D-甘露醇多晶型在溶液中的熱力學(xué)研究

蘇偉怡，賈 娜，周麗娜，王洪海，李春利

（1.河北工業(yè)大學(xué) 化工學(xué)院，天津 300130；2.天津大學(xué) 化工學(xué)院，天津 300072）

D-甘露醇多晶型在溶液中的熱力學(xué)研究

蘇偉怡1，賈 娜1，周麗娜2，王洪海1，李春利1

（1.河北工業(yè)大學(xué) 化工學(xué)院，天津 300130；2.天津大學(xué) 化工學(xué)院，天津 300072）

以醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛的天然六元糖醇D-甘露醇為對(duì)象，詳細(xì)研究了其3種無水晶型在乙醇-水溶液中的熱力學(xué)性質(zhì)．首先制備了甘露醇的2種介穩(wěn)晶型，并采用多種手段確定了晶型純度．其次，討論了甘露醇介穩(wěn)晶型在乙醇-水混合溶劑中的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)乙醇含量越高，介穩(wěn)晶型在溶劑中穩(wěn)定存在的時(shí)間越長．此外，采用靜態(tài)法測定了甘露醇 和 晶型在不同配比乙醇-水溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了擬合．發(fā)現(xiàn)隨著溫度的升高，甘露醇溶解度增大；隨溶劑中乙醇含量增大，溶解度降低．

多晶型；結(jié)晶熱力學(xué)；溶解度；D-甘露醇；晶型穩(wěn)定性

多晶型現(xiàn)象在固態(tài)有機(jī)藥物中非常普遍，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前80%的市售藥物存在多晶型現(xiàn)象[1]．藥物的不同晶型雖然具有相同的分子組成，但分子在晶格中組裝方式的不同會(huì)引起晶體內(nèi)部分子間相互作用力的改變，從而導(dǎo)致不同晶型理化性質(zhì)（如熔點(diǎn)、溶解度、密度、硬度、熱容、晶體形態(tài)等）的差異．這不僅影響產(chǎn)品后期的加工性能[2]，更重要的還會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性、溶出度、生物利用度等質(zhì)量指標(biāo)，進(jìn)而影響藥物的療效和安全性[3]．國外藥典已經(jīng)把晶型列為藥物質(zhì)量控制的指標(biāo)之一，晶型研究也逐漸成為我國新藥研發(fā)的重要組成部分．

廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、化工等領(lǐng)域的D-甘露醇是一種天然的六元糖醇．它可以作為腎病的治療藥，在醫(yī)藥生產(chǎn)上常被用作藥片的賦形劑及固體、液體的稀釋劑，在食品工業(yè)中可作為脫水劑、甜味劑使用[4]．D-甘露醇作為典型的小分子多羥基化合物，很早就被報(bào)道存在多晶型現(xiàn)象[5]．目前研究者對(duì)甘露醇多晶型的命名尚存在差異[6-7]，本文參照Burger等[8]對(duì)甘露醇晶型的總結(jié)，采用與Fronczek等[5]一致的命名方式，將熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型稱為 晶型，2個(gè)介穩(wěn)晶型分別是和[9]．對(duì)于多晶型物系，由于介穩(wěn)晶型始終有向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化的熱力學(xué)推動(dòng)力，而轉(zhuǎn)化發(fā)生與否取決于該推動(dòng)力的相對(duì)大小及誘導(dǎo)方式，因此熱力學(xué)性質(zhì)的研究對(duì)多晶型藥物的生產(chǎn)控制有重要的指導(dǎo)作用．

