不同分期Vogt-小柳-原田患者復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥情況的回顧分析

高延娥，劉婷婷，王興榮，田慶梅，畢宏生

不同分期Vogt-小柳-原田患者復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥情況的回顧分析

高延娥1,3，劉婷婷2,3，王興榮2,3，田慶梅2,3，畢宏生2,3

目的觀察后葡萄膜炎期和前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期VKH患者的療效以及復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥情況。方法回顧就診時患者為后葡萄膜炎期（＜2周）45例90眼和前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期（2個月至數(shù)年）15例30眼的臨床資料。對患者行糖皮質(zhì)激素及中藥辨證論治，中西醫(yī)結(jié)合治療，并進(jìn)行了平均22個月的隨訪觀察，包括視力、復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥情況。結(jié)果后葡萄膜炎期與前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期相比，提高視力明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），復(fù)發(fā)率也明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。常見的并發(fā)癥為并發(fā)性白內(nèi)障、青光眼。而脈絡(luò)膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）和視神經(jīng)萎縮僅見于前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期患者。結(jié)論后葡萄膜炎期是治療VKH重要的時間窗口。此時期積極治療，視力預(yù)后和復(fù)發(fā)率以及并發(fā)癥的發(fā)生都明顯優(yōu)于前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期。

Vogt-小柳-原田綜合征；葡萄膜炎；中西醫(yī)結(jié)合

伏格特-小柳-原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH）是一種以雙眼肉芽腫性葡萄膜炎為特征的并常伴有腦膜刺激征、聽覺功能障礙、皮膚和毛發(fā)異常的一種自身免疫性疾病，又名伏格特-小柳-原田病、葡萄膜炎大腦炎、特發(fā)性葡萄膜大腦炎等。該病病程長，易復(fù)發(fā)，若延誤治療可嚴(yán)重?fù)p害視力。根據(jù)VKH的臨床特點(diǎn)，病程可分為四個階段：前驅(qū)期，葡萄膜炎期，慢性期（恢復(fù)期），慢性復(fù)發(fā)期。1999年洛杉磯加里福尼亞大學(xué)召開的會議通過了VKH的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕。楊培增教授〔2-3〕提出了中國此類葡萄膜炎患者的臨床分期：前驅(qū)期，后葡萄膜炎期，前葡萄膜受累期，前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期。發(fā)病2周內(nèi)屬于后葡萄膜炎期，而2個月后進(jìn)入前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期。目前普遍的觀點(diǎn)是葡萄膜炎的臨床特征是后部向前部、非肉芽腫炎癥向肉芽腫炎癥發(fā)展，在后葡萄膜炎期治療收效甚著，進(jìn)入前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期則治療棘手，甚至失明。我們采用楊培增教授的分類方法，觀察了本病中西醫(yī)結(jié)合治療的效果，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1診斷及病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照1999年第一屆Vogt-小柳原田病國際研討會修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕。所有病例均為雙眼發(fā)病。確診后，病程在2周內(nèi)者納入后葡萄膜炎期組，病程在2個月后、出現(xiàn)反復(fù)發(fā)生的肉芽腫性前葡萄膜炎、晚霞樣眼底等改變者納入前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入選前3個月內(nèi)接受眼部手術(shù)或眼內(nèi)注射激素者；（2）入選前6個月內(nèi)準(zhǔn)備生育子女者或孕婦、哺乳產(chǎn)婦；（3）合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者，精神病患者；（4）患有嚴(yán)重高血壓、糖尿病、胃潰瘍等影響糖皮質(zhì)激素使用者；（5）乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗體陽性者；（6）入選前3個月內(nèi)有嚴(yán)重全身感染史或術(shù)后高熱史；（7）入選前3個月有全身或眼部病毒感染者（如帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等）；（8）入選前3個月全身有明確結(jié)核感染病史者。

