湯 蕊文昭明

[中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài) (過(guò)敏)反應(yīng)科，北京100730]

變應(yīng)性支氣管肺曲菌病 (allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是一種由曲菌特別是煙曲菌 (Aspergillus fulmigatu，Af)引起的慢性、易復(fù)發(fā)的、累及支氣管肺的變態(tài)反應(yīng)性疾病，在成人哮喘中的發(fā)病率為2.5%[1]，在哮喘門(mén)診中的發(fā)病率可高達(dá)13%[2]，且臨床表現(xiàn)無(wú)特異性[3-4]、易誤診[5]，因而，關(guān)注哮喘病中潛藏的ABPA很有必要。ABPA影像學(xué)特征性表現(xiàn)為中心性支氣管擴(kuò)張(central bronchiectasis，CB)[6]。由于CB的存在以及需長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素，使患者易發(fā)生感染，因此在ABPA治療過(guò)程中癥狀出現(xiàn)反復(fù)，應(yīng)鑒別是由于病情活動(dòng)而不是并發(fā)感染，由于二者治療方法不同，鑒別診斷十分重要。

對(duì)象與方法

對(duì)象

收集北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài) (過(guò)敏)反應(yīng)科就診的3例病情趨于活動(dòng)的ABPA患者。

患者診斷標(biāo)準(zhǔn):病例1和病例2分別于2006年和2007年就診，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2002年Greenberger[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例3于 1987年就診，根據(jù)1977年Rosenberg等[8]的標(biāo)準(zhǔn)診斷，包括7條主要標(biāo)準(zhǔn)和3條次要標(biāo)準(zhǔn)，主要標(biāo)準(zhǔn):(1)哮喘；(2)曲菌抗原呈速發(fā)皮試陽(yáng)性； (3)血清總IgE升高； (4)CB；(5)有肺浸潤(rùn)病史 (暫時(shí)或固定性)；(6)嗜酸性粒細(xì)胞增加； (7)曲菌抗原沉淀抗體陽(yáng)性。次要標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)重復(fù)痰培養(yǎng)或鏡檢煙曲菌陽(yáng)性；(2)有棕色痰栓的病史；(3)對(duì)曲菌抗原呈Arthus反應(yīng) (遲發(fā)皮膚反應(yīng))[7]?；颊咴诤罄m(xù)的隨診中檢測(cè)了血清抗煙曲菌IgE抗體 (IgE-Af)和抗煙曲菌IgG抗體 (IgG-Af)均有明顯升高。因而3例患者最后均符合2008年第7版Middleton's Allergy中ABPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

該病的主要治療:口服糖皮質(zhì)激素 (潑尼松)[10]，部分患者同時(shí)服用伊曲康唑[11]。

進(jìn)行相關(guān)檢查明確診斷，并長(zhǎng)期治療隨訪。

方法

3例定期在門(mén)診隨診，觀察發(fā)熱、咳嗽、喘憋、咳痰栓、咯血等癥狀出現(xiàn)情況，并復(fù)查血常規(guī)、總IgE、IgE-Af、IgG-Af、X線胸片或胸部 CT、肺功能、痰培養(yǎng)等，并根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案。

病例1:女，45歲，反復(fù)咳喘發(fā)作30余年，病情時(shí)輕時(shí)重，9至10月加重，抗感染治療無(wú)效，2006年就診于本院。既往史:晨嚏多、清涕、眼鼻耳癢5～6年。家族史:母親、女兒均患支氣管哮喘。體格檢查:一般情況可，雙肺呼吸音清。輔助檢查:血常規(guī)白細(xì)胞 (white blood cell，WBC)9.24×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞 (eosinophil，EOS)百分比27%，Af皮試強(qiáng)陽(yáng)性，血清總 IgE 2 000 kU/L，IgE-Af 5級(jí)/51.1 kUA/L，IgG-Af 70.6 mgA/L。多次胸部CT顯示CB及游走性陰影，確診ABPA，口服潑尼松和伊曲康唑治療，此后病情時(shí)有反復(fù)。2013年9月，患者以全身不適、食欲減退就診。體檢未見(jiàn)異常，外周血WBC 14.04×109/L、中性粒細(xì)胞 (neutrophilic granulocyte，GR)占90%。因?yàn)樾柙诓l(fā)感染和長(zhǎng)期服用潑尼松之間作出鑒別，故急查總IgE(總IgE升高是ABPA活動(dòng)的敏感指標(biāo))，結(jié)果基本同前，按細(xì)菌感染治療，給予左氧氟沙星3 d后復(fù)診癥狀明顯減輕，后轉(zhuǎn)外科診為肛周膿腫。不久左上臂又患丹毒，抗感染后治愈。

