孔瑋娜，程云章

上海理工大學 醫(yī)療器械與食品學院，上海 200093

關于骨科脊柱產品申報美國上市前通告和國內注冊申報資料的要求對比研究

孔瑋娜，程云章

上海理工大學 醫(yī)療器械與食品學院，上海 200093

新修訂的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）及配套的《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（食品藥品監(jiān)督管理總局令第43號）引入了美國FDA 申報510k的思路，本文通過將《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》和美國FDA《傳統(tǒng)和簡化510k的格式指導原則》（Guidance for Industry and FDA Staff Format for Traditional and Abbreviated 510ks）做對比，以骨科脊柱產品為例，淺析二者之間的異同點，以期對醫(yī)療器械注冊申報資料的準備工作提供指導和幫助。

醫(yī)療器械；注冊；骨科脊柱產品

醫(yī)療器械注冊申報資料是醫(yī)療器械安全有效上市的證明文件，文件的質量高低決定了產品能否通過評審，以及能否走向市場。而科學細化的注冊申報資料要求，能夠給予企業(yè)明確的申報思路，縮短上市時間。通過對比美國上市前通告（簡稱510k）申報資料與我國新修訂的注冊申報資料要求發(fā)現(xiàn)，新要求不僅結合了歐盟和美國等發(fā)達國家的經驗，且有較大區(qū)別，主要區(qū)別梳理總結如下。

1 申報資料框架對比

新要求對于申報資料要求有明確的目錄清單，包含一級標題和二級標題，有些文件如醫(yī)療器械安全有效基本要求、產品技術要求、臨床評價資料等，企業(yè)可按照目錄逐條準備文件，不用另外設計格式。相同的目錄格式可減少審評人員的審評時間和工作量。我國醫(yī)療器械注冊申報資料和美國510k申報資料框架對比，見表1。

表1 申報資料框架對比

5.3 生物安全型研究8.財務證明或應行公告的財務事項5.4 滅菌和消毒工藝研究9.一致性聲明和總結報告（簡要510k）5.5 有效期和包裝研究 10.執(zhí)行總結5.6 動物研究11.器械描述5.7 軟件研究12.實質性等同討論5.8 其他13.標簽樣稿6.生產制造信息14.滅菌和貨架壽命7.臨床評價資料15.生物相容性8.產品風險分析資料16.軟件9.產品技術要求17.電磁兼容和電氣安全10.產品注冊檢驗報告18.性能測試報告11.說明書和標簽樣稿19.動物實驗報告12.符合性聲明20.臨床實驗資料

從框架上看，新注冊資料要求中，第1部分申請表，與510k的第2部分CDRH上市前審核提交的表格類似，規(guī)定了所屬型號、申報者、聯(lián)系人地址、聯(lián)系方式以及器械分類等信息。510k的要求更為詳細，其第3部分還包括了封面信件，對比其第2部分，提供了更詳細的申報信息。

新注冊資料第3部分醫(yī)療器械安全有效基本要求清單參考了歐盟的要求，這點在510k中沒有要求。第4部分綜述資料，與510k中第11部分器械描述類似，要求描述產品的工作原理、機理組成、結構組成（配合使用的配件）、各規(guī)格型號的區(qū)別。但是我國的注冊資料要求這部分還需要提供包裝說明、適用范圍、禁忌癥、參考的同類產品和前代產品的信息、研發(fā)背景和目的。目的是使審評員在不看其他文件的情況下，可以完整地了解產品概況。

第5部分研究資料是與510k最為相似的文件，它要求提供產品性能研究，如生物學評價、軟件研究、電氣安全、電磁輻射和臨床研究等內容，這與510k中第14～20部分相似。但是510k中未要求提供生產制造信息、臨床評價資料、產品風險分析資料、產品技術要求和注冊檢測報告，只要求企業(yè)做相應的測試研究，并提供測試報告。而我國的注冊申報資料要求比510k更為嚴格，需要制定技術要求并提供給有資質的檢測機構做注冊檢驗，取得注冊報告后才能申報注冊。而且還需要提供生產加工工藝，注明關鍵工藝和特殊工藝，以及過程控制點。明確生產過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質控制的情況。

