劉方杰，楊光，沈倍奮

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治療感染性疾病抗體藥物的概況及趨勢

劉方杰，楊光，沈倍奮

感染性疾病是指由致病微生物（細(xì)菌、病毒等）侵襲人體，從而引起機(jī)體發(fā)生一系列感染性臨床癥狀的疾病。感染性疾病涉及范圍廣，影響全身各個器官和系統(tǒng)，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命。目前對于細(xì)菌感染，一般采用抗生素治療，但是越來越多的耐藥性菌株，尤其是超級細(xì)菌的出現(xiàn)，抗生素治療受到了很大的挑戰(zhàn)。同時對于病毒引發(fā)的感染，目前并無很好的預(yù)防和治療措施。單克隆抗體藥物具有特異性高，副作用小等優(yōu)點(diǎn)，可以通過中和病毒、中和毒素、殺傷感染細(xì)胞、吞噬調(diào)理作用等多種方式抑制病原微生物感染，受到了越來越多的關(guān)注。近年來，抗感染抗體藥物研究發(fā)展迅速，截止到 2016 年 9 月已經(jīng)有 25 種抗感染單抗藥物正在進(jìn)行臨床研究（表 1）。

2014 年西非埃博拉疫情爆發(fā)以來，實(shí)驗(yàn)性抗體藥物 ZMapp 和中國研制的抗體藥物 MIL77 成功用于埃博拉病毒病確診患者的臨床治療[1-3]，凸顯了抗體藥物在抗感染領(lǐng)域的優(yōu)勢和應(yīng)用前景，本文將就抗體藥物治療感染性疾病的概況及其發(fā)展趨勢進(jìn)行重點(diǎn)綜述。

1 單克隆抗體治療感染性疾病概況

根據(jù)靶點(diǎn)不同，可以將抗感染抗體藥物分為兩類：抗細(xì)菌類感染抗體和抗病毒類感染抗體。

1.1 抗細(xì)菌類感染抗體

目前抗生素依然是抗細(xì)菌感染的主要藥物，由于耐藥基因的廣泛傳播，超級細(xì)菌不斷出現(xiàn)和引發(fā)的感染是臨床所面臨最為棘手問題之一。細(xì)菌主要通過其毒素分子殺傷宿主細(xì)胞，引發(fā)機(jī)體感染。因此目前抗細(xì)菌類感染抗體藥物的作用靶點(diǎn)主要是各種超級細(xì)菌和強(qiáng)致病菌分泌的各種毒素和毒素傳遞系統(tǒng)。

金黃色葡萄球菌是一種重要的革蘭陽性致病菌，其能夠引發(fā)肺炎、心內(nèi)膜炎、毒素休克綜合征和菌血癥等一系列致死性感染。臨床分離的金葡菌大都對一種或多種抗生素敏感性降低。金葡菌主要是通過分泌各種外毒素來引發(fā)機(jī)體感染，其中 α 溶血素是其致病的關(guān)鍵毒素。MEDI4893 是 MedImmune 公司研制的全人源 IgG1 單克隆抗體，該抗體以金葡菌分泌的外毒素α 溶血素為靶點(diǎn)，用于治療金葡菌感染引起的肺炎。在免疫缺陷肺炎小鼠模型中，15 mg/kg 給藥組能夠有效提高感染小鼠的生存率，降低肺部菌量。當(dāng) MEDI4893 與萬古霉素或利奈唑胺聯(lián)合應(yīng)用時，不僅能夠提高小鼠的存活率（聯(lián)合應(yīng)用：80% ~ 90%，單獨(dú)使用抗生素：30% ~ 40%），還能延長抗生素治療的窗口期[4]。在新西蘭白兔模型中，30 mg/kg 給藥組能有效降低兔子皮膚的壞死率[5]。KBSA-301 是由 Aridis 公司研制的全人源單克隆抗體，其作用靶點(diǎn)與 MEDI4893 相同，用于治療金葡菌感染引起的重癥肺炎。514G3 是 XBiotech 公司研制的全人抗體，用于治療耐藥金葡菌感染導(dǎo)致的菌血癥患者，目前以上抗體都處于 II 期臨床試驗(yàn)階段（https://www.clinicaltrials. gov）。

銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa，PA）又稱綠膿桿菌，是一種廣泛存在的革蘭陰性致病菌，也是院內(nèi)感染最主要的病原體之一。銅綠假單胞菌主要是通過特殊的蛋白分泌系統(tǒng)（包括 III 型和 IV 型分泌系統(tǒng)等），將細(xì)菌產(chǎn)生的毒力蛋白分子直接注射到宿主細(xì)胞內(nèi)，干擾宿主細(xì)胞的正常功能，進(jìn)而引發(fā)感染。MEDI3902 是由 MedImmune 公司研制的一種雙功能抗體，該抗體以銅綠假單胞菌 III 型分泌系統(tǒng)（type III secretion system，TTSS）PcrV 蛋白和 PsI 胞外多糖為作用靶點(diǎn)，用于治療銅綠假單胞菌引起的肺炎。在急性肺炎小鼠模型中，1 mg/kg 給藥組可達(dá) 88% 保護(hù)率[6]。Kenta Biotech 開發(fā)的 panobacumab 是一種全人源單抗，靶點(diǎn)為 011 型銅綠假單胞菌脂多糖。在 II 期臨床試驗(yàn)中，18 例 011 型肺炎患者分別于 1、4、7 d 靜脈注射 1.2 mg/kg 的 panobacumab 進(jìn)行輔助治療，有效縮短治療時間，并顯示出良好的耐受性和安全性[7]。

炭疽桿菌是一種強(qiáng)致病性的革蘭陽性菌。炭疽桿菌進(jìn)入機(jī)體后，通過產(chǎn)生毒素而致組織及臟器發(fā)生出血性浸潤、壞死和高度水腫，形成原發(fā)性皮膚炭疽、腸炭疽、肺炭疽等。obiltoxaximab（Anthim）是由 Elusys Therapeutics 公司開發(fā)的嵌合抗體。該抗體以炭疽毒素保護(hù)性抗原 PA 為靶點(diǎn)，用于治療吸入式炭疽病。動物試驗(yàn)表明，與安慰劑組相比，obiltoxaximab 注射治療的動物組有更高比例的動物存活率，obiltoxaximab 聯(lián)合其他抗菌藥物可提高生存率[8-9]。2016 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局按照“動物療效規(guī)則”批準(zhǔn)該抗體上市[10-11]。

其他在研的抗細(xì)菌感染抗體有 Thallion 公司開發(fā)的 shigamab，是由兩個嵌合單抗 caStx1 和 caStx2 組成的復(fù)方抗體，分別以志賀毒素 A、B 為靶點(diǎn)，用于治療產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌感染及其引起的嚴(yán)重腹瀉。Medarex 和 Bristol-Myers squibb 聯(lián)合開發(fā)的 MK-3415A 也是由兩個人源化單抗 CDA-1 和 CDA-2 組成的復(fù)方抗體，分別靶向艱難梭菌毒素 A 和 B，用于治療艱難梭菌感染引起的腹瀉。

表 1 目前在研的抗細(xì)菌及病毒感染單克隆抗體

注：以上數(shù)據(jù)收集自 https://www.clinicaltrials.gov 網(wǎng)站。

1.2 抗病毒類感染抗體

對于病毒感染，目前并沒有很好的預(yù)防和治療措施。病毒主要是通過其表面蛋白與靶細(xì)胞膜上的病毒受體分子特異性結(jié)合而進(jìn)入細(xì)胞，然后在病毒復(fù)制過程中對宿主細(xì)胞造成直接或者間接的損傷?？共《靖腥締慰沟淖饔冒悬c(diǎn)主要是病毒的胞外蛋白或宿主細(xì)胞表面的受體分子，其作用機(jī)制是阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是一種 RNA 病毒，主要感染新生兒和六個月以內(nèi)的嬰兒。感染后主要引起嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎和肺炎，而且與嬰幼兒哮喘的發(fā)病有關(guān)。RSV 主要通過其兩個膜蛋白 F 和 G 誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生一系列的免疫反應(yīng)，從而對機(jī)體造成損傷。1998 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 MedImmune 公司開發(fā)的人源化抗體帕利珠單抗（palivizumab、Synagis）用于預(yù)防不足 35 周早產(chǎn)兒的呼吸道合胞病毒感染。Palivizumab 是靶向 F 蛋白的人源化單克隆抗體，是第一個用于臨床治療的抗感染單抗[12]。

