房肌細(xì)胞，參與凋亡細(xì)胞清除，維持局部炎癥反應(yīng)并激活補(bǔ)體，肌細(xì)胞缺失可由纖維組織填補(bǔ)，造成纖維化，如本課題中急性腦血管病組的CRP在對(duì)照組的(3.4±0.5) mg/L 增長(zhǎng)至(10.6±2.7)mg/L ，而并發(fā)AF急性腦血管病組的CRP增至(15.6±3.2)mg/L，因此，CRP參與部分結(jié)構(gòu)重塑過(guò)程，維持AF；類(lèi)似地，IL-6和TNF-α通過(guò)氧化應(yīng)激引起“心房心肌炎癥”， 本課題中急性腦血管病組的IL-6和TNF-α在對(duì)照組的(7.1±1.6)ng/L增長(zhǎng)至(12.6±2.4)ng/L，而并發(fā)AF急性腦血管病組的IL-6和TNF-α增至(24.8±4.9)ng/L和(26.7±3.9)ng/L，可見(jiàn)IL-6和TNF-α參與心房的結(jié)構(gòu)和電生理重構(gòu)，啟動(dòng)和維持AF，參與心房重構(gòu)，是急性腦血管病情加重的重要標(biāo)志。CRP 水平的高低可反映動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度，誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌TNF-α和IL-6等炎性細(xì)胞因子與血清脂蛋白作用，通過(guò)氧自由基和黏附因子誘導(dǎo)等途徑發(fā)揮炎性作用，影響腦血管病的病程和預(yù)后；腦血管病發(fā)生時(shí)，出血或梗死部位周?chē)X組織缺血缺氧，誘導(dǎo)TNF-α和IL-6在中樞神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和星型細(xì)胞表達(dá)增加，促進(jìn)白細(xì)胞聚集和浸潤(rùn)，導(dǎo)致腦組織細(xì)胞線粒體功能受損，引發(fā)腦細(xì)胞組織毒性增強(qiáng)，導(dǎo)致神經(jīng)元脂質(zhì)和過(guò)氧化損傷，加重腦血管病的嚴(yán)重程度。當(dāng)向大鼠腦血管病模型側(cè)腦室注入TNF-α可以增加局灶性腦缺血后半球梗死面積，采用單克隆抗體抑制外源性和內(nèi)源性TNF-α可顯著減小梗死面積。因此，CRP、IL-6和TNF-α的水平隨著急性腦血管疾病的神經(jīng)功能受損程度加重而增高，AF是急性腦血管疾病的常見(jiàn)并發(fā)癥，與腦血管疾病預(yù)后密切相關(guān)。(2)AF導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮細(xì)胞受損是急性腦血管疾病發(fā)生的重要病理機(jī)制[10-12]。vWF是血管內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞分泌的多聚體糖蛋白，在生理狀態(tài)時(shí)，血漿vWF水平較低，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，釋放入血的vWF明顯增多，而AF時(shí)心房不規(guī)則運(yùn)動(dòng)及血流異常造成的局部血流黏度異常和切應(yīng)力增高造成內(nèi)皮細(xì)胞受損，因此，血中的vWF水平提示了AF的嚴(yán)重程度，如本課題中急性腦血管病組的vWF為(254.1±105.3)%，并發(fā)AF急性腦血管病組的vWF增加至(362.4±113.8)%，增長(zhǎng)了近45%。血管內(nèi)皮損傷與破壞是急性腦血管病發(fā)病的基礎(chǔ)，一方面，內(nèi)皮細(xì)胞受損與應(yīng)激下腎上腺素等活性物質(zhì)分泌增多，反饋性誘導(dǎo)血中的vWF增高，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示采用膠原酶使局部腦血管細(xì)胞破壞，可誘發(fā)出血性腦血管病，血漿中vWF水平明顯增高，另一方面，vWF可與裸露的內(nèi)皮下膠原組織結(jié)合，作為血小板黏附血管的配體，與血小板膜表面糖蛋白Ib-1X結(jié)合，促進(jìn)并形成血小板栓，導(dǎo)致梗死性腦血管病。(3)AF伴隨長(zhǎng)期和反復(fù)的低氧刺激，加重急性腦血管病嚴(yán)重程度[13-14]。逐漸降低的SpO2與逐漸增高的CO2協(xié)同刺激交感神經(jīng)和腎上腺皮質(zhì)，這種長(zhǎng)期和反復(fù)的低氧刺激可引起心肌細(xì)胞代謝障礙和血管床收縮，導(dǎo)致血壓升高和動(dòng)脈粥樣硬化，發(fā)生急性腦血管病。與對(duì)照組比較，急性腦血管病患者的ODI增高(10.4±3.8vs. 36.9±10.7)，與急性腦血管病比較，并發(fā)AF的急性腦血管病ODI增高明顯(36.9±10.7vs. 62.9±10.8)，說(shuō)明并發(fā)AF的急性腦血管病較單純急性腦血管病睡眠出現(xiàn)頻繁的缺氧現(xiàn)象，從缺氧角度也證實(shí)了AF可加重急性腦血管疾病程度。從另一個(gè)角度看，夜間SpO2監(jiān)測(cè)能夠判斷急性腦血管病夜間低氧程度，評(píng)估治療與預(yù)后。

