脂質(zhì)組學(xué)及其分析方法

劉虎威, 白 玉(北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院, 北京 100871)

鄒漢法研究員紀(jì)念專輯(下)·專論與綜述

脂質(zhì)組學(xué)及其分析方法

劉虎威*, 白 玉
(北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院, 北京 100871)

脂質(zhì)組學(xué)的研究屬于生命科學(xué)的范疇,與人類的健康密切相關(guān)。目前,脂質(zhì)組學(xué)已成為代謝組學(xué)最重要的分支之一,且是一個(gè)非常活躍的研究領(lǐng)域,尤其在研究疾病方面的重要性已經(jīng)引起了科學(xué)界的廣泛關(guān)注。該文簡(jiǎn)要介紹了脂質(zhì)組學(xué)的研究?jī)?nèi)容,重點(diǎn)評(píng)述了脂質(zhì)組學(xué)分析方法,包括樣品處理、輪廓分析、目標(biāo)分析、成像分析以及數(shù)據(jù)處理。最后提出了脂質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)和方法的展望。

脂質(zhì)組學(xué);樣品處理;輪廓分析;目標(biāo)分析;成像分析;數(shù)據(jù)處理;綜述

1 脂類化合物及脂質(zhì)組學(xué)的研究意義

脂類化合物通常被定義為自然界中存在的一類難溶于水、易溶于有機(jī)溶劑的小分子化合物,是生物體內(nèi)非常重要的物質(zhì)。作為構(gòu)成生物膜的主要成分,脂類化合物具有分子多樣性和多種生物功能,包括為蛋白質(zhì)相互作用提供合適的環(huán)境、儲(chǔ)存能量、作為重要的信使分子等。國際脂質(zhì)分類和命名委員會(huì)(International Lipid Classification and Nomenclature Committee)給出的脂質(zhì)類化合物定義為:全部和部分來自基于負(fù)碳離子的硫酯縮合(脂肪酰類、甘油脂類、甘油磷脂類、鞘脂類、糖脂類和聚酮化合物)和/或基于正碳離子的異戊二烯縮合(異戊烯醇類和固醇類)的疏水性或兩性小分子[1]。這一定義將脂類化合物分為8大類型,每個(gè)類型又可根據(jù)極性頭基的不同分為不同的亞類,每一亞類又可進(jìn)一步根據(jù)碳鏈的長(zhǎng)度和不飽和度細(xì)分為不同的分子種屬,這就構(gòu)成了脂類化合物的三級(jí)分類系統(tǒng)。脂質(zhì)代謝通路戰(zhàn)略(LIPID MAPS)聯(lián)合會(huì)也采用這一定義[2],目前LIPID MAPS的數(shù)據(jù)庫中包含了4萬多個(gè)脂類化合物[3]。

脂類化合物與細(xì)胞凋亡、信號(hào)傳導(dǎo)、疾病感染、免疫功能,以及胎兒代謝缺陷都密切相關(guān)[1],脂類化合物的代謝還與糖尿病[4]、肝癌[5]、腎病[6]、乳腺癌[7]密切相關(guān)。隨著研究的深入和各種組學(xué)的出現(xiàn),有關(guān)學(xué)者于2003年提出了脂質(zhì)組學(xué)(lipidomics)的概念[8]。所謂脂質(zhì)組學(xué)就是對(duì)脂質(zhì)分子種屬及其生物功能的全面描述,主要研究與蛋白質(zhì)表達(dá)有關(guān)的脂質(zhì)代謝及其功能[9]。因此,脂質(zhì)組學(xué)的研究屬于生命科學(xué)的范疇,與人類的健康密切相關(guān)。目前,脂質(zhì)組學(xué)已成為代謝組學(xué)最重要的分支之一,且是一個(gè)非?；钴S的研究領(lǐng)域,尤其在疾病研究方面的重要性已經(jīng)引起了科學(xué)界的廣泛關(guān)注[10],論文發(fā)表數(shù)量逐年增加(見圖1)。最近有科研人員研究了肥胖癥[11]、動(dòng)脈粥樣硬化[12]、腦脊髓液[13]、代謝綜合征[14]和腦癌[15]的脂質(zhì)組學(xué)。植物脂質(zhì)組學(xué)的研究也有報(bào)道[16]。隨著特定的脂類生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)以及新的數(shù)據(jù)處理軟件的發(fā)展,脂質(zhì)組學(xué)在生物醫(yī)學(xué)研究中已被用于藥物活性和治療效果的評(píng)價(jià)以及某些疾病的早期診斷[10]。