MedImmune 公司繼 Synagis 后開發(fā)了第二代、第三代抗呼吸道合胞病毒抗體莫維珠單抗（motavizumab，Numax）、MEDI557。Motavizumab 可使患者產(chǎn)生蕁麻疹等超敏反應(yīng)，F(xiàn)DA 尚未批準(zhǔn)該抗體上市[13]。MEDI557 目前正處于 I 期臨床試驗(yàn)階段。REGN2222[14]是由 Regeneron 研發(fā)的全人源抗體，該抗體靶向 RSV 病毒包膜 F 蛋白，目前正處于 III 期臨床試驗(yàn)階段。

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）是一種感染人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞（CD4+T cell）的慢病毒，屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒的一種。HIV 通過破壞人體的 T 淋巴細(xì)胞，進(jìn)而阻斷細(xì)胞免疫和體液免疫過程，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)癱瘓，從而致使各種疾病在人體內(nèi)蔓延，最終導(dǎo)致艾滋病。HIV 的感染主要是通過病毒外殼蛋白 gp120 三聚體與 CD4 受體以及趨化因子協(xié)同受體（CCR5、CXCR4）結(jié)合來實(shí)現(xiàn)的。2F5、2G12和 4E10 是由 Polymun 公司研制的全人源單抗合劑，該抗體以病毒外殼蛋白 gp120 和 gp41 的近膜端外部區(qū)為靶點(diǎn)，用于阻斷 HIV 逆轉(zhuǎn)錄病毒的傳播[15]。目前，該抗體已經(jīng)完成了 II 期臨床研究。Ibalizumab 是由 TaiMed 公司研發(fā)的人源化單克隆抗體，該抗體以 CD4 分子為靶點(diǎn)。在 II 期臨床試驗(yàn)中，120 名受過常規(guī)治療的 HIV-1 感染患者接受 ibalizumab 為期 24 周的治療（800 mg/次，每 2 周 1 次或者 2000 mg/次，每 4 周1 次）后，約 30% 的患者檢測不到病毒載量，不良反應(yīng)輕微[16]。

其他在研的抗病毒抗體有Peregrine Pharmaceuticals 和 AERES Biomedical 共同開發(fā)的抗丙肝病毒抗體 bavituximab、抗人巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染抗體 TCN202、抗狂犬病病毒抗體 CL184 等。

2 抗感染抗體藥物研發(fā)趨勢

抗感染抗體藥物雖然取得了一系列的進(jìn)展，但是總體而言進(jìn)展緩慢。至今美國 FDA 批準(zhǔn)的 40 余個單抗藥物中，用于治療感染性疾病的只有三個：palivizumab（Synagis）抗呼吸道合胞病毒人源化單抗，raxibacumab（ABThrax）和 obiltoxaximab（Anthim）抗炭疽毒素 PA 抗原的人源單抗。很多抗感染的抗體如抗金葡菌感染的抗體 pagibaximab 和 aurograb 等，原本是很有希望的候選藥，但均由于缺乏臨床療效，在 III 期臨床試驗(yàn)階段以失敗而告終。這主要是因?yàn)椴≡w感染宿主是一個多步驟復(fù)雜過程，而人們對感染過程的分子機(jī)制研究不足，以及病原體抗原很容易發(fā)生變異。為了提高抗體治療感染性疾病的效果，我們將從糖工程改造抗體、抗體藥物與毒素分子偶聯(lián)、多種抗體聯(lián)用、新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)四個方面探討抗感染抗體藥物發(fā)展的策略和趨勢。