目前對(duì)甘露醇3種晶型在溶液中熱力學(xué)性質(zhì)的研究相對(duì)較少．只有Cornel等[7]測定了甘露醇2種晶型在水中的溶解度，并估計(jì)了最不穩(wěn)定的第3種晶型的溶解性質(zhì)．值得注意的是Cornel的文章中對(duì)甘露醇3種晶型采用了與本文不同的命名方式，其分別對(duì)應(yīng)本文的晶型．此外，本文作者首次采用拉曼光譜輔助重量法測得了3種晶型在水中的溶解度，相關(guān)結(jié)果已正式發(fā)表[10]．而對(duì)于混合溶劑，采用在線粒度測量裝置（FBRM）估計(jì)了 晶型在20～40℃的10%和20%乙醇-水中的溶解度；天津大學(xué)的劉芃[11]在低溫下測定了該晶型在60%丙酮-水和乙醇-水中的溶解度．有研究表明乙醇作為溶析劑可以用于制備甘露醇介穩(wěn)晶型[12]，本實(shí)驗(yàn)室的研究也發(fā)現(xiàn)乙醇、水含量不同的體系可以得到不同的晶型產(chǎn)品．因此研究甘露醇晶型在乙醇-水混合溶劑中的熱力學(xué)性質(zhì)，對(duì)于控制生產(chǎn)過程得到不同目標(biāo)晶型有重要的科學(xué)及工業(yè)意義．

因此本論文在獨(dú)立制備甘露醇介穩(wěn)晶型的基礎(chǔ)上，采用X射線衍射儀（XRD）研究了2種介穩(wěn)晶型在不同配比的乙醇-水溶液中的穩(wěn)定性，并以此為基礎(chǔ)測定了甘露醇不同晶型在混合溶劑中的溶解度．通過本文的研究，可以豐富甘露醇不同晶型的熱力學(xué)數(shù)據(jù)，并進(jìn)一步為多晶型的轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)研究以及結(jié)構(gòu)研究提供相應(yīng)參數(shù)．

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

實(shí)驗(yàn)采用的甘露醇為分析純級(jí)別，購自天津市奧淇醫(yī)科醫(yī)藥銷售有限公司；分析純無水乙醇由天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司提供；作為冷卻試劑的工業(yè)乙醇為化學(xué)純級(jí)別，由天津市福晨化學(xué)試劑廠提供．為避免離子的干擾，實(shí)驗(yàn)中所有用水為去離子水．

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

程序控溫低溫恒溫槽，南京凡帝朗信息科技有限公司；DZ型懸臂式恒速電動(dòng)攪拌器，上海志威電器有限公司；蠕動(dòng)泵LAB2015，保定申辰泵業(yè)有限公司；ZNCL-BS智能數(shù)顯磁力加熱板，上海標(biāo)和儀器有限公司；JJ224BC型電子天平，常熟市雙杰測試儀器廠；6030A真空干燥箱，上海標(biāo)和儀器有限公司．

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 介穩(wěn)晶型的制備

采用反溶析結(jié)晶的方法：首先參照文獻(xiàn) [10]中的溶解度數(shù)據(jù)配制20℃下市售甘露醇固體的飽和溶液，將其以1m L/min或4m L/m in的速度滴入 5℃的無水乙醇中．滴加結(jié)束后，低溫?cái)嚢?0m in，以保證固體完全析出．過濾，固體產(chǎn)品用冷乙醇洗滌后放入40℃的真空中干燥，24 h后取出產(chǎn)品，研磨待用．

1.3.2 晶型分析

本文采用德國布魯克AXS公司生產(chǎn)的3000HSDTS5301型X-射線衍射儀對(duì)晶型信息進(jìn)行分析，掃描角度5°～40°，掃描速度0.1°/s，步長0.05°．此外，借用天津大學(xué)的Kaiser Raman RXN2系統(tǒng)測定了3種晶型的拉曼光譜數(shù)據(jù)．該系統(tǒng)采用深紅外近可見785 nm作為激發(fā)光源，發(fā)光強(qiáng)度450mW，光譜范圍100～1 890 cm1，光譜分辨率為5 cm1．?dāng)?shù)據(jù)分析采用梅特勒公司的iCRaman軟件．