圖1 2003～2015年發(fā)表的有關(guān)脂質(zhì)組學(xué)的論文數(shù)Fig. 1 Number of publication on lipidomics from 2003 to 2015

2 脂質(zhì)組學(xué)分析的主要儀器方法

圖2 脂質(zhì)組學(xué)研究工作流程Fig. 2 Workflow of lipidomics research

脂質(zhì)組學(xué)是典型的交叉學(xué)科,圖2是其研究工作流程[1]。一般分為3步:(1)明確生物醫(yī)學(xué)問題;(2)脂質(zhì)組學(xué)分析,包括取樣和樣品制備、分離鑒定和數(shù)據(jù)處理;(3)結(jié)果解析,獲得脂類化合物相關(guān)的代謝通路,篩選生物標(biāo)志物。其中非常重要的部分是脂質(zhì)組學(xué)分析,它為最終研究結(jié)果提供關(guān)鍵的數(shù)據(jù)。生物功能解析則要借助于生物信息學(xué)、病理學(xué)、臨床數(shù)據(jù)和計(jì)算機(jī)軟件等工具來實(shí)現(xiàn)。

脂類化合物種類繁多,生物樣品基質(zhì)復(fù)雜,故脂質(zhì)組學(xué)分析需要借助先進(jìn)的分離技術(shù)和檢測(cè)手段。目前主要采用各種色譜技術(shù),包括薄層色譜(TLC)法、氣相色譜(GC)法、毛細(xì)管電泳(CE)法、超臨界流體色譜(SFC)法、高效液相色譜(HPLC)法和各種質(zhì)譜(MS)技術(shù),以及色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)。核磁共振(NMR)、紅外光譜和拉曼光譜用得較少,主要原因是這些技術(shù)的分離能力有限,對(duì)脂類化合物的檢測(cè)靈敏度尚不能令人滿意,且定性能力也不強(qiáng)[17,18]。脂質(zhì)組學(xué)分析主要涉及樣品處理、輪廓分析、目標(biāo)分析、成像分析,以及數(shù)據(jù)處理。下面主要圍繞色譜和質(zhì)譜技術(shù)來討論脂質(zhì)組學(xué)分析中的儀器和方法。

2.1 樣品處理(sample preparation)

脂類化合物的分析首先要從復(fù)雜的基質(zhì)中將脂類物質(zhì)提取出來,以保證后續(xù)分析的成功。全脂質(zhì)化合物的最常用提取方法是Folch等[19]提出的氯仿甲醇提取法。近年來也有改進(jìn)這一方法的報(bào)道[20-22]。改進(jìn)的方法在一定程度上縮短了提取時(shí)間,提高了某些脂類化合物的提取效率,但是樣品處理通量還是不能令人滿意。因此,近年來人們也在研究用固相萃取(SPE)、微波輔助提取(MAE)、超臨界流體萃取(SFE)和加壓流體萃取(PFE)等技術(shù)來處理脂類樣品[23],以期借助自動(dòng)化提高樣品處理通量?？傊?目前脂類化合物分析中樣品處理還是多用傳統(tǒng)的液液萃取方法,因?yàn)檫@些萃取方法對(duì)大部分脂類化合物有較好的萃取效率。自動(dòng)化萃取多用儀器方法,雖然萃取時(shí)間可以大為縮短,但對(duì)不同脂類化合物的普適性還有待提高,這方面仍然需要進(jìn)一步研究。

2.2 輪廓分析(profiling analysis)

