楊青,徐凱宇,2,馮江濤,2

(1.上海大學上海市應用數(shù)學和力學研究所,上?！?00072；2.上海大學理學院,上?！?00444)

兩種立方體構型的微泡超聲造影劑的溫度場

楊青1,徐凱宇1,2,馮江濤1,2

(1.上海大學上海市應用數(shù)學和力學研究所,上海200072；2.上海大學理學院,上海200444)

通過計算黏性耗散產生的能量,研究了磷脂薄膜超聲造影劑在外界聲壓激勵下,單一微泡在血液環(huán)境內的溫度場.結合實驗觀測,構造了以一個紅細胞為中心,8個微泡為頂點的正立方體模型,計算了微泡引起的中心溫度的增量.對于微泡濃度較高或出現(xiàn)微泡團黏滯在組織機體表面上的情況,提出了密排面心立方體模型,計算了微泡團對矩形區(qū)域產生的溫度場,得到了在此范圍內的最高溫度.最后對所提出模型的安全性進行分析,證明了其可行性和有效性.

超聲造影劑；耗散能；溫度場；正立方體模型；密排面心立方體模型

近年來,超聲技術發(fā)展十分迅速,并在醫(yī)學和生物學等領域得到了廣泛的應用.例如,高強度聚焦超聲利用高溫性質捕助治療各種癌癥[1].超聲療法雖然能較好地抑制癌細胞的生長[2],但同時也會對人體組織造成某些傷害[3].在理論研究方面,有關微泡在液體中的振動已經(jīng)有了較多的討論.Rayleigh[4]首先提出了球形微氣泡處于無限大不可壓縮液體中的動力學方程.Plesset[5]在Rayleigh模型的基礎上考慮了流體的黏滯性和表面張力,導出了微氣泡動力學經(jīng)典的Rayleigh-Plesset(R-P)方程.此后R-P方程根據(jù)不同的環(huán)境以及振動模式又得到了多次修正[4].Church[6]結合經(jīng)典理論導出了有膜殼微泡在流體介質中的R-P方程,證明了增加有膜殼微泡的表面張力更容易保持微泡的穩(wěn)定性,并通過研究二階以下的諧頻響應,得到單個有膜殼微泡由于膜殼彈性模量的影響而比無膜殼微泡的諧振頻率高、散射截面大等結論. Allen等[7]研究了不同膜厚的微泡動力學特性,計算出微泡半徑不同對其最大膨脹比的影響,并通過實驗觀測到由于微泡內外壁速度差造成的微泡瞬間破裂現(xiàn)象[8].

超聲波除了能使微泡在空化反應下產生熱量以外,還作為一種機械波在振動過程中傳遞能量[9].判斷超聲波的標準有2個指數(shù)：熱指數(shù)和機械指數(shù),其中熱指數(shù)是衡量人體組織器官對超聲能量吸收導致溫度升高的能力,機械指數(shù)是衡量超聲經(jīng)過人體內部產生機械效應的能力[10].醫(yī)學臨床診斷中針對這2個指數(shù)明確規(guī)定了超聲醫(yī)療設備的適用范圍[11].在合理的范圍內利用微泡空化反應達到靶向基因治療已成為當前研究的重點[12].

本工作利用有膜殼微泡的動力學R-P方程,計算了血液環(huán)境下磷脂薄膜微泡通過黏性耗散能產生的溫度場,并根據(jù)實驗觀測到的微泡形態(tài)構建模型,得到了正立方體和密排面心立方體2種構形下多個微泡產生的溫度場,最后根據(jù)溫升對微泡安全性進行了說明.

