中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)與流行病學(xué)系，衛(wèi)生信息研究中心，廣東省衛(wèi)生信息學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（510080）

張王劍 杜志成 郭 貔 郝元濤△

常用不規(guī)則聚集區(qū)探測(cè)方法*

中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)與流行病學(xué)系，衛(wèi)生信息研究中心，廣東省衛(wèi)生信息學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（510080）

張王劍 杜志成 郭 貔 郝元濤△

疾病的發(fā)生往往存在聚集性［1］。如何識(shí)別發(fā)病聚集區(qū)是公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。聚集區(qū)的識(shí)別，不僅為干預(yù)措施的分配提供依據(jù)，還可提供關(guān)于環(huán)境危險(xiǎn)因素的信息，進(jìn)而為發(fā)病機(jī)制的研究提供線索［2-3］。目前探測(cè)發(fā)病聚集區(qū)的方法有很多種，如Kulldorff空間掃描統(tǒng)計(jì)量方法［4-5］、局部空間相關(guān)性指數(shù) （local index of spatial association，LISA）［6-7］、Turnbull方法［8-9］、Besag-Newell方法［10］等。其中，Kulldorff空間掃描統(tǒng)計(jì)量方法是應(yīng)用最廣泛的方法之一［11-13］，該方法所基于的假設(shè)是聚集區(qū)呈圓形［14］。這是一個(gè)非?？量痰募僭O(shè)，在很多情況下并不成立。例如，某種疾病通過(guò)水源傳播，則聚集區(qū)可能沿河道呈狹長(zhǎng)分布［15］。

本文首先對(duì)經(jīng)典的Kulldorff空間掃描統(tǒng)計(jì)量方法作簡(jiǎn)單介紹，然后通過(guò)文獻(xiàn)綜述的方式，歸納在該方法基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的一系列常見(jiàn)的不規(guī)則聚集區(qū)探測(cè)方法。

Kulldorff空間掃描統(tǒng)計(jì)量方法

Kulldorff在 Naus［16］、Turnbull［9］等學(xué)者的工作基礎(chǔ)上，于1997年提出了空間掃描統(tǒng)計(jì)量的概念［14］。該方法以研究區(qū)域內(nèi)每個(gè)子區(qū)域的中心點(diǎn)代表該子區(qū)域。若掃描窗口覆蓋某子區(qū)域的中心點(diǎn)，即認(rèn)為該窗口包含該子區(qū)域（圖1）。

首先，以某子區(qū)域A的中心點(diǎn)為圓心，畫(huà)一個(gè)圓形掃描窗口，最初窗口內(nèi)只包含子區(qū)域A，記為潛在聚集區(qū)｛A｝。然后，掃描窗口半徑擴(kuò)大，納入一個(gè)新的中心點(diǎn)B，記為潛在聚集區(qū)｛A，B｝，依此類(lèi)推，直到最大的掃描窗口所包含的人口數(shù)（或半徑）達(dá)到預(yù)設(shè)的上限。對(duì)研究區(qū)域內(nèi)所有的子區(qū)域，均執(zhí)行如上過(guò)程。每一個(gè)圓形掃描窗內(nèi)包含的區(qū)域都是一個(gè)潛在的聚集區(qū)。Kulldorff根據(jù)窗口內(nèi)外發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比，構(gòu)造了對(duì)數(shù)似然比（log likelihood ratio，LLR）統(tǒng)計(jì)量，作為篩選指標(biāo)［14］。

式中n為總病例數(shù)，為掃描窗口Z內(nèi)的病例數(shù)，ez為窗口Z內(nèi)的期望病例數(shù)，一般情況下中Pz和P分別為窗口Z內(nèi)人口數(shù)和研究區(qū)域總?cè)丝跀?shù)。為了克服多重檢驗(yàn)問(wèn)題［17］，Kulldorff采用蒙特卡洛（Monte Carlo，MC）方法對(duì)各潛在聚集區(qū)的LLR值進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)［14，18］。LLR值最大的窗口稱為“最有可能的聚集區(qū)（the most likely cluster，MLC）”，又稱“一類(lèi)聚集區(qū)”。其余的LLR值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的窗口，稱為“次級(jí)聚集區(qū)（secondary cluster）”，又稱“二類(lèi)聚集區(qū)”。Satscan軟件可自動(dòng)完成上述篩選過(guò)程［19］。