輪廓分析或非目標(biāo)分析(untargeted analysis)也叫全脂分析(global analysis),即對(duì)生物樣品中所有的脂類化合物及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行分離鑒定,以便從中篩選生物標(biāo)志物。此種分析主要是色譜-質(zhì)譜聯(lián)用方法。早期多用TLC(以及TLC-MS)和GC(以及GC-MS),但前者分離效率低,后者需要對(duì)脂類化合物進(jìn)行衍生化處理,分析步驟復(fù)雜而耗時(shí),現(xiàn)已較少使用。而LC-MS則越來越多地用于脂質(zhì)組學(xué)分析,這是因?yàn)長(zhǎng)C的模式多,適合復(fù)雜的脂類化合物的分離,且無需衍生化;加之MS技術(shù)發(fā)展迅速,各種高分辨MS和串聯(lián)MS(常使用MS/MS),以及與LC的接口(主要是電噴霧)的商品化,使得LC-MS具備了卓越的分離和鑒定能力[24]。尤其是二維液相色譜(2DLC)技術(shù)可獲得上萬的峰容量,更是成為輪廓分析的首選。在各種2DLC中,正相(NP)LC和反相(RP)LC的聯(lián)用最具優(yōu)勢(shì),因?yàn)镹PLC作為第一維可以按照分子的極性(頭基)不同將脂質(zhì)化合物分為大類,第二維的RPLC則依據(jù)分子的疏水性(脂肪酸鏈)不同而分離同一類脂質(zhì)化合物中不同種屬的分子[25]。由于NPLC的流動(dòng)相是有機(jī)溶劑,而RPLC則用水相流動(dòng)相,二者是不互溶的,采用真空蒸發(fā)接口[26]連接NPLC和RPLC可以獲得較為理想的結(jié)果。然而,目前2D(NP/RP)LC-MS/MS采用實(shí)驗(yàn)室自行搭建的接口,自動(dòng)化水平和分析重現(xiàn)性均有待提高,分析時(shí)間較長(zhǎng)。因此,開發(fā)更完善、更有效的2D(NP/RP)LC接口,實(shí)現(xiàn)高通量自動(dòng)分析是一個(gè)重要的研究課題。

此外,采用MS直接分析的“鳥槍”脂質(zhì)組學(xué)法(shotgun lipidomics)也用于輪廓分析[27,28],其特點(diǎn)是分析速度快、鑒定能力強(qiáng),但不足也比較明顯:一是儀器價(jià)格昂貴,為保證定性準(zhǔn)確性,需要用高分辨甚至超高分辨MS;二是脂質(zhì)成分信息缺失,鳥槍法中全脂未經(jīng)色譜分離即在離子源電離,導(dǎo)致低豐度和難電離脂質(zhì)成分的電離受到明顯抑制,造成相關(guān)脂質(zhì)無法檢出;三是脂質(zhì)結(jié)構(gòu)信息缺失,異構(gòu)體在生物體內(nèi)的作用可能存在明顯差異,準(zhǔn)確鑒定就顯得尤為重要,單獨(dú)采用MS的鳥槍法很難區(qū)分某些脂質(zhì)異構(gòu)體(如位置異構(gòu)和對(duì)映異構(gòu)),而2DLC-MS/MS可以分離并定性定量分析這些異構(gòu)體[5,25]。

2.3 目標(biāo)分析(targeted analysis)

