黃梅花 施 斌 通訊作者：崔向清

1.湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院，十堰 442000 2.北京中醫(yī)藥大學

復元化纖湯治療肝纖維化90例臨床觀察

黃梅花1施 斌 通訊作者：崔向清2

1.湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院，十堰 442000 2.北京中醫(yī)藥大學

復元化纖湯；肝纖維化；臨床觀察

肝纖維化是肝細胞受到炎癥刺激及發(fā)生壞死時，肝臟內纖維結締組織異常增生的慢性、漸進性的病理過程，是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的中間環(huán)節(jié)。有資料表明，目前肝硬化患者已占我國內科總住院人數的4.3%～14.2%[1]。肝纖維化是慢性肝炎發(fā)展為肝炎肝硬化的必經階段，能否早期診斷肝纖維化，是控制肝炎肝硬化的關鍵。肝活檢可以比較客觀地反映肝纖維化的進展，但具有一定局限性。

研究表明血清肝纖維化指標對肝纖維化尤其是肝纖維化的早期診斷有較為肯定的臨床應用價值。血清IV-C、LN、HA、PCⅢ水平與肝纖維化程度、肝內炎癥程度呈不同程度的相關性，PCⅢ、IV-C在慢性肝炎輕、中、重度組及肝硬化組逐漸升高，與纖維化程度呈正相關，是反映肝纖維化的較可靠指標。LN是肝細胞外基質的非膠原糖蛋白，在肝纖維化時大量沉積于肝竇內皮細胞間隙，降低內皮細胞的通透性使其毛細血管化，其血中的含量與肝纖維化程度呈正相關。其中HA水平升高最具意義，特異性可達90%以上，靈敏性約85%，明顯高于IV-C和LN，如四者聯合檢測可將靈敏性提高到95%，特異性為87.8%，因此，血清肝纖維化4項指標聯合檢測在肝纖維化的診斷中具有較高的臨床應用價值。本文通過聯合檢測HA、LN、IV-C及PCⅢ并與其病理分期進行對比分析，以探討該四項指標對肝纖維化的早期診斷價值。了解該法在抗慢性乙肝肝纖維化治療中的作用和地位，并初步探討其機制，為臨床使用該法并注重該法的全程使用提供更可靠的依據。

肝纖維化的病理機制關鍵為濕熱疫毒殘留難盡，正氣虛弱是內因，瘀血阻絡是病理基礎。健脾益氣、活血化瘀、清熱利濕成為本病的常用治法。復元化纖湯是我科經驗方，具有益氣活血、清化濕熱、化痰散結的功效。臨床上通過檢測血清肝纖維化指標證實了治療肝纖維化加用復元化纖湯療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療。本方參照現代藥理研究，精選藥物，選用黃芪、童參、三七、丹參、當歸、白芍、柴胡、水蛭、三棱、莪術、枳殼、橘絡、炙甘草組方，為中醫(yī)藥防治肝纖維化提供了臨床有效的治療藥物，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療本病中的作用，本方按中醫(yī)理論組方，為純中藥配伍，符合中醫(yī)臨床治療理論，經多年應用安全有效，不違反相關衛(wèi)生主管部門規(guī)定。

一般資料

選擇2015年1月—2016年6月湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院中醫(yī)科門診及住院患者90例，隨機分為對照組和治療組，各45例。治療組男24例，女21例，平均年齡(37.6±13.6)歲，平均病程(3.94±1.92)年。對照組男23例，女22例，平均年齡(37.4±13.1)歲，平均病程(3.92±1.87)年，兩組肝功能Child-Pugh分級均屬A級，兩組病例在性別、年齡、病程及病情方面經統(tǒng)計學處理差異無顯著性意義(P>0.05)，均具有可比性。

診斷標準：參照2000年9月西安中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病分會、肝病學分會聯合修訂的《病毒性肝炎的診斷標準》有關慢性肝炎的診斷標準[2]。

納入標準：符合慢性乙肝診斷標準，且肝纖維化血清學指標(HA、PCⅢ、LN、IV-C)4項均高于正常者；年齡在l8～65歲者，男女不限。

排除標準：①重型肝炎、肝昏迷前期，肝硬化失代償期合并消化道出血、腹水、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥者以及肝癌患者；②合并心腦血管、肺、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病或腫瘤及精神異?；颊?；③年齡在18歲以下或65歲以上者，妊娠婦女，近期使用過抗焦慮、抗抑郁藥物患者，過敏體質者；④凡不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，資料不全等影響療效判斷者；⑤西藥抗病毒治療或停用未到半年以上者或同時應用其他同類藥。