病例2:女，48歲，反復(fù)咳嗽、咳黃痰、發(fā)熱32年，27年前小開(kāi)胸診斷為廣泛支氣管擴(kuò)張，此后病情逐漸加重，出現(xiàn)活動(dòng)后氣短及咯血，2007年9月就診于本院。既往史:鼻竇炎、百日咳。體格檢查:一般情況可，雙肺底聞及少量中小濕啰音，杵狀指(＋)。輔助檢查:血常規(guī) WBC 12.21×109/L，GR 75.6%，EOS 1.4%?？?IgE＞5 000 kU/L，Af皮試(＋)，IgE-Af 5 級(jí)/71.6 kUA/L，IgG-Af 89.5 mgA/L。胸部CT:雙肺囊性支擴(kuò)，右下肺曲菌球，肺氣腫。確診ABPA合并曲菌球。予潑尼松和伊曲康唑治療后，復(fù)查總IgE 2 996 kU/L、IgE-Af 5級(jí)/71.5 kUA/L，IgGAf 25.5mgA/L?；颊咧委熯^(guò)程中反復(fù)發(fā)熱、咳黃綠色或黑綠色痰，體格檢查:雙肺底有中小濕啰音。復(fù)查血常規(guī):WBC 14.73×109/L，GR 89.2%，EOS 0.7%，總IgE 1 440 kU/L。胸部CT:雙肺多發(fā)支氣管擴(kuò)張部分伴真菌球，雙肺多發(fā)斑片影，雙肺多發(fā)索條，縱隔、雙肺門(mén)多發(fā)淋巴結(jié)，雙側(cè)胸膜肥厚。痰培養(yǎng):銅綠假單胞菌陽(yáng)性。予左氧氟沙星等抗感染治療后，癥狀緩解。

病例3:男，25歲，喘憋、咳嗽、咳痰、低熱20余年，1987年6月就診于本院，予塵螨脫敏治療后癥狀減輕，但下雨或接觸垃圾時(shí)仍有喘憋發(fā)作。1998年患者咳黃綠色或灰白色黏稠痰液、痰栓及咯血。1999年因咳痰、喘憋加重，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查X線胸片提示肺部浸潤(rùn)病變，予異煙肼等抗結(jié)核治療后無(wú)好轉(zhuǎn)，復(fù)查X線胸片肺部陰影增多，EOS 27%，2001年4月于本院住院治療。輔助檢查:血常規(guī):WBC 13.42×109/L，Af皮試 (＋＋＋)，總 IgE＞5 000 kU/L，痰真菌培養(yǎng):黑曲霉100%，痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng) (-)，行支氣管鏡:右上肺尖后段狹窄，雙肺內(nèi)有較多分泌物。胸部CT:右上肺巨大空洞。查免疫指標(biāo)抗核抗體 (antinuclear antibody，ANA)、抗可溶性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、自身抗體均正常。診斷ABPA，停用抗結(jié)核治療，予潑尼松及伊曲康唑治療，患者癥狀緩解出院。隨訪過(guò)程中間斷咯血、發(fā)熱、黃痰多、氣短，體格檢查:雙下肺可聞及濕啰音，右側(cè)明顯。復(fù)查血常規(guī)WBC(17.09～20.99)×109/L、GR 83.2%～94.4%、EOS 0～0.3%，總IgE 708 kU/L，IgE-Af 4級(jí)/39.3 kUA/L，IgG-Af 11.5mgA/L。痰培養(yǎng):銅綠假單胞菌 (＋＋＋)，超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶 (extendedspectrumβ-lactamases，ESBL)陰性的大腸埃希菌(＋)。胸部CT:雙肺實(shí)質(zhì)多發(fā)索條斑片影，雙肺支氣管擴(kuò)張并感染，雙側(cè)胸膜增厚。繼續(xù)予潑尼松和伊曲康唑治療效果不佳，先后予羅紅霉素、頭孢拉定、左氧氟沙星、頭孢呋辛、頭孢克肟、莫西沙星治療，患者癥狀改善，復(fù)查血常規(guī):WBC(9.9～10.73)×109/L、GR 71.4%～79.7%，總 IgE 98.5～116 kU/L，IgE-Af 2級(jí)2.07 kUA/L，IgG-Af 25.1mgA/L。肺功能:一秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)36.1%，F(xiàn)EV1/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)55.04%。

結(jié) 果

3例患者均出現(xiàn)了不同程度的病情反復(fù)，病例1為肛周膿腫引起全身不適，WBC和GR升高，糖皮質(zhì)激素加量并加用伊曲康唑治療無(wú)效，最終明確肛周膿腫診斷，抗感染治療后癥狀緩解。病例2和病例3表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、喘憋、咳痰栓、咯血、胸悶、氣短、胸痛等，復(fù)查血常規(guī) WBC、GR升高，總 IgE、EOS較前無(wú)明顯升高，X線胸片或胸部CT可見(jiàn)斑片影，痰培養(yǎng)可見(jiàn)銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等，加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素及伊曲康唑治療效果不佳，予抗感染治療后癥狀緩解；復(fù)查WBC、GR均有所下降，影像學(xué)改善；證實(shí)患者病情反復(fù)為并發(fā)感染，而不是ABPA病情活動(dòng)所致。