1.2臨床資料

回顧分析2005年1月至2011年12月在我院住院治療的VKH患者，按上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)收集病例，后葡萄膜炎期共45例90眼，前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期15例30眼。其中男性37例，女性23例，男女比例為1.61∶1?；颊呔驮\年齡31～67歲，平均（38.4±9.5）歲。均表現(xiàn)為雙眼受累。有白發(fā)、脫發(fā)、白癜風(fēng)等全身癥狀者21例，無明顯全身癥狀者9例。治療前患者就診時視力以及基本情況為基線標(biāo)準(zhǔn)，以患者最后一次隨訪和復(fù)診時視力和眼部情況為準(zhǔn)判斷療效。

1.3治療方法

眼局部用藥：予復(fù)方托吡卡胺滴眼液或阿托品眼膏散瞳，糖皮質(zhì)激素滴眼液滴眼（常用醋酸潑尼松龍滴眼液），糖皮質(zhì)激素局部球周注射（一般用曲安奈德20 mg）。

系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療：大劑量甲強(qiáng)龍（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉）沖擊3d后，醋酸潑尼松龍按1mg/kg體重口服，根據(jù)病情逐步減量?？诜?～14個月停藥。同時應(yīng)用非甾體類抗炎藥物。每月檢測肝腎功能。

辨證論治：（1）后葡萄膜炎期為發(fā)病早期，患者多表現(xiàn)為肝膽火熾癥狀，如眼痛、羞明、視力下降，全身伴有口苦咽干，大便秘結(jié)，小便赤澀，舌紅苔黃膩，脈弦數(shù)等。治則：清肝瀉熱。方選龍膽瀉肝湯加減。（2）前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期為病至后期，病情反復(fù)發(fā)作，眼底呈晚霞樣，患者多表現(xiàn)為肝腎陰虛，虛火上炎癥狀，如眼干不適，視物昏花、夜間加重，伴腰膝酸軟、頭暈耳聾、失眠、五心煩熱，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)等。治則：滋陰降火。方選知柏地黃湯加減。

1.4觀察指標(biāo)

視力、矯正視力（國際標(biāo)準(zhǔn)視力表，記錄小數(shù)視力）、眼壓、裂隙燈、間接檢眼鏡檢查，必要時進(jìn)行熒光素眼底血管造影及B型超聲檢查。記錄患者年齡、性別、全身其他器官受累情況。按照以往病歷記錄的末次葡萄膜炎發(fā)作時間，計(jì)算末次葡萄膜炎發(fā)作至本次發(fā)作間隔時間。記錄葡萄膜炎累及部位及葡萄膜炎性質(zhì)和活動性。記錄患者已有的眼部炎癥相關(guān)并發(fā)癥。

1.5隨訪方法

入組患者每2～3個月隨訪1次。進(jìn)行眼部檢查和用藥不良反應(yīng)監(jiān)測。記錄患者葡萄膜炎活動度、眼部炎癥相關(guān)并發(fā)癥和全身用藥不良反應(yīng)。隨訪時間5～24個月，中位數(shù)時間22個月。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對于計(jì)數(shù)資料采用百分比及率的描述。對眼內(nèi)炎癥復(fù)發(fā)間隔進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析檢驗(yàn)。用對數(shù)秩檢驗(yàn)比較治療前和治療后復(fù)發(fā)率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1隨訪VKH患者視力情況

經(jīng)治療的后葡萄膜炎期患眼最佳矯正視力提高3行以上的比率為88.89%（82/90），達(dá)到1.0或者患病前視力的比率為84.44%（76/90）。經(jīng)治療的前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期患眼最佳矯正視力提高3行以上的比率為40.00%（12/30），達(dá)到1.0或者患病前視力比率為20.00%（6/30）。視力提高情況，后葡萄膜炎期與前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.09，P=0.04）。

2.2VKH患者眼壓情況

經(jīng)治療的后葡萄膜炎期患眼未出現(xiàn)眼壓升高的情況；而經(jīng)治療的前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期患眼有8只出現(xiàn)眼壓升高，比率為26.67%（8/30）。后葡萄膜炎期與前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期相比，采用Fisher確切概率法，P＜0.001，眼壓升高的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3隨訪VKH患者復(fù)發(fā)率情況