1　實驗觀測和模型

1.1正立方體結構模型

微泡超聲造影劑在受到外部超聲激勵后會釋放熱量,并將熱量傳遞給周圍環(huán)境.熱量的產生方式主要有3種：①在外部聲壓的激勵下,微泡由于壓力的作用收縮使得內部的氣體產生熱量；②微泡吸收外界輻射的聲能產生熱量；③微泡振動的過程中由于黏性耗散產生熱量.已有研究表明,在超聲診斷所控制的超聲范圍內黏性耗散產生的熱量占主導地位[13],因此可通過耗散能量的計算得到一個超聲脈沖周期內微泡向周圍釋放的熱量.

在室溫條件下,用5 mL、質量濃度為0.9%的氯化鈉溶液稀釋六氟化硫微泡(SonoVue),然后通過生物顯微鏡(Mshot ML32)觀察,結果如圖1所示.可以發(fā)現(xiàn),多個微泡之間距離很接近,甚至有部分微泡黏連在一起.實際上,微泡在血液流動的過程中并不是全部黏連在一起的,并且當微泡稀疏時,其在血液環(huán)境中的升溫可能會引起紅細胞結構的破壞.因此,僅對單個微泡的溫度場進行研究是不完善的.由于微泡的分布復雜無序,需對其排布進行理想化處理.假設微泡的分布如同一個正立方體,如圖2所示.

圖1　生物顯微鏡下觀測到的微泡超聲造影劑SonoVueFig.1　Microbubble ultrasonic contrast agent SonoVue under biological microscope

圖2　微泡分布的正立方體結構模型Fig.2　Cube structure model of microbubble distribution

正立方體結構模型描述的是在中心處的一個紅細胞(平均半徑為3.6μm)受邊角位置微泡溫度的影響.因為微泡釋放熱量的過程較短,且熱量向周圍傳遞的距離也較近,所以較遠處的微泡對中心處的溫度影響可以忽略.因此,本工作中的計算只考慮正立方體8個邊角對中心位置的溫度影響.

1.2密排面心立方體結構模型

在醫(yī)學實踐中,靶向基因治療(或高聚集超聲熱療法等)往往在人體局部組織形成大量微泡的堆積,因此需要考慮多個微泡對同一區(qū)域的溫度影響.當微泡濃度較高時,微泡分布密集,微泡之間的距離較近,可能發(fā)生黏連.

圖3為六氟化硫微泡經(jīng)過超聲換能器(掃頻式超聲波換能器HNE-FP-SS1)照射30 s后微泡分布的形態(tài),可以看出,部分微泡黏附在一起.由于微泡黏附在一起時的形狀不確定,為了減少計算的復雜性,以密排面心立方體的結構建模(見圖4).另外,假設這種構型的一個微泡團附著在機體組織的表面上,進而考察黏附表面的溫度.

圖3　超聲換能器照射后黏連的微泡團Fig.3　Microbubbles attached to each other after ultrasonic transducer irradiation

2　計算過程和結果

對于單個微泡在超聲激勵下的能量計算,本工作選用Church[6]提出的有膜殼R-P方程建立模型,該模型描述了微泡在液體中振動時自身半徑與外部聲壓隨時間變化的關系.

圖4　微泡分布的密排面心立方體結構模型Fig.4　Closely-packed cube structure model of microbubble distribution

式中,R01,R02為微泡初始內外半徑的值；R1,R2為振動開始后微泡的內外半徑的值；其他相關參數(shù)及取值參見表1[13].

在一個超聲脈沖周期內,微泡總能量的耗散為

若將微泡視為一個球殼熱源,在無限大介質中微泡瞬時放熱后,任意時刻溫度場的升溫[14]為

式中,τ為球殼熱源瞬時放熱后的時間,R為坐標原點到空間任意一點的距離,R0為球殼初始半徑,其他參數(shù)均為介質參數(shù)(見表1).將由式(1)和(2)計算出的耗散能量值Esum作為初始能量,R0=3μm(即微泡半徑距離)作為初始距離一并代入式(3),就可以得到經(jīng)過一個超聲脈沖周期后微泡釋放能量的溫度場.