1.3.3 介穩(wěn)晶型在溶液中穩(wěn)定性研究

采用恒溫水浴分別將10%乙醇-水（質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同）、30%乙醇-水、50%乙醇-水、50%甲醇-水和純乙醇溶劑維持在30℃，體系利用磁力進(jìn)行攪拌的同時(shí)，加入研磨后的 晶型．在保證有固體存在的情況下攪拌30min，過濾得到固體樣品，40℃真空下干燥24 h后取出，測XRD驗(yàn)證晶型是否發(fā)生轉(zhuǎn)化．

1.3.4 溶解度的測定

靜態(tài)法[13]測定甘露醇不同晶型的溶解度．采用恒溫水浴控制溫度，加入過量固體后攪拌溶解30 min，保證體系達(dá)到飽和，再用注射器和針孔過濾頭取飽和澄清溶液．稱量溶液質(zhì)量后將其放入50℃的真空干燥箱，待其中的液體全部揮發(fā)后稱量固體重，即可算出該溫度下的溶解度值．實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，過濾混合物體系，對(duì)濾餅固體物質(zhì)進(jìn)行XRD分析，以確保晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)化．改變操作溫度和溶劑配比重復(fù)以上過程，得到甘露醇不同晶型在不同溶劑、不同溫度下的溶解度數(shù)據(jù)．

2 結(jié)果與討論

2.1晶型制備結(jié)果

由于市售D-甘露醇產(chǎn)品只有穩(wěn)定的 晶型，因此實(shí)驗(yàn)室采用1.3.1中的方法自行制備了2種介穩(wěn)晶型．同時(shí)為保證晶型純度，對(duì)穩(wěn)定晶型進(jìn)行了室溫下的重結(jié)晶操作，得到純度較高的穩(wěn)定晶型．文獻(xiàn)中3種產(chǎn)品均為白色粉末狀固體，通過外觀難以判斷其晶型類別，因此采用X-射線衍射儀（XRD）和拉曼光譜（Raman spectroscopy）對(duì)3種產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析，結(jié)果見圖1和圖2．

由圖1可知，實(shí)驗(yàn)制備的甘露醇3種晶型在XRD不同掃描角度下有比較明顯的差別，通過與文獻(xiàn) [14]對(duì)比，證明本實(shí)驗(yàn)得到的產(chǎn)品是有效的純凈晶型，如晶型在為9.57°和13.79°處有區(qū)別于其他2種晶型的衍射峰；晶型在為14.71°和10.56°處出現(xiàn)特征峰； 晶型則在9.47°附近有強(qiáng)峰，而從10 °到16°基本沒有衍射峰．結(jié)果表明，在反溶析結(jié)晶過程中，當(dāng)飽和溶液的滴加速率1m L/m in時(shí)，得到的是晶型；當(dāng)?shù)渭铀俾蕿?m L/m in，最終產(chǎn)品為 甘露醇．

拉曼光譜作為新興的多晶型分析手段，其準(zhǔn)確性已得到大量文獻(xiàn)的證實(shí)．圖2是實(shí)驗(yàn)室制備的3種晶型的拉曼光譜圖．由圖2可知，晶型在拉曼位移1 355 cm1處有明顯的散射峰，而其它2種晶型在此處則相對(duì)平緩．相應(yīng)地， 晶型的特征峰大概在1 054 cm1處，而 晶型的標(biāo)志性峰位處在1 233 cm1附近．通過與相關(guān)文獻(xiàn) [6]對(duì)比，同樣證明實(shí)驗(yàn)制備得到的晶型為純凈晶型．

圖1 實(shí)驗(yàn)室制備甘露醇3種晶型的XRD圖Fig.1 The XRD patterns ofmannitol polymorphs prepared in thiswork

圖2 實(shí)驗(yàn)室制備甘露醇3種晶型的拉曼光譜圖Fig.2 Raman spectra of the three polymorphsof D-mannitol prepared in thiswork