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，后葡萄膜炎期患眼在3個月內(nèi)復(fù)發(fā)率為8.89%（8/90），1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為17.78%（16/90），前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期患眼分別為3個月內(nèi)53.33%（14/30），1年內(nèi)86.67%（26/30）。后葡萄膜炎期和前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期相比，復(fù)發(fā)率明顯降低（χ2=18.733，P＜0.001）。

2.4隨訪VKH患者并發(fā)癥情況

后葡萄膜炎期患者組有1眼并發(fā)性白內(nèi)障并行手術(shù)治療。前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期患者組有6眼發(fā)生并發(fā)性白內(nèi)障并行手術(shù)治療，8眼因虹膜全部后粘連繼發(fā)青光眼行虹膜激光根切術(shù)，2眼并發(fā)CNV，8眼發(fā)生視神經(jīng)萎縮。

3 討論

楊培增教授的《葡萄膜炎》〔3〕一書中介紹了本病3種比較典型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)尚未有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對于VKH的分期討論更少。如前所述楊培增教授將此病在臨床上分為4期。其中后葡萄膜炎期的特點(diǎn)為葡萄膜炎發(fā)生2周內(nèi)，出現(xiàn)雙眼彌漫性脈絡(luò)膜炎、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、神經(jīng)上皮層脫離和滲出性視網(wǎng)膜脫離。前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期的特征為葡萄膜炎發(fā)生2個月后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)生的肉芽腫性前葡萄膜炎、晚霞樣眼底等。我們采用此分期方法將患者進(jìn)行分期分組治療。

對于VKH的治療，糖皮質(zhì)激素治療是得到大家公認(rèn)的，但是糖皮質(zhì)激素的系統(tǒng)用藥對病程和預(yù)后的重要性并未得到足夠重視。我們的結(jié)果表明VKH后葡萄膜炎期是重要的時間窗口，是有效治愈、避免復(fù)發(fā)和產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)鍵時機(jī)。后葡萄膜炎期使用糖皮質(zhì)激素可以起到抗炎、抗免疫的作用，視力預(yù)后和復(fù)發(fā)率以及并發(fā)癥的發(fā)生率都明顯優(yōu)于前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期。大劑量激素沖擊治療本病的同時，配合中藥辨證治療可以明顯提高療效，減輕激素的副作用〔4-5〕，因此，我們在應(yīng)用激素治療的同時，辨證應(yīng)用中藥，采用中西醫(yī)結(jié)合治療。Vogt-小柳-原田綜合征屬于中醫(yī)學(xué)“瞳神緊小”“瞳神干缺”的范疇。此期因濕熱之邪郁于肝經(jīng)，循經(jīng)上擾清竅，煎熬神水，灼傷黃仁、視衣，致神水混濁，黃仁展縮失靈，神光衰微。治宜清瀉肝膽濕熱，故方選龍膽瀉肝湯加減。此期經(jīng)系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合辨證論治應(yīng)用中藥治療的患眼很少出現(xiàn)并發(fā)癥（圖1）。病至后期，進(jìn)入前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期，用糖皮質(zhì)激素的同時，因久病傷陰，陰虛火炎，黃仁失養(yǎng)，瞳神萎廢、干缺或不圓，中醫(yī)以滋陰降火為治則，方選知柏地黃湯加減。雖經(jīng)治療，但易產(chǎn)生并發(fā)癥，白內(nèi)障、青光眼、脈絡(luò)膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）和視神經(jīng)萎縮是此期常見的并發(fā)癥，對視力造成嚴(yán)重?fù)p害。因此，我們認(rèn)為楊培增教授對VKH的這一分期方法更符合我國患者的臨床特征，臨床醫(yī)師應(yīng)爭取早期診斷、及時治療，減少誤診、避免貽誤治療時機(jī)，減少盲的發(fā)生。但是對于因嚴(yán)重高血壓、糖尿病以及發(fā)病年齡大、不能耐受大劑量糖皮質(zhì)激素而未能應(yīng)用的患者，會導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作，病情加重，并且前部炎癥也逐漸加重，預(yù)后欠佳，往往會出現(xiàn)白內(nèi)障，瞳孔粘連甚至膜閉，繼發(fā)青光眼，眼底并發(fā)癥也頗為多見，易形成脈絡(luò)膜新生血管膜，雙眼視力極差，幾乎致盲（圖2）。對這類患者的治療是一個疑難問題，是眼科工作者面臨的挑戰(zhàn)，值得進(jìn)一步研究和探討。