目標(biāo)分析即針對(duì)幾種、一類或少數(shù)幾類脂質(zhì)化合物(如生物標(biāo)志物)進(jìn)行分析。目標(biāo)分析要求速度快、定性定量準(zhǔn)確。直接MS分析和RPLC是常用方法,特別是超高效LC(UHPLC)與MS聯(lián)用方法分離效率高、分析速度快。對(duì)于原位分析或者活體分析,敞開式離子化質(zhì)譜(AMS)是一種很有潛力的技術(shù)。比如,聲波輔助噴霧離子化(EASI)-MS可以原位分析活體藍(lán)細(xì)菌表面的典型脂類代謝產(chǎn)物[29]。作者[29]選擇單細(xì)胞Synechocystissp. PCC6803、多細(xì)胞Anabaenasp. PCC7120和單細(xì)胞Synechococcussp. PCC7002 3種不同的藍(lán)細(xì)菌為模型微生物,采用EASI-MS對(duì)其表面的脂類化合物進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)所獲得的MS數(shù)據(jù)進(jìn)行主成分分析(PCA),發(fā)現(xiàn)了脂類的含量與藍(lán)細(xì)菌生長(zhǎng)狀態(tài)之間的有機(jī)聯(lián)系。在質(zhì)譜負(fù)離子模式下,硫代異鼠李糖甘油二酯(SQDG)和磷脂酰甘油(PG)是響應(yīng)最強(qiáng)的兩種脂類。通過進(jìn)一步對(duì)兩種脂類化合物進(jìn)行目標(biāo)分析,證明SQDG/PG的含量比會(huì)從藍(lán)細(xì)菌生長(zhǎng)指數(shù)期進(jìn)入穩(wěn)定期時(shí)急劇升高。這樣,就可以用EASI-MS快速表征藍(lán)細(xì)菌的生長(zhǎng)期。通過基因操縱技術(shù)對(duì)藍(lán)細(xì)菌膜內(nèi)脂類進(jìn)行改變,驗(yàn)證了EASI-MS的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以準(zhǔn)確反映藍(lán)細(xì)菌膜內(nèi)脂類的真實(shí)含量。此外,為了探究藍(lán)細(xì)菌膜內(nèi)SQDG和PG產(chǎn)生變化的原因,還做了加磷實(shí)驗(yàn)。有趣的是,隨著藍(lán)細(xì)菌年齡的增長(zhǎng),其膜內(nèi)主要不飽和脂的不飽和度會(huì)顯著下降[29]。然而,AMS用于脂質(zhì)組學(xué)目標(biāo)分析仍面臨一些挑戰(zhàn),包括在敞開式環(huán)境下脂類化合物的離子化效率較低,不經(jīng)LC分離直接用MS分析常常遇到基質(zhì)干擾問題。如何從儀器的角度出發(fā)解決這些問題也是一個(gè)重要課題。

2.4 成像分析(imaging analysis)

成像分析即對(duì)生物樣品中的脂類化合物分布進(jìn)行可視化分析,以獲取動(dòng)態(tài)變化的數(shù)據(jù)。脂質(zhì)組學(xué)的成像分析主要有熒光成像和MS成像[30],前者靈敏度高,但需要對(duì)樣品進(jìn)行衍生化處理,而且一次成像只能獲得一種或幾種脂類化合物的信息。后者一次成像可以獲得很多種脂類化合物的信息,且無需對(duì)樣品進(jìn)行衍生化處理,但檢測(cè)靈敏度有限[31-33]。在各種MS成像技術(shù)中,MALDI-MS成像最具優(yōu)勢(shì)[34],但仍然有靈敏度的限制[35],有時(shí)還有基質(zhì)效應(yīng)的影響,且難以用于活體或原位成像分析。二次離子質(zhì)譜(SIMS)空間分辨率高,已經(jīng)用于單細(xì)胞的脂類化合物成像分析[36]。至于AMS成像分析,解吸附電噴霧(DESI)用得較多,雖然其空間分辨率不如MALDI-MS和SIMS[37],但由于可保持樣品的原始狀態(tài),故能實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)原位檢測(cè)[38]。在這方面如何降低MS成像分析中的基質(zhì)效應(yīng),進(jìn)一步提高M(jìn)ALDI-MS成像分析的靈敏度,增強(qiáng)AMS成像分析的分辨率和靈敏度,仍然是需要解決的問題。

2.5 數(shù)據(jù)處理(data processing)

脂質(zhì)組學(xué)分析最終要將分析數(shù)據(jù)與脂類化合物的代謝通路或網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)起來,獲得生物標(biāo)志物的信息。要完成這一步,一般是借助生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的方法[39],將脂質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)整合到代謝通路中[40]。在這方面已經(jīng)有不少軟件包可供使用,但一些商業(yè)軟件的通用性不很理想。目前使用較多的數(shù)據(jù)處理軟件有兩類,一類是免費(fèi)開放的軟件,比如SECD和LIMSAl兩個(gè)軟件[41]可以分析正、負(fù)離子模式的MS數(shù)據(jù)以及MS/MS數(shù)據(jù);第二類是商業(yè)軟件,比如SCIEX公司的LipidViewTM軟件[42]和安捷倫公司的MassHunter軟件[43],以及Thermo Scientific公司的LipidSearch Software[44]。統(tǒng)計(jì)分析可以采用IBM SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Mann-Whitney U檢驗(yàn)。