表1　R-P模型中參數(shù)的符號及取值Table 1　Notations and values of parameters for R-P model

下面計算血液環(huán)境下正立方體結構模型中微泡對中心紅細胞的溫度影響.圖5為血液環(huán)境下微泡經(jīng)歷一個超聲脈沖周期的溫度場.可以看出,在靠近微泡表面的位置,溫度最高上升至1.8°C,而隨著傳播距離的增加,溫度呈現(xiàn)明顯下降的趨勢.因此,在構建模型時頂點微泡與中心紅細胞之間的距離是影響溫度變化的主要因素.假設正立方體模型8個頂點處的微泡形狀完全相同,振動過程中釋放的能量與溫度也相同.由于多個微泡的溫度場相互獨立,溫度場可以疊加,可以計算得到頂點微泡隨距離增加而引起的中心紅細胞溫度的增量.

圖5　血液環(huán)境下微泡經(jīng)歷一個超聲脈沖周期的溫度場Fig.5　Temperature field of microbubbles in the blood during an ultrasonic pulse period

圖6為微泡和紅細胞之間的距離與中心溫度增量的關系.可以看出,當頂點微泡與中心點相距R=6μm(一個微泡直徑)時,中心溫度提高0.74°C,而當R≈9μm時,溫度增量幾乎為0,因此可以認為在距離超出9μm之后,頂點微泡產生的熱量將不再影響中心溫度.

圖6　微泡和紅細胞的距離與中心溫度增量的關系Fig.6　Relation between distance of microbubble to red blood cell and temperature rise in the center

接下來計算以密排面心立方體結構模型中微泡團對組織表面產生影響的溫度場.圖7為密排面心立方體投影下的矩形區(qū)域.

圖7　密排面心立方體投影區(qū)域Fig.7　Projection region of the closely-packed cube

對于以密排面心立方體為結構的微泡團，與其黏連的矩形面積受到溫度改變的影響最大.因此,以矩形中心點為坐標原點建立坐標系,對式(3)進行直角坐標變換,可得

然后將14個微泡空間坐標依次代入式(4),這樣就可以計算出一個超聲脈沖周期內微泡團產生的溫度場,結果如圖8所示.

圖8　密排面心立方體結構中組織表面矩形區(qū)域內的溫度場Fig.8　Temperature field of organization surface in a rectangular region for closely-packed cube structure

由圖8可以看出：矩形區(qū)域內的組織表面由于受到密排面心立方體微泡團所產生的溫度影響,中心點處溫度升高了3.72°C；由于結構的對稱性,矩形曲面4個角處溫度最低,均為2.36°C,且等高線上每一點的溫度相同.根據(jù)醫(yī)學有關規(guī)定,人體體溫如果持續(xù)比正常體溫高4°C,將會對組織器官產生傷害.由上述模型計算出的溫度屬于安全范疇之內,且真實情況下的微泡排布不會這么密集,同時人體血液流動等客觀因素使溫度不會恒定保持在這個數(shù)值上,所以上述計算結果符合安全標準.

3　結束語

本工作通過黏性耗散產生的能量,計算得到了磷脂薄膜超聲造影劑在外界聲壓激勵下,單個微泡在血液環(huán)境中的溫度場.結合實驗觀測結果,發(fā)現(xiàn)微泡在液體環(huán)境下并不是以個體形式出現(xiàn),因此提出了以一個紅細胞為中心,8個微泡為頂點的正立方體模型.在此基礎上通過計算微泡產生的熱量對中心點處溫度的影響,得出微泡與中心點處距離超過9μm后頂點微泡的溫度將不再影響中心點溫度的結論.另外,對于微泡濃度較高或出現(xiàn)微泡團黏滯在組織機體表面上的情況提出了密排面心立方體模型,通過計算該模型中微泡團對矩形區(qū)域產生的溫度場,對其安全性進行了分析.

[1]HyNyNEN K.The threshold for thermally significant cavitation in dog’s thigh muscle in vivo[J]. Ultrasound in Medicine&Biology,1991,17(2)：157-169.