2.1 糖工程改造抗體

抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）是抗體發(fā)揮抗感染功能的主要機(jī)制之一?？贵w Fc 段 Asn-297 位點(diǎn)處的核心巖藻糖水平對抗體的 ADCC 效應(yīng)有很大影響。研究發(fā)現(xiàn)，去除核心巖藻糖后，可以增強(qiáng)抗體 Fc 段與 FcR 的結(jié)合能力從而能明顯提高 ADCC 效應(yīng)[17]，降低抗體的使用劑量。例如，抗埃博拉病毒抗體藥物 ZMapp 選擇在無巖藻糖修飾的煙草表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)。在非人靈長類動物（恒河猴）染毒模型中（1000 pfu，EBOV），埃博拉病毒感染后 1 h 給予 ZMapp 抗體治療（給藥劑量 16.7 mg/kg，每 4 天給藥1 次，共給藥 3 次），可達(dá)到 100% 保護(hù)率。而在相同條件下，CHO 細(xì)胞表達(dá)的 ZMapp 給藥劑量為 50 mg/kg 時，可達(dá)到 50% 保護(hù)率[18]。

2.2 抗體偶聯(lián)藥物

抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）是指通過體外化學(xué)偶聯(lián)的方法將抗體分子和細(xì)胞毒效應(yīng)分子聯(lián)合在一起，將抗體的靶向性和藥物的強(qiáng)細(xì)胞毒性相結(jié)合，從而增強(qiáng)抗體的抗感染能力。金葡菌的胞內(nèi)寄生是導(dǎo)致金葡菌感染難以治愈的重要原因之一。為了清除胞內(nèi)寄生的金葡菌，Lehar 等[19]將一種利福平類抗生素通過化學(xué)鍵與一種 anti-β-GlcNAC WTA（金黃色葡萄球菌表面的糖類分子）人源單克隆抗體 IgG1 相連。anti-β-GlcNAC WTA 抗體與游離的金黃色葡萄球菌結(jié)合，然后通過 Fc 介導(dǎo)的調(diào)理吞噬作用進(jìn)入吞噬細(xì)胞內(nèi)部。在細(xì)胞內(nèi)，抗體與抗生素之間的化學(xué)鍵會在酶的作用下被破壞，于是利福平類抗生素被釋放出來并將隱藏在吞噬細(xì)胞內(nèi)的金葡菌殺死。在小鼠感染模型中（尾靜脈注射 2 × 107cfu MRSA），感染后 24 h 分別給予 AAC 藥物（50 mg/kg，單次給藥）和萬古霉素（110 mg/kg，一天兩次）治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與萬古霉素相比，AAC 藥物能夠更好地清除體內(nèi)的金黃色葡萄球菌。

2.3 組合抗體

組合抗體是將識別不同表位或不同抗原的多種抗體進(jìn)行組合，形成一種廣譜抗體或者復(fù)方抗體來治療感染性疾病。這種治療方法也稱為雞尾酒療法。我們研制的抗埃博拉病毒抗體 MIL77 就是由 MIL77-1、MIL77-2 和 MIL77-3 三種嵌合單克隆抗體組成，它們分別靶向埃博拉病毒 GP 蛋白的 GP2、GP1-C 和 sGP 結(jié)構(gòu)域。通過阻斷埃博拉病毒表面抗原 GP 與宿主細(xì)胞表面受體相互作用以及介導(dǎo) ADCC 等免疫效應(yīng)發(fā)揮抗病毒機(jī)制。在后續(xù)的研究中，我們與加拿大公共衛(wèi)生局的邱香果教授合作研究發(fā)現(xiàn)，MIL77-1 與 MIL77-3 兩株抗體聯(lián)合應(yīng)用具有良好的保護(hù)活性。