2.2 介穩(wěn) 晶型在溶液中的穩(wěn)定性研究

為研究甘露醇多晶型在溶液結(jié)晶過程中的熱力學(xué)性質(zhì)，本文研究了其2種介穩(wěn)晶型在不同配比醇-水溶液中的穩(wěn)定性．首先，將 晶型在30℃的無水乙醇、50%甲醇-水、50%乙醇-水、30%乙醇-水和10%乙醇-水中分別攪拌30min，過濾得到固體產(chǎn)物后測其XRD如圖3所示．

圖3 晶型在30℃不同溶劑中攪拌30min前后對(duì)比圖Fig.3 The XRD patterns of mannitol residual after 30m in in different solvents at30℃

由圖3可知，在無水乙醇中攪拌30 m in， 晶型未發(fā)生任何變化，說明該晶型在乙醇中至少可以穩(wěn)定存在30 min而不發(fā)生向熱力學(xué)更穩(wěn)定晶型的轉(zhuǎn)化．而隨著溶液中水的出現(xiàn)，XRD譜圖中逐漸在2為13.79°處出現(xiàn)了晶型的特征衍射峰，說明 晶型開始向較穩(wěn)定的晶型轉(zhuǎn)化．且隨著乙醇含量減少（從50%到30%，再到10%），晶型的特征峰強(qiáng)度明顯增大；同時(shí) 晶型的相關(guān)衍射峰（2等于25°附近的雙峰）逐漸消失，說明一定時(shí)間內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)化的晶型的量越來越多．值得注意的是，晶型在50%的甲醇-水溶液中發(fā)生轉(zhuǎn)化的程度較相同含量的乙醇-水溶液低，說明甲醇溶解可能更有利于晶型的存在，在以后的研究中將對(duì)此進(jìn)行詳細(xì)的探索．

這不僅透露其三十年代香港人的身份，同時(shí)在與現(xiàn)代香港人的對(duì)話中產(chǎn)生不一樣的化學(xué)反應(yīng)。此外，李碧華在文本書寫上也帶有明顯的傳統(tǒng)色彩：

圖4 晶型在30℃的不同溶劑中攪拌30min前后對(duì)比圖Fig.4 The XRD patterns of mannitol residualsafter 30min in different solventsat30℃

2.4 穩(wěn)定 晶型的溶解度

結(jié)晶是一個(gè)涉及到熱量、質(zhì)量、動(dòng)量傳遞等過程的復(fù)雜單元操作，固液平衡是其中最基本的熱力學(xué)過程．對(duì)于工業(yè)常見的溶液結(jié)晶過程，溶解度數(shù)據(jù)具有指導(dǎo)意義．首先，溶解度的大小及其變化規(guī)律直接決定了過程的收率及相應(yīng)結(jié)晶方式的選擇．其次，對(duì)于在溶液中可能發(fā)生晶型轉(zhuǎn)化的晶體（如甘露醇），轉(zhuǎn)晶前后各晶型的溶解度數(shù)據(jù)可以為轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)的研究提供參考和依據(jù)[16]．

圖5 甘露醇 晶型在不同質(zhì)量濃度乙醇-水溶液中的溶解度Fig.5 Solubility of mannitol in different ethanol-watermixtures

理論上相平衡數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)可以采用狀態(tài)方程法或活度系數(shù)法，但由于前者對(duì)固汽或固液平衡的描述準(zhǔn)確性相對(duì)較低，目前大部分研究者采用后者對(duì)固液平衡數(shù)據(jù)進(jìn)行處理．根據(jù)固液相平衡理論，假設(shè)固相接近于純固體，即其活度系數(shù)等于1，則可得到固體（2）在液體（1）中溶解度的經(jīng)典簡化方程[18]

上述溶解度方程應(yīng)用時(shí)的準(zhǔn)確性依賴于活度系數(shù)方程的準(zhǔn)確性．1984年Grant[19]結(jié)合van't-Hoff和Hildebrand對(duì)溫度與溶解度關(guān)系的描述，提出了更大范圍內(nèi)關(guān)聯(lián)溶解度和溫度關(guān)系的方程