510k中的第12部分實質性等同討論是申報資料的核心，是指通過對擬上市產品與已上市產品在安全性和有效性方面進行比較，得出“實質性等同”的結論。我國的新注冊申報資料第7部分臨床評價資料要求提出“同品種醫(yī)療器械”的概念，在過去這些產品是需要做臨床試驗的，但是通過同品種產品的對比，如果支持性文件充分，企業(yè)也可以申請免臨床試驗。這點是我國法規(guī)向國際化接軌的一個重要標志。

2 骨科椎弓根螺釘系統(tǒng)的申報要求區(qū)別

美國21CFR 第888部分骨科器械的規(guī)定，椎弓根螺釘系統(tǒng)根據(jù)不同的適用范圍，屬于美國Ⅱ、Ⅲ類產品，由于Ⅲ類產品還沒有明確的上市前批準（PMA）要求，目前按照510k的途徑申報。所以本文只討論510k的申報要求。而中國將此類產品歸為Ⅲ類醫(yī)療器械，需要國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）審批。

美國在2004年5月3日發(fā)布了《脊柱系統(tǒng)申報510k的指導原則》（Guidance for Industry and FDA Staff Spinal System 510ks），與國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評中心發(fā)布的《無源植入性醫(yī)療器械注冊申報資料指導原則》類似，只是后者尚未根據(jù)新法規(guī)進行更新。前者對于具體的一類產品提出了較為詳細建議，例如機械性能測試項目、動物研究、臨床研究、滅菌要求、標簽和說明書等。兩者對比主要有以下2點區(qū)別：

（1）我國還沒有發(fā)布針對脊柱系統(tǒng)的注冊申報要求，只對無源植入性醫(yī)療器械的注冊申報有總的要求，且后者是按照老法規(guī)的規(guī)定提出的，尚未更新。

（2）前者對于產品描述需要提供的信息要求比較有操作性，例如：① 包含產品組件名稱、產品代號、尺寸等信息的表格示例；② 完整的包含尺寸的工程圖紙；③ 各組件之間的連接方式，可以提供圖片等信息；④ 脊柱模型的放大照片或草圖；⑤ 使用到的手術器械的信息（如手術器械清單、圖紙、材料、符合的材料標準）不同的脊柱系統(tǒng)，如用于頸前路系統(tǒng)、胸腰椎后路系統(tǒng)、前外側和胸腰椎后路系統(tǒng)等各系統(tǒng)的適應癥并且需要有舉例說明。而后者對于綜述資料則要求提供：① 產品分類與產品命名、型號、規(guī)格；② 產品作用機理，預期與人體接觸部位、接觸方式、作用時間，預期與人體接觸時間的確定依據(jù)及相關研究資料、主要原材料；③ 產品性能、結構及組成。相比較前者，提供示范會給企業(yè)一個明確的指導。

對于機械性能測試部分，前者對于頸椎系統(tǒng)、非頸椎系統(tǒng)推薦的測試項目為：靜態(tài)和動態(tài)軸向壓縮彎曲試驗、靜態(tài)扭轉試驗。而在我國2015年7月1日實施了一系列脊柱植入物推薦性行業(yè)標準，其與ASTM標準的關系，見表2。YY/T0119.1～5-2014《脊柱植入物－脊柱內固定系統(tǒng)》系列標準，強調了單個部件-脊柱內固定系統(tǒng)部件的要求。

表2 行業(yè)標準與美國ASTM標準的關系

靜態(tài)彎曲YY/T 0119.5-2014ASTM F2193疲勞彎曲組件靜態(tài)力學YY/T0961-2014ASTM F1798組件疲勞強度靜態(tài)壓縮彎曲YY/T0857-2011ASTM F1717靜態(tài)拉伸彎曲靜態(tài)扭轉疲勞

YY/T0961-2014《脊柱植入物 脊柱內固定系統(tǒng)組件及連接裝置的靜態(tài)及疲勞性能評價方法》，規(guī)定了脊柱內固定系統(tǒng)單軸靜態(tài)和疲勞強度以及組件連接裝置抗松動性的試驗方法，旨在為不同設計的脊柱植入物連接裝置提供力學性能評價方法[5-6]。