Kulldorff空間掃描統(tǒng)計(jì)量方法主要適用于潛在聚集區(qū)呈圓形或研究的空間單位為采樣點(diǎn)的情況［14，20-22］。

圖1 Kulldorff空間掃描統(tǒng)計(jì)量方法示意圖

常用不規(guī)則聚集區(qū)探測(cè)方法

1.方法概述

在Kulldorff空間掃描統(tǒng)計(jì)量方法的基礎(chǔ)上發(fā)展了一系列不規(guī)則聚集區(qū)探測(cè)方法。在研究區(qū)域內(nèi)，任何具有連續(xù)性的子區(qū)域集合，都是潛在的聚集區(qū)。該定義將候選聚集區(qū)的形狀從圓形拓展到了任意形狀。但是，隨著子區(qū)域數(shù)目的增大，候選聚集區(qū)的數(shù)目呈指數(shù)增長(zhǎng)［23-24］。因此，如何精減候選聚集區(qū)的數(shù)目是不規(guī)則聚集區(qū)探測(cè)的核心問(wèn)題。此外，所探測(cè)出的聚集區(qū)的實(shí)際意義，也是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。人們更傾向于獲得并非過(guò)度不規(guī)則的、“緊縮型”的聚集區(qū)［25］。

2.貪心算法

貪心算法（greedy algorithm），又稱“貪婪算法”，指某子區(qū)域A遵循“LLR最大化原則”向周?chē)訁^(qū)域“擴(kuò)張”，每一次“擴(kuò)張”只吸收能使LLR值上升最大的鄰居，直到該區(qū)域的所有鄰居均不能使LLR值繼續(xù)增大，或聚集區(qū)長(zhǎng)度（子區(qū)域數(shù)目）達(dá)到上限時(shí)，才停止搜索［15］。最后一步所得區(qū)域即為以A為中心的最佳候選聚集區(qū)。最小生成樹(shù)算法（minimum spanning tree algorithm，MST）是一種重要的貪心算法，由Assuncao等［26］于2006年提出。該算法基于圖論，將研究區(qū)域內(nèi)的各個(gè)子區(qū)域以節(jié)點(diǎn)表示，子區(qū)域間的拓?fù)潢P(guān)系以節(jié)點(diǎn)間的連線（或稱邊）表示，同時(shí)賦予每條邊一個(gè)權(quán)重，以度量子區(qū)域間發(fā)病率的差異。隨機(jī)選取初始子區(qū)域，作為“葉”，根據(jù)權(quán)重最小化原則，逐步向相鄰子區(qū)域“生長(zhǎng)”，最后匯成樹(shù)根（即所有子區(qū)域的集合）。從生成樹(shù)中移除一條邊，即可形成候選聚集區(qū)。該法的主要目的是篩選能夠使LLR值最大化的邊。

Patil和 Taillie［27］于2002年提出的 Upper level set統(tǒng)計(jì)量方法，是該類(lèi)算法的特例。該類(lèi)算法遵循權(quán)重最小化原則，產(chǎn)生的候選聚集區(qū)數(shù)目較少，運(yùn)行速度非?？?，但可能遺漏一些感興趣的聚集區(qū)，在一定程度上存在功效低，或者過(guò)度估計(jì)［15，23，28-29］的問(wèn)題。

Wieland等［29］在上述算法的基礎(chǔ)上，于2007年提出了等密度歐氏最小生成樹(shù)（density-equalizing euclidean minimum spanning tree，DEEMST）算法。與 Kulldorff空間掃描統(tǒng)計(jì)量方法相比，該方法的假陽(yáng)性率較高，所識(shí)別出的聚集區(qū)往往較真實(shí)聚集區(qū)大，即存在“過(guò)度估計(jì)”問(wèn)題。