治療方法

在對照組治療基礎上口服復元化纖湯250 mL，每天2次。兩組均選擇干擾素、維生素B、維生素C、肌苷及輔酶Q10等藥物口服或靜脈滴注輔助治療，療程均為3個月。

觀察指標：觀察指標主癥、肝脾回縮、肝功能、肝纖維化血清學指標。檢測方法：肝功能與肝纖維化血清學指標治療前后各檢查1次(血漿標本及加樣步驟均參照試劑盒說明)。另外治療結束后第3個月和第6個月各檢查肝功能、肝纖維化血清學指標一次。①肝功能觀察于治療前、后分別取兩組患者血液樣本，用自動生化儀檢測血清ALT、AST、r-谷氨酰轉肽酶(GGT)、白球比值(A/G)指標。②肝纖維化血清學指標觀察于治療前、后分別取兩組患者血液樣本，采用放射免疫法檢測肝纖維化血清學指標，包括血清HA、LN、PCⅢ、IV-C。③B超檢查及不良反應，B超檢查肝、脾。治療前后一般體格檢查，血、尿、糞常規(guī)檢查，腎功能、心電圖各檢查1次。

治療結果

療效標準：參照《中藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導原則》評定?；局斡鹤杂X癥狀消失；肝脾腫大縮小或穩(wěn)定不變，無叩擊痛；肝功能檢查正常，或原值下降70%以上，并持續(xù)6個月者；肝纖維化指標1項以上正常(參考指標)。有效：主要癥狀消失，或基本消失；肝脾腫大穩(wěn)定不變，且無明顯壓痛及叩擊痛；肝功能檢查正常，或原值下降50%以上，并持續(xù)3個月者；肝纖維化指標有所好轉(參考指標)。無效：未達到上述標準者。

1.兩組臨床療效比較見表1。兩組總有效率比較，差異無顯著性意義(P>0.05)，治療組和對照組的基本治愈率均較對照組明顯增加，差異有顯著性意義(P<0.05)。

表1 對照組與治療組患者臨床療效比較(例)

2.肝功能指標：兩組治療前后肝功能指標比較，治療后，與對照組比較，治療組AST、ALT下降顯著，優(yōu)于對照組(P<0.05)。GGT顯著低于對照組(P<0.05)；A/G顯著增加(P<0.05)。見表2。

表2 對照組與治療組患者治療前后血清AST、ALT、GGT、A/G比較

3.血清肝纖維化指標：兩組治療前后血清肝纖維化指標比較，治療組治療前后比較，治療后HA、PCⅢ、LN較治療前極顯著降低(P<0.01)，IV-C顯著降低(P<0.05)，治療后，治療組與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01或P<0.05)。見表3。

表3 對照組與治療組患者治療前后血清HA、PCⅢ、IV-C和LN含量比較

4.B超檢查：治療組治療前后肝、脾B超各項指標比較，治療組治療前后右肝斜徑、門靜脈直徑、脾臟指數均下降(P<0.05)，對照組治療前后亦顯著下降(P<0.05)。但治療后，治療組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 對照組與治療組患者治療前后B超影像學檢查比較±s)

本研究結果顯示，治療組與對照組比較，治療組顯著提高臨床療效(P<0.01)，提示復元化纖湯能顯著改善臨床癥狀。與對照組比較，治療組可極顯著降低AST(P<0.01)、ALT(P<0.01)，顯著降低GGT(P<0.01)，能顯著提高血清白/球蛋白比值(P<0.05)。說明復元化纖湯能顯著改善肝功能，具有明顯的保肝護肝作用。B超檢查顯示，治療組治療前后右肝斜徑、門靜脈直徑、脾臟指數均下降(P<0.05)，對照組治療前后亦顯著下降(P<0.05)。對纖維化指標的作用顯示，治療組治療前后比較，治療后HA、PCⅢ、LN較治療前極顯著降低(P<0.01)，IV-C顯著降低(P<0.05)，治療后，治療組與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示復元化纖湯有顯著降低肝纖維化指標的作用，從而具有明顯的抗纖維化作用。