圖1 VKH后葡萄膜炎期患者彩色眼底圖女，32歲，首診時訴雙眼視力下降，伴有頭痛，耳鳴，頭發(fā)全部脫光。右眼視力：0.15，矯正不提高；左眼視力：0.3，矯正不提高。雙眼眼底彩照（圖1A、1B）：視盤輕水腫，邊界欠清，色潮紅，OTC示后極部視網(wǎng)膜漿液性神經(jīng)上皮層脫離（圖1C、1D）。2年后復(fù)診，雙眼視力：1.0，眼底彩照（圖1E、1F）：視盤邊界清，顏色可，視網(wǎng)膜輕微脫色素改變，黃斑中心反光可見。隨訪3年未復(fù)發(fā)。

圖2 VKH 前葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作期患者彩色眼底圖及OCT 圖男，51歲，首診時訴雙眼視力下降，伴有頭痛，耳鳴，皮膚白癜風(fēng)。有糖尿病史，右眼視力：0.15，矯正不提高；左眼視力：0.2，矯正不提高。眼底彩照（ 圖2A、2B）： 視盤輕水腫， 邊界欠清，色潮紅，視網(wǎng)膜散見黃白色滲出、出血。因患者血糖不穩(wěn)定，間斷服用糖皮質(zhì)激素，病情反復(fù)發(fā)作，并因并發(fā)白內(nèi)障行手術(shù)治療。2 年后復(fù)診，右眼視力：0.06，矯正不提高；左眼視力：手動/40cm，矯正不提高。眼底彩照（圖2C、2D）：視盤邊界清，色淡，視網(wǎng)膜晚霞樣改變，可見激光斑（因糖尿病視網(wǎng)膜病變曾行眼底激光光凝）。OCT 示（2E）：左眼黃斑部脈絡(luò)膜新生血管膜。

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Retrospective analysis of recurrence rate and complications in patients with different stages Vogt-Koyanagi-Harada

GAO Yane，LIU Tingting，WANG Xingrong，et al.Eye Hospital Affiliated to Shandong University of TCM，Jinan 250002，China

OBJECTIVETo observe the curative effect，the recurrence rate and complications of the patients with Vogt-Koyanagi-Harada（VKH）in posterior uveitis stages and anterior uveitis repeated episodes stages.METHODSThe study reviewed clinical data of 45cases（90 eyes）with Harada disease in posterior uveitis stages（less than 2 weeks）and 15cases（30eyes）in anterior uveitis stages（2 months to several years）.The patients were administrated with glucocorticoid and TCM treatment according to syndrome differentiation.The patients were ob鄄served about 22 months on average.The corrected visu鄄al acuity，recurrence rate and complications were recorded．RESULTSCompared with anterior uveitis repeated episode stages，the eye sights of posterior u鄄veitis stages were improved obviously，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Also，the recur鄄rence rates were significantly reduced，the difference was statistically significant（P＜0.01）.The common complica鄄tions were concurrent cataract and glaucoma.The choroid neovascularization（Choroidal neovascularization，CNV）and optic atrophy only onset in patients with anterior uveitis repeated episodes.CONCLUSIONS The posterior u鄄veitis stages was an important period to treat the VKH.Active treatment in this session led to significantly better out鄄come in visual acuity，recurrence rate and the incidence of complications than recurrent stage of the anterior uveitis stages.

Vogt-Koyanagi-Harada syndrome；uveitis；integration of traditions Chinese and western medicine

R773.9

：B

：1002-4379（2016）05-0320-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.05.012

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81373826、81503620）

1山東中醫(yī)藥大學(xué)眼科研究所，濟(jì)南250002；2山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院3山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院

畢宏生，E-mail：hongshengbi1@163.com