貪心算法未能考慮到候選聚集區(qū)“擴(kuò)張”過(guò)程中，相應(yīng)的LLR值先降后升，甚至反彈到新高的情形。因此，該類(lèi)算法存在“局部最大化問(wèn)題（local maximum problem）”，不能得到整體最優(yōu)解［15，30］。但是，貪心算法求解思路直觀，速度快，且獲得的結(jié)果往往是整體最優(yōu)解較好的一個(gè)近似解，特別適用于研究范圍內(nèi)子區(qū)域數(shù)目較多的情形［31］。

3.懲罰算法

解決“過(guò)度估計(jì)”問(wèn)題一個(gè)較好的辦法是，對(duì)子區(qū)域的納入標(biāo)準(zhǔn)實(shí)行“懲罰”，使得低風(fēng)險(xiǎn)子區(qū)域因?yàn)椴粷M足“懲罰”后的納入標(biāo)準(zhǔn)，而不能進(jìn)入候選聚集區(qū)。懲罰算法主要包括幾何懲罰算法和發(fā)病率臨界懲罰算法。

（1）幾何懲罰算法

幾何懲罰算法，是一類(lèi)對(duì)潛在聚集區(qū)的形狀或搜索范圍進(jìn)行預(yù)先的限定，以壓縮候選聚集區(qū)的數(shù)目，或防止識(shí)別出過(guò)度不規(guī)則的聚集區(qū)的算法。

①形狀限定法

Kulldorff等［32］于2006年提出的橢圓形掃描窗口，即屬于最直觀的幾何懲罰形式。為避免將潛在聚集區(qū)限定于某種特定的幾何形狀，Duczmal和Kulldorff等［33］于 2006年提出非壓縮性懲罰（non-compactness penalty），將候選聚集區(qū)的面積與包繞該區(qū)的凸包面積之比作為懲罰系數(shù)的底，對(duì)LLR值實(shí)施懲罰。Yiannakoulias等［25］則根據(jù)潛在聚集區(qū)內(nèi)邊的數(shù)目構(gòu)造“非連接性懲罰系數(shù)”的底。懲罰系數(shù)的指數(shù)α在0～1之間，值越接近1，懲罰效果越強(qiáng)。但是，α的設(shè)定比較主觀。有些情況下，非連接性懲罰方法更加合理。當(dāng)真實(shí)聚集區(qū)的形狀的確呈過(guò)度不規(guī)則時(shí)，人為進(jìn)行壓縮未必合理［15，24］。

②掃描范圍限定法

Tango等［28］于2005年提出了形狀靈活的空間掃描統(tǒng)計(jì)量（flexibly shaped spatial scan statistic）。該算法將掃描范圍限定在某子區(qū)域A及其K-1個(gè)最近鄰之內(nèi)。掃描范圍內(nèi)的K個(gè)子區(qū)域進(jìn)行自由組合，形成長(zhǎng)度為1～K的區(qū)域集合，其中具有連續(xù)性的區(qū)域，即為候選聚集區(qū)空間，而其中LLR最大者，即為一類(lèi)聚集區(qū)。該算法繼而被整合成軟件FleXScan［34］，在國(guó)內(nèi)外的疾病模式研究［35-37］和方法比較研究［38-39］中均有廣泛應(yīng)用。該方法有效避免了聚集區(qū)遺漏和過(guò)度估計(jì)的問(wèn)題，也避免了貪心算法所存在的“局部最大化問(wèn)題”。但是該算法在參數(shù)K的選擇上缺乏客觀標(biāo)準(zhǔn)。此外，該算法運(yùn)算量大，適用于探測(cè)中小聚集區(qū)。