討論

我國是乙型肝炎病毒感染大國，肝纖維化是各種慢性肝病發(fā)展至肝硬化、肝癌，最終肝衰竭的共同病理基礎和必經階段[3～5]。因此，肝纖維化的預防、診斷和治療，甚至逆轉，就成為阻斷這一惡性發(fā)展鏈的關鍵環(huán)節(jié)。目前，隨著對肝纖維化發(fā)病機制的認識不斷深入，使肝纖維化的防治、逆轉成為可能。國內外學者也從病因角度予以抗肝纖維化純西藥治療，取得了一定的效果，但患者往往因藥物價格昂貴、不良反應較大而無法堅持長期治療，且遠期療效不盡人意[6]。而中醫(yī)藥因其對于肝纖維化療效較好且毒副作用低，已引起國內外的廣泛關注。肝纖維化及早期肝硬化診斷對慢性肝病的治療及預后具有重要意義。肝纖維化的診斷目前仍以肝組織病理學檢查為標準，但肝活檢術是一項創(chuàng)傷性檢查，存在取材誤差及只能對肝纖維化進行大致的靜態(tài)評估等缺點。大量臨床研究表明：血清IV-C、LN、HA水平的變化與肝纖維化程度、肝內炎癥及壞死程度呈不同程度的相關性，對肝纖維化及肝硬化的非創(chuàng)傷性診斷有重要意義。

中醫(yī)將肝纖維化歸入“脅痛”“鼓脹”“癥瘕”“積聚”等范疇。文獻報道肝纖維化的治療原則是活血化瘀、軟堅散結。本病形成多是脾胃內傷，濕濁邪毒外侵，肝失疏泄，氣血瘀阻，逐漸形成毒痰瘀互結于肝絡，從而形成瘕積、痞塊，遂成此病。肝纖維化的病機特征是氣、血、津液運化失于常度，濕、毒、痰、瘀的滯留；其病機關鍵是痰瘀郁結，病損以肝為主，與脾腎密切相關。正氣虛弱是內因，瘀血阻絡是病理基礎。健脾益氣、活血化瘀、清熱利濕成為本病的常用治法。

方中柴胡能條達肝氣，疏肝解郁；赤芍善走血分，能清肝火，除血分郁熱，有清熱涼血、散瘀止痛之功；丹參活血化瘀，性善補血、散血，具有散血不耗血，補而不滯之優(yōu)點；水蛭、三棱、莪術主消散；丹參味苦性微寒，具有活血祛瘀、涼血養(yǎng)血安神之功效，常用于治療多種瘀血或血行不暢的病證，在方中能活血化瘀；三七祛瘀之力較強，可散血中之滯，理血中之壅，能療一切血脈瘀滯之癥；當歸能活血補血，與三七相伍具有祛瘀通閉而不傷血、養(yǎng)血補虛而不礙瘀之功。全方共奏補氣健脾、疏肝理氣、活血化瘀、軟堅散結之功效。本研究進一步驗證復元化纖湯治療該病的療效價值，為中醫(yī)藥防治肝纖維化提供有效的治療藥物，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療本病中的作用，研究其治療肝纖維化的作用及其特點，指導臨床合理用藥，為深入開發(fā)新藥奠定基礎。

[1]葉任高.內科學[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002，12：460.

[2]中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會.病毒性肝炎的診斷標準[J].中西醫(yī)結合肝病雜志，2001，11(1)：56-60.

[3] Weiskirchen R，Kneifel J，Weiskirchen S，et a1.Comparative e-valuation of gene delivery devices in primary cultures of rathepatic stellate cells and rat myofibroblasts[J]，BMC Cell Biol，2000，1(1)：4.

[4] Vincent KJ，Jones E，Arthur MJ，et a1.Regulation of box DNA binding during in viva and in vitro activation of rat and humanhepatic stellate cells[J].Gut，2001，49(5)：713-719.

[5] 姚希賢.肝纖維化的診斷和治療[J].世界華人消化雜志，2000，8(6)：681-689.

[6] 洪淇，沈偉生，楊宏志，等.肝纖方聯合拉米夫定治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效觀察[J].中國中西醫(yī)結合消化雜志，2005，13(1)：32.

2016-06-30)