本課題在量化預(yù)后方面存在缺陷與不足。對(duì)于并發(fā)AF是急性腦血管病患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已得到普遍認(rèn)可，本課題中檢測(cè)CRP、IL-6和TNF-α等炎癥因子、vWF和ODI等指標(biāo)顯著增高。目前循證醫(yī)學(xué)資料匱乏，對(duì)并發(fā)AF的急性腦血管患者的缺乏科學(xué)和有效的醫(yī)學(xué)管理，因此，與獲得定性結(jié)果相比，臨床更迫切地期待通過(guò)辨識(shí)上述異常指標(biāo)的變異程度來(lái)量化預(yù)后，倘若能將以上述指標(biāo)進(jìn)行曲線下面積(AUC)預(yù)測(cè)并發(fā)AF的急性腦血管病患者1年卒中復(fù)發(fā)、致殘和死亡的效度，對(duì)于指導(dǎo)患者用藥，尤其降低這類(lèi)高危人群抗凝血藥不足現(xiàn)象提供理論依據(jù)[15]。因此，增加患者例數(shù)，建立嚴(yán)格的納入準(zhǔn)則，系統(tǒng)地評(píng)價(jià)炎癥因子、vWF及ODI的增高與預(yù)后的關(guān)聯(lián)度，為本課題的深入研究指出了方向。

與對(duì)照組比較，急性腦血管病組的炎癥因子、vWF及ODI的升高，提示急性腦血管病組存在炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能紊亂和低氧并存的狀況，三者具有病變協(xié)同的關(guān)系，并發(fā)AF的急性腦血管病組上述指標(biāo)明顯增高，可見(jiàn)AF加重了急性腦血管病的嚴(yán)重程度，因此，對(duì)于這類(lèi)患者可通過(guò)個(gè)性化控制或改善炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能紊亂和低氧狀況達(dá)到治療的目的。

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The effects and pathological significance of peripheral inflammatory factors,vWF and ODI in atrial fibrillation complicated with acute cerebrovascular disease patients

Chen Qingyou1，Zhang Yanjiao1，Wang Zhonghua2

(1.Department of Neurology,the Third Affiliated Hospital of Qiqihar Medical College,Qiqihar,Heilongjiang 161000,China；2.Department of Cardiology,the First Clinical College of HarbinMedical University,Harbin,Heilongjiang 150001,China)

Objective To investigate the effects and pathological significance of peripheral inflammatory factors,vov willebrand factor (vWF) and oxygen desaturation index (ODI) in atrial fibrillation complicated with acute cerebrovascular disease patients.Methods From April 2013to March 2015,132cases of acute cerebrovascular disease patients in our hospital were divided into 2groups:60cases of acute cerebrovascular disease complicated with atrial fibrillation and 72cases of acute cerebrovascular disease,67cases healthy volunteers were chosen as the control.Results Compared with acute cerebrovascular disease group,the cases of brain bleeding,unconsciousness,history of cerebrovascular disease and cerebral artery had increasesd in the acute cerebrovascular disease complicated with atrial fibrillation group(P<0.05).Compared with control group,the patients′ NIHSS,IL-6,TNF-α,CRP,vWF and ODI increased (P<0.05).Compared with acute cerebrovascular disease group,the NIHSS,IL-6,TNF-α,CRP,vWF and ODI had increased in the acute cerebrovascular disease complicated with atrial fibrillation group (P<0.05).Conclusion The condition of atrial fibrillation could worsen the inflammation,endothelial dysfunction and hypoxia coexist situation in patients with acute cerebrovascular disease.

atrial fibrillation;acute cerebrovascular disease;inflammatory factor;vov willebrand factor；oxygen desaturation index

陳慶友(1980-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事腦血管病的診斷及治療研究。

論著·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.29.017

R743.3

A

1671-8348(2016)29-4083-03

2016-02-23

2016-04-12)