正如脂質(zhì)組學(xué)分析沒有標(biāo)準(zhǔn)的程序和儀器平臺(tái),涉及生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的脂質(zhì)組學(xué)分析也沒有功能完備的通用軟件,往往需要研究人員根據(jù)自己的儀器裝置和分析目的對(duì)商業(yè)軟件或開放軟件進(jìn)行優(yōu)化和組合,甚至需要獨(dú)立開發(fā)自己的軟件[1]。這方面仍然有很多工作要做。

3 展望

脂質(zhì)組學(xué)分析是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域,對(duì)于生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究意義重大。雖然已有很多不同的分析儀器和方法,但是沒有標(biāo)準(zhǔn)的操作程序和儀器裝置,特別是缺乏活體脂質(zhì)組學(xué)分析裝置。要使脂質(zhì)組學(xué)分析更好地為人類健康服務(wù),仍然需要科學(xué)工作者付出艱辛的努力。其中,合適的儀器裝置和數(shù)據(jù)處理軟件是首先必須解決的瓶頸問題。鑒于此,今后的研究將著重于構(gòu)建通用性好、靈敏度高、速度快、實(shí)用性強(qiáng)的脂質(zhì)組學(xué)分析儀器系統(tǒng),包括用于生物樣品中脂類化合物輪廓分析的2D(NP/RP)LC-MS/MS裝置、用于活體原位目標(biāo)分析的多模式敞開式MS裝置、用于成像分析的AMS和MALDI-MS系統(tǒng)，以及用于數(shù)據(jù)處理的數(shù)據(jù)庫和軟件系統(tǒng)。此外,SFC在脂質(zhì)組學(xué)分析中也可能發(fā)揮更大的作用。

在應(yīng)用方面,如何將生物樣品中脂類化合物分析結(jié)果與臨床病理和藥理結(jié)合起來,確證有效的脂類生物標(biāo)志物,從而實(shí)現(xiàn)疾病的早期臨床診斷和治療監(jiān)測(cè),以及藥物開發(fā),都是很活躍的研究領(lǐng)域,目前已有一些成功的嘗試。比如,通過2DLC-MS/MS[7]和LC-MS[45]對(duì)乳腺腫瘤患者血液樣品進(jìn)行脂質(zhì)組學(xué)分析,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些脂類化合物生物標(biāo)志物,可以區(qū)別健康人、良性腫瘤患者和乳腺癌患者,這可能為乳腺癌的早期診斷提供有效的方法。美國普渡大學(xué)的Cooks教授課題組[46]基于大量的前期研究結(jié)果,采用DESI-MS成像技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)腦瘤的輔助診斷和手術(shù)監(jiān)測(cè),目前他們正在開發(fā)小型專用儀器,以便進(jìn)入臨床應(yīng)用驗(yàn)證。總之,先進(jìn)而有效的脂質(zhì)組學(xué)分析儀器和方法有望推動(dòng)脂質(zhì)組學(xué)研究的深入發(fā)展,為生命科學(xué)研究和促進(jìn)人類健康提供有力的科學(xué)支撐。

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Lipidomics and its analytical methods

LIU Huwei*, BAI Yu
(CollegeofChemistryandMolecularEngineering,PekingUniversity,Beijing100871,China)

Lipidomics is a very important research area in life science, which has showed close relationship with diseases and health. Since its introduction in 2003, lipidomics has become one of the hot topics in metabolomics, attracting great attention from scientific community. In this article, after brief introduction of lipidomics, different analytical methods are reviewed, including sample preparation, profiling analysis, targeted analysis, imaging analysis and data processing. The perspective in this area was also discussed.

lipidomics; sample preparation; profiling analysis; targeted analysis; imaging analysis; data processing; review

10.3724/SP.J.1123.2016.08006

2016-08-25

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2152780016,21275012).

Foundation item: National Natural Science Foundation of China (Nos. 2152780016, 21275012).

O658

:A

:1000-8713(2017)01-0086-05

*通訊聯(lián)系人.Tel:(010)62754976,E-mail:hwliu@pku.edu.cn.