YY/T0857-2011《椎體切除模型中脊柱植入物試驗方法》反映了脊柱植入物的最高水平，用于評價由多個部件裝配而成的完整系統(tǒng)，這種系統(tǒng)涉及許多組件及其相互連接的作用。

上述標準雖然在國內已經實施，但由于是推薦性標準，目前尚未明確企業(yè)注冊時是否需要在指定的醫(yī)療器械檢測中心做所有推薦性檢測項目的注冊檢驗或者只做整套系統(tǒng)的測試，如YY/T0857。

3 對我國骨科脊柱系統(tǒng)注冊申報資料要求的建議

通過將我國的《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》與美國510k申報資料要求對比，以及《脊柱系統(tǒng)申報510k的指導原則》與《無源植入性醫(yī)療器械注冊申報資料指導原則》的對比，有以下3點建議：① 醫(yī)療器械審評中心加快修訂或制定骨科脊柱產品、關節(jié)產品等申報資料指導原則，提供示范給企業(yè)做參考，這樣可以提高申報資料的質量，統(tǒng)一尺度，加快審評速度；② 加強事后監(jiān)管，技術審核時提供研發(fā)相關的資料，一些資料如風險分析資料可以在GMP審查、飛行檢查時，由企業(yè)提供。因為風險分析資料作為質量體系文件中的一部分，而且是動態(tài)的，完全可以在后續(xù)的審核中進一步檢查；③ 由于機械測試項目周期長，發(fā)補后只有1年的時間補充資料，如果企業(yè)不明確審評的思路，缺少部分檢測報告，可能會導致在有限的時間內無法完善測試報告，所以建議明確指出推薦性標準及需要遞交的注冊檢驗測試項目。

綜上所述，我國的注冊申報資料要求已經從國外獲取了經驗，學習了其中的先進之處，完善了注冊文件的要求。但是對于某些類型的醫(yī)療器械，企業(yè)申報中還存在一些疑問，還應該繼續(xù)明確提出標準要求，逐步填補漏洞，不斷完善注冊申報資料的要求。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告(2014年第43號)[EB/ OL].2014-09-05.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.無源植入性醫(yī)療器械注冊申報資料指導原則[EB/OL].2009-12-30.

[3] CDRH. Guidance for Industry and FDA Staff Format for Traditional and Abbreviated 510(k)s[EB/OL].http://www.fda.gov/ MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/,2005-08-12.

[4] CDRH.Guidance for Industry and FDA Staff Spinal System 510(k)s[EB/OL].http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceR egulationandGuidance/,2004-05-03.

[5] 王小健,蘇云星,常峰,等.脊柱手術前椎體定位裝置的研制及臨床應用[J].中華實驗外科雜志,2015,32(7):1758.

[6] 何劍穎,董謝平,舒勇,等.脊柱保護器對腰椎保護的有限元分析[J].中國矯形外科雜志,2015,23(6):548-555.

A Comparative Study on the Premarket Notification in the United States and the Requirements for Domestic Registration for Orthopedic Spinal Products

KONG Wei-na, CHENG Yun-zhang
School of Medical Instrument and Food Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China

The newly revised Provisions forMedical Device Registration (CFDA No.4)andRequirements and Instructions for Medical Device Registration Application (CFDA No.43)introduced the idea of premarket notification 510k of US Food and Drug Administration (FDA). This study made a comparison betweenthe Requirements and Instructions for Medical Device Registration Applicationand theGuidance for Industry with the Guidance for Industry and FDA Staff Format for Traditional and Abbreviated 510ks. By using the orthopedic spinal products as examples, this paper analyzes the similarities and differences between the two documents, in order to provide guidance and assistance for the medical device registration dossiers preparation.

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.02.056

1674-1633(2016)02-0172-03

2015-09-10

作者郵箱：eric.hxp@tom.com

Abstract:: medical devices; registration; orthopedic spinal products