在非人靈長類動物（恒河猴）染毒模型中（肌肉注射 1000 × TCID50EBOV/Mak-C05），埃博拉病毒感染后第3 天給予 MIL77 抗體治療（MIL77-1 和 MIL77-3 2 株抗體按 2:1 混合后，給藥劑量 50 mg/kg，每 3 天給藥 1 次，共給藥 3 次），可達(dá)到 100% 保護(hù)率[20]。其他多抗體組合的雞尾酒療法還有抗 HIV 抗體藥物（2F5、2G12 和 4E10 組合制劑）[15]、抗狂犬病毒抗體 CL184[21]等。這些抗體都展現(xiàn)出優(yōu)于單抗的抗感染活性。

2.4 重組多克隆抗體

重組多克隆抗體就是模擬天然免疫方式，用一個混合的細(xì)胞庫同時表達(dá)針對同一個抗原或不同抗原的多種不同抗體。多克隆抗體聯(lián)合應(yīng)用可以產(chǎn)生針對靶抗原的抗體協(xié)同作用，這種作用能更有效地調(diào)動效應(yīng)機(jī)制，包括調(diào)理作用、位阻、中和毒素、凝集或沉淀、ADCC 和 CDC。重組多克隆抗體克服了抗血清和單克隆抗體的缺點(diǎn)，成為治療復(fù)雜疾病，如感染性疾病的安全有效制劑。而且，跟雞尾酒療法相比，重組多克隆抗體技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)多個抗體“一批”制備，這大大減輕了產(chǎn)業(yè)化的研發(fā)壓力和經(jīng)濟(jì)壓力[22]。

Rozrolimupab（Sym001）是由丹麥 Symphogen 公司開發(fā)的全人抗 RhD 抗原的重組多克隆抗體，總共由 25 種抗 RhD 抗體組成，主要用于治療先天性血小板減少性紫癜。61 人參與的 II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，rozrolimupab 可以快速地產(chǎn)生血小板反應(yīng)，其療效和安全性與源于血漿的免疫球蛋白產(chǎn)品類似[23]。Symphogen 公司還擁有抗痘苗病毒重組多抗（編號為 Sym002）和抗 RSV重組多抗藥物（編號為 Sym003）正在研制中。

2.5 新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)

病原體感染機(jī)體后，會通過多種方式來逃避或抵抗機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而保證在機(jī)體內(nèi)的生存、繁殖，繼而引發(fā)感染。采用特異性的抗體藥物抑制病原體的免疫逃逸或激活機(jī)體免疫系統(tǒng)是治療感染性疾病的一個重要研究方向。例如，金葡菌感染宿主后會分泌 eLtaS 蛋白，該蛋白通過與補(bǔ)體蛋白 C3b 相互作用減弱了吞噬細(xì)胞對金葡菌的吞噬調(diào)理作用。我們的研究結(jié)果表明，MAE4抗 eLtaS 單克隆抗體通過阻斷 eLtaS 介導(dǎo)的免疫逃逸反應(yīng)，顯著降低細(xì)菌對機(jī)體的感染，為抗金葡菌感染治療提供了一種新的方法[24]。同時，Gardiner 等[25]的研究結(jié)果表明，免疫檢查點(diǎn)抑制抗體 nivolumab 通過與 T 細(xì)胞表面 PD1 分子相結(jié)合，激活了機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而發(fā)揮抗丙肝病毒感染的效果。目前，nivolumab 治療慢性丙肝病毒感染已經(jīng)進(jìn)入臨床 II 期研究。

3 展望

近年來，隨著基因工程抗體技術(shù)的快速發(fā)展，抗感染抗體藥物的研發(fā)取得了一系列的進(jìn)展。但是，由于病原體感染機(jī)體非常復(fù)雜，包括病原體體內(nèi)的定植、感染等多個過程，這其中有多種病原分子和宿主分子共同參與，而一種抗體通常只能靶向一種分子，同時常規(guī)的抗體藥物難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)和透過血腦屏障等，這都限制了抗感染抗體藥物的研發(fā)。不過隨著病原體感染機(jī)制的詳細(xì)揭示，新的抗感染策略的提出以及抗體研發(fā)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，我們有理由相信抗體藥物在抗感染領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。

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100850 北京，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所

沈倍奮，Email：shenbf0714@163.com

2016-09-20

10.3969/j.issn.1673-713X.2016.06.012