Yiannakoulias等［25］于 2007年提出了“深度限制（depth limit）”的方法，將貪心算法中每一步要求LLR值最大化，放寬到經(jīng)過(guò)u步后，LLR值仍未達(dá)到新高，聚集區(qū)才停止“擴(kuò)張”，從而緩解了“局部最大化”問(wèn)題。

幾何懲罰算法適用于研究者具備關(guān)于真實(shí)聚集區(qū)的大小、形狀等屬性的先驗(yàn)知識(shí)，并能夠根據(jù)先驗(yàn)知識(shí)預(yù)設(shè)懲罰參數(shù)的情形。但是，預(yù)設(shè)參數(shù)的難度大，主觀性強(qiáng)，尤其對(duì)聚集區(qū)形狀的限定往往缺乏說(shuō)服力。

（2）發(fā)病率臨界懲罰算法

為了解決過(guò)度估計(jì)問(wèn)題，Tango和 Takahashi［40］以對(duì)每一個(gè)子區(qū)域的發(fā)病人數(shù)的異常程度設(shè)定下限的辦法，對(duì)LLR值進(jìn)行如下懲罰：

上述懲罰方法與靈活掃描統(tǒng)計(jì)量方法［28］聯(lián)合應(yīng)用，既解決了以往掃描方法“過(guò)度估計(jì)”的問(wèn)題，又沖破了靈活掃描統(tǒng)計(jì)量方法中對(duì)K大小的限制。但是，子區(qū)域發(fā)病人數(shù)異常程度的下限須事先設(shè)定。Tango建議以0.20作為al的默認(rèn)值［41］。

4.迭代算法

（1）模擬退火算法

Duczmal和 Assuncao［30］于 2004年提出了一種圖論方法-模擬退火算法（simulated annealing algorithm，SA），又稱“偽最優(yōu)方案”［24］。該算法首先運(yùn)用 Kulldorff空間掃描統(tǒng)計(jì)量方法，篩選出一類(lèi)聚集區(qū)，然后通過(guò)增減子區(qū)域，來(lái)尋找使LLR最大的不規(guī)則聚集區(qū)。如果新候選聚集區(qū)相對(duì)于上一步聚集區(qū)，LLR值增長(zhǎng)不大或無(wú)增長(zhǎng)時(shí)，則從新候選聚集區(qū)中隨機(jī)選擇一個(gè)作為下一步篩選的基礎(chǔ)［24］。這種隨機(jī)選擇的方法，降低了“局部最大化”風(fēng)險(xiǎn)。但是，SA算法非常復(fù)雜，其中所設(shè)的參數(shù)難以解釋，且缺乏設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)［26］。Tango等［28］利用Duczmal教授提供的程序進(jìn)行模擬，發(fā)現(xiàn)在大部分情形下，該算法所識(shí)別出的區(qū)域遠(yuǎn)大于真實(shí)聚集區(qū)。

Zhijun Yao等［23］吸收了現(xiàn)有不規(guī)則掃描方法“相鄰擴(kuò)張”的思想，于2011年提出了兩種基于迭代的算法--最大似然優(yōu)先算法（maxima-likelihood-first，MLF）和非貪心增長(zhǎng)算法（non-greedy growth，NGG）。

（2）MLF算法

該算法首先計(jì)算所有子區(qū)域的LLR值，并以其中最大者作為初始區(qū)域，與其鄰居組成新區(qū)域。從初始區(qū)域和新區(qū)域中選出LLR值最大者作為新的初始區(qū)域。重復(fù)以上過(guò)程，直到選出的區(qū)域覆蓋一半?yún)^(qū)域或一半人口。

相對(duì)于最小生成樹(shù)算法，MLF算法每次“擴(kuò)張”基于多個(gè)“種子”，在一定程度上減弱了前者“方向性”生長(zhǎng)的問(wèn)題（即“局部最大化問(wèn)題”）。該算法運(yùn)行速度較快，但是迭代過(guò)程默認(rèn)將聚集區(qū)鎖定在初始區(qū)域周?chē)?。該法主要適用于掃描區(qū)域內(nèi)子區(qū)域數(shù)目較少，且不存在多個(gè)發(fā)病率過(guò)高的子區(qū)域的情形。