討 論

由于ABPA患者需要長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素，會(huì)降低身體免疫力，加之肺部大多有支氣管擴(kuò)張，這兩個(gè)因素使患者易并發(fā)感染。并發(fā)感染后又因與ABPA的復(fù)發(fā)有一些相似之處，易于忽略而誤診。因此本文對(duì)此加以討論以引起大家的重視。3例患者均因反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息，EOS升高、總IgE明顯升高、IgE-Af、IgG-Af抗體升高、胸部CT顯示CB和肺部陰影，明確診斷為ABPA。給予口服糖皮質(zhì)激素和伊曲康唑治療后病情得到控制，但在治療過(guò)程中出現(xiàn)反復(fù)。如例1，患者長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素，突覺(jué)全身不適、食欲減退就診。當(dāng)時(shí)體檢未發(fā)現(xiàn)異常，外周血WBC升高達(dá)14.04×109/L，GR 90%，是ABPA趨于活動(dòng)還是并發(fā)感染，需要加以鑒別，二者外周血WBC和GR均可升高，但前者一般表現(xiàn)為總IgE也明顯升高，急查總IgE，結(jié)果與以前基本相同，于是確定有感染存在，按感染治療后，病情得到控制，最終明確為ABPA并發(fā)肛周膿腫。例2和例3在治療過(guò)程中又出現(xiàn)發(fā)熱、咳喘、臨床表現(xiàn)與ABPA病情活動(dòng)相似，此時(shí)應(yīng)將ABPA復(fù)發(fā)與并發(fā)感染相鑒別，遂進(jìn)一步深入查原因，外周血WBC和GR升高，總IgE和EOS升高不明顯，痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌和大腸埃希菌等，在抗感染治療后，WBC、GR、胸部影像學(xué)均有所改善，病情得到控制，故ABPA并發(fā)感染診斷明確，避免了長(zhǎng)期大量口服糖皮質(zhì)激素及伊曲康唑治療可能帶來(lái)的不良反應(yīng)。

目前廣大臨床醫(yī)師對(duì)ABPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則越來(lái)越熟知[12]，ABPA因肺內(nèi)病變需長(zhǎng)期治療，由于病情活動(dòng)和感染采取治療措施不同，因此二者的鑒別很重要，需引起臨床醫(yī)師的重視，避免誤診誤治給患者帶來(lái)傷害。

[1]Denning DW，Pleuvry A，Cole DC.Global burden ofallergic bronchopulmonary aspergillosiswith asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults[J].Med Mycol，2013，51:361-370.

[2]Agarwal R，Chakrabarti A.Allergic bronchopulmonary aspergillosis in asthma:epidemiological，clinical and therapeutic issues[J].Future Microbiol，2013，8:1463-1474.

[3]文昭明.呼吸系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)疾病診斷治療學(xué) [M].北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2002.

[4]徐凌，蔡柏薔，徐凱峰，等.變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病23例分析 [J].中華內(nèi)科雜志，2007，46:208-212.

[5]湯蕊，張宏譽(yù).變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病23例誤診分析 [J].國(guó)際呼吸雜志，2009，29:1033-1035.

[6]張濤，蔡豐，嚴(yán)洪珍，等.CT在變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病診斷中的價(jià)值 [J].中華放射學(xué)雜志，1997，31:415-417.

[7]Greenberger PA.Allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].JAllergy Clin Immunol，2002，110:685-692.

[8]Rosenberg M，Patterson R，Mintzer R，et al.Clinical and immunologic criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Ann Intern Med，1977，86:405-414.

[9]Greenberger PA.Allergic bronchopulmonary aspergillosis∥Adkinson NF Yr，ed.Middleton's allergy:Principles＆ practice[M].7 ed.Philadelphia，Pa:Mosby Elsevier，2008:1319-1344.

[10]Agarwal R，Aggarwal AN，Dhooria S，et al.A randomised trial of glucocorticoids in acute-stage allergic bronchopulmonary aspergillosis complicating asthma[J].Eur Respir J，2016，47:490-498.

[11]Elphick HE，Southern KW.Antifungal therapies for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fibrosis[J].Cochrane Database Syst Rev，2014:CD002204.

[12]Greenberger PA，Bush RK，Demain JG，et al.Allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].JAllergy Clin Immunol Pract，2014，2:703-708.