其中：A、B、C為方程參數(shù)；T為溫度，K．但如果溶質(zhì)分子間存在締合作用，采用公式 (2)會(huì)存在較大誤差．Domanska[20]提出了適用于較強(qiáng)極性物系的方程

本文采用上述式 (2)和式 (3)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示方程的擬合效果更好．?dāng)M合得到的溶解度參數(shù)和相關(guān)系數(shù)如表1所示（擬合曲線見圖5）．表1中相關(guān)系數(shù)R2基本都達(dá)到0.99，擬合結(jié)果良好，說明該方程可以較大限度地表達(dá)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在后續(xù)研究中，可以根據(jù)曲線方程預(yù)測該晶型在不同溫度下的溶解度．從回歸結(jié)果可以看出，隨乙醇濃度增大，先增大后減小，h先減小后增大，這可能與乙醇分子和水分子之間形成氫鍵的多少有關(guān)．

表1 采用 h方程關(guān)聯(lián) 晶型溶解度參數(shù)表Tab.1 Correlation resultsof the solubility data of mannitol in differentsolvents

圖6 甘露醇 晶型在60%和80%乙醇-水溶液的溶解度Fig.6 Solubility of mannitol in 60%and 80% ethanol-water at various temperature

3 結(jié)論

在有效制備D-甘露醇介穩(wěn)晶型的基礎(chǔ)上，本文研究了甘露醇多晶型在溶液中的熱力學(xué)性質(zhì)，得到以下2方面的結(jié)論：

1）D-甘露醇介穩(wěn)晶型在溶劑中的穩(wěn)定性與溶劑的組成有關(guān)．30℃下介穩(wěn)晶型和在無水乙醇中可以穩(wěn)定存在至少30m in，而隨著溶液中乙醇含量下降、水含量增多，介穩(wěn)晶型呈現(xiàn)出了不同的轉(zhuǎn)晶趨勢．最不穩(wěn)定的晶型向次不穩(wěn)定的晶型轉(zhuǎn)化，而晶型則呈現(xiàn)出了向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化的趨勢．

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[責(zé)任編輯 田 豐 夏紅梅]

A study on the thermodynam ic properties of D-mannitol polymorphs in solution

SUWeiyi1，JIA Na1，ZHOU Lina2，WANG Honghai1，LIChunli1

(1.Schoolof Chem ical Engineering,HebeiUniversity of Technology,Tianjin 300130,China;2.Schoolof Chem ical Engineering and Technology,Tianjin University,Tianjin 300072,China)

The thermodynamic properties of mannitol polymorphs, , and from,were studied in solution.The metastable forms ofmannitolwere initially prepared by an innovative reverse anti-solvent crystallization,while X-ray diffraction and Raman spectroscopy were used to verify their purity.Then the stability ofmetastable polymorphs in a m ixed solventwas studied.Results showed that if the higher the alcohol content in the solvent is,the longer time it would take for themetastable form to transform into a stable one.In addition,the solubility ofmannitol polymorphs wasmeasured in differentethanol-waterm ixtures,and itwas found that the solubility ofmannitolpolymorphsdecreased with the increase of ethanol content in them ixture.

polymorphism;crystallization thermodynamics;solubility;D-mannitol;polymorph stability

TQ420.6

A

1007-2373(2016)01-0074-06

10.14081/j.cnki.hgdxb.2016.01.014

2015-09-13

國家自然科學(xué)基金（21406049）；河北省自然科學(xué)基金（B2015202090）

蘇偉怡（1985-），女（漢族），講師，博士，suweiyi@hebut.edu.cn．

數(shù)字出版日期：2015-12-07數(shù)字出版網(wǎng)址：http://www.cnki.net/kcms/detail/13.1208.T.20151207.1445.004.htm l