（3）NGG算法

在“相鄰擴(kuò)張”中，候選聚集區(qū)數(shù)目主要取決于上一步的區(qū)域數(shù)（即“基數(shù)”）和各區(qū)域的鄰居數(shù)。擴(kuò)張過(guò)程中，基數(shù)呈指數(shù)增長(zhǎng)，但各區(qū)域的鄰居數(shù)變化不大。因此，控制候選聚集區(qū)數(shù)目的最好辦法是限定基數(shù)。

首先設(shè)定基數(shù)上限M，將所有子區(qū)域放進(jìn)臨時(shí)列表，并計(jì)算每個(gè)區(qū)域的LLR，及它們的平均鄰居數(shù)L；從臨時(shí)列表中，按LLR值篩選出N＝M／L個(gè)區(qū)域（設(shè)為集合A）；清空列表，并將集合A及它的鄰居所組成的新候選聚集區(qū)放入臨時(shí)列表里。重復(fù)以上過(guò)程，直到選出的區(qū)域覆蓋一半?yún)^(qū)域或一半人口。

迭代算法，區(qū)別于貪心算法之處在于每一次迭代中，新候選聚集區(qū)的構(gòu)建基于多個(gè)種子。但是，種子仍然是按一定標(biāo)準(zhǔn)（如在候選列表中LLR排前幾的區(qū)域）篩選出來(lái)的，未必是所有候選種子的隨機(jī)樣本。未來(lái)的研究仍然可以從該方面著手，進(jìn)一步提高迭代算法的性能。

除了以上掃描方法之外，聚集區(qū)探測(cè)的思想還可根據(jù)具體研究問(wèn)題的背景，與遺傳算法［42-44］、決策樹(shù)算法［45］、基于格點(diǎn)化的方法［46-47］等相結(jié)合，充分發(fā)揮各種算法的優(yōu)勢(shì)，解決具體問(wèn)題。隨著建模理論和技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)建模方法，擬合發(fā)病與危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系，并估計(jì)各區(qū)域發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)度，直觀呈現(xiàn)各區(qū)域發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的高低，逐漸成為研究熱點(diǎn)和主要趨勢(shì)［48-50］。

問(wèn)題和展望

不規(guī)則聚集區(qū)探測(cè)方法的提出，克服了傳統(tǒng)的圓形窗口掃描的局限性，極大地提高了高發(fā)區(qū)域識(shí)別的準(zhǔn)確性。不同探測(cè)方法的適用情形不同。在某些空間模式下，某種探測(cè)方法可能表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，但很難保證該方法在所有情形下，均具有相對(duì)優(yōu)勢(shì)［50］。各種方法提出時(shí)，須通過(guò)模擬研究進(jìn)行性能評(píng)估。已有研究在設(shè)定空間模式時(shí)，存在兩個(gè)問(wèn)題：一是所設(shè)聚集區(qū)形狀過(guò)少，常常為圓形、環(huán)形等規(guī)則形狀；二是發(fā)病率或相對(duì)危險(xiǎn)度的水平數(shù)過(guò)少，往往假定聚集區(qū)內(nèi)外共兩水平，因此只能局限于對(duì)一類(lèi)聚集區(qū)識(shí)別能力的評(píng)估上［25］。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)，以LLR值作為篩選指標(biāo)存在“過(guò)度估計(jì)”的問(wèn)題［26，28］。未來(lái)的研究，需要尋找更加準(zhǔn)確的LLR值懲罰方法，并設(shè)置全面的空間模式，對(duì)這些方法的性能進(jìn)行模擬評(píng)估。

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國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81473064）

△通信作者：郝元濤，E-mail：haoyt＠m(xù)ail.sysu.edu.cn

郭海強(qiáng)）