[2]ARyAL M,PARK J,VyKHODTSEvA N.Enhancement in blood-tumor barrier permeability and delivery of liposomal doxorubicin using focused ultrasound and microbubbles：evaluation during tumor progression in a rat gliomamodel[J].Physics in Medicine and Biology,2015,60(6)：2511-2527.

[3]IBSEN S,SHI G,ScHUTT C,et al.The behavior of lipid debris left on cell surfaces from microbubble based ultrasound molecular imaging[J].Ultrasonics,2014,54(8)：2090-2098.

[4]RAyLEIGH J W S.On the pressure developed in a liquid during the collapse of spherical cavity[J]. Philosophical Magazine,1917,34：94-98.

[5]PLESSET M S.The dynamics of cavitation bubbles[J].ASME Journal of Applied Mechanics, 1949,16(3)：277-282.

[6]CHURcH C C.The effects of an elastic solid surface layer on the radial pulsations of gas bubbles[J].The Journal of the Acoustical Society of America,1995,97(3)：1510-1521.

[7]ALLEN J S,MAy D J,FERRARA K W.Dynamics of therapeutic ultrasound contrast agents[J]. Ultrasound in Medicine&Biology,2002,28(6)：805-816.

[8]SONG J,ZHAO Z Q,WANG J G.Evaluation of contrast enhancement by carbon nanotubes for microwave-induced thermoacoustic tomography[J].IEEE Transactions on Biomedical Engineering,2015,62(3)：930-938.

[9]ABBOTTJG.RationaleandderivationofMIandTI—areview[J].Ultrasound in Medicine&Biology,1999,25(3)：431-441.

[10]ZHANG J M,LI C,ZHANG X,et al.In vivo tumor-targeted dual-modal fluorescence/CT imaging using a nanoprobe co-loaded with an aggregation-induced emission dye and gold nanoparticles[J].Biomaterials,2015,42：103-111.

[11]STRIDE E,SAFFARI N.On the destruction of microbubble ultrasound contrast agents[J]. Ultrasound in Medicine&Biology,2003,29(4)：563-573.

[12]STRIDE E,SAFFARI N.The potential for thermal damage posed by microbubble ultrasound contrast agents[J].Ultrasonics,2004,42：907-913.

[13]CARSLAw H S,JAEGER J C.Conduction of heat in solids[M].2nd ed.Cambridge：Oxford University Press,1959.

本文彩色版可登陸本刊網(wǎng)站查詢：http://www.journal.shu.edu.cn

Temperature field of microbubble ultrasonic contrast agent in cube and closely-packed cube configurations

YANG Qing1,XU Kaiyu1,2,FENG Jiangtao1,2
(1.Shanghai Institute of Applied Mathematics and Mechanics,Shanghai University, Shanghai 200072,China；
2.College of Sciences,Shanghai University,Shanghai 200444,China)

This paper studies the temperature field in blood by calculating viscous energy dissipation of phospholipid membrane based ultrasonic contrast agent under the sound pressure excitation.According to the experimental observation,a cube model with a red blood cell as center and eight microbubbles as vertices is proposed.Temperature rise of the center is also calculated.Furthermore,considering the condition of high microbubble concentration and its adhesion to the surface of organizations,a cube model of closelypacked structure is also built.Temperature field in a rectangular region and the peak temperature is obtained though this model.Safety is analyzed in detail to demonstrate feasibility and effectiveness of the proposed model.

ultrasonic contrast agent；dissipated energy；temperature field；cube model；closely-packed cube model

O 424

A

1007-2861(2016)05-0616-08

10.3969/j.issn.1007-2861.2015.02.014

2015-04-12

國家杰出青年科學基金資助項目(11102105)；上海市自然科學基金資助項目(15ZR1416100)

徐凱宇(1956—),男,教授,博士生導師,博士,研究方向為微納米力學、生物材料力學. E-mail:kyxu@shu.edu.cn