李嘉佩黃開顏顧建青李 梅李乃適趙維綱

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科國家衛(wèi)生及計劃生育委員會內(nèi)分泌重點實驗室，北京100730)

胰島素過敏目前已較為罕見，但對于必需胰島素治療的糖尿病患者，胰島素過敏的正確診斷及處理十分必要。絕大多數(shù)胰島素過敏患者符合Ⅰ型超敏反應(yīng)，并且應(yīng)用皮下持續(xù)胰島素輸注模式脫敏成功后換用每日多次皮下注射模式切實可行[1]。但仍有極少數(shù)患者換用多次皮下注射胰島素模式時耐受劑量不能達到治療劑量?，F(xiàn)報道1例可耐受皮下持續(xù)胰島素輸注模式但不能耐受每日多次皮下注射模式的難治性胰島素過敏病例。

病例報告

患者男性，43歲，糖尿病病程13年，口服降糖藥控制血糖滿意。2014年5月因血糖控制欠佳換用門冬胰島素30注射液皮下注射 (劑量不詳)，當時注射部位及全身無不良反應(yīng)。治療1周后，注射胰島素1～2min后于注射點處出現(xiàn)直徑約1 cm白色風團，伴紅暈及瘙癢，1～2 h后自行消退，偶有注射后視物模糊及咽部不適，應(yīng)用抗組胺藥治療，自述療效不明顯。遂換用甘精胰島素注射液及門冬胰島素注射液(劑量均不詳)，注射點處均出現(xiàn)直徑約0.5 cm風團。就診于北京協(xié)和醫(yī)院門診后改降糖方案為鹽酸二甲雙胍片 (格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 g tid、格列美脲片 [亞莫利，賽諾菲安萬特 (北京)制藥有限公司]3 mg qd、磷酸西格列汀片 (捷諾維，Merck Sharp＆Dohme Ltd.)100 mg qd，血糖控制不佳?；颊呒韧鶎ζ苽L毒素疫苗過敏?；颊唧w質(zhì)量指數(shù)21.3 kg/m2、腰圍86 cm，查體未見既往注射處皮膚異常體征。入院后完善糖化血紅蛋白8.2%，抗胰島素抗體IgG型＞100 IU/ml，兩次查血清總IgE分別為417.0和384.0 kU/L，魚精蛋白特異性IgE 0級，豬胰島素特異性IgE 4級，牛胰島素特異性IgE 4級，人胰島素特異性IgE 4級。

住院后先后進行了過敏原皮膚點刺試驗、皮內(nèi)試驗以明確診斷，并應(yīng)用胰島素泵行脫敏治療，過程如下: (1)過敏原皮膚點刺試驗:應(yīng)用普通胰島素、精蛋白鋅重組人胰島素注射液 (優(yōu)泌林N)、門冬胰島素注射液 (諾和銳)、生物合成人胰島素注射液(諾和靈R)、地特胰島素注射液 (諾和平)、賴脯胰島素注射液 (優(yōu)泌樂)、精蛋白生物合成人胰島素注射液 (諾和靈N)、甘精胰島素注射液 (來得時)、重組人胰島素注射液 (優(yōu)泌林R)行過敏原皮膚點刺試驗 (圖1)，以生理鹽水做陰性對照，結(jié)果顯示上述胰島素制劑均過敏。 (2)胰島素皮內(nèi)注射試驗:用生理鹽水配置上述胰島素制劑稀釋液 (濃度為5 U/ml)，在中腹部皮膚上皮內(nèi)注射0.1 ml(每種胰島素0.5 U)，以生理鹽水為陰性對照。1～2 min后注射點處瘙癢，5 min左右出現(xiàn)白色風團伴周圍紅暈。分別于5、15和30 min、1 h及瘙癢消失時測量風團、紅暈的直徑，觀察有無偽足。根據(jù)試驗結(jié)果，選擇局部過敏反應(yīng)最輕的優(yōu)泌林R行胰島素泵脫敏 (表1)。(3)胰島素泵脫敏 (脫敏過程中密切監(jiān)測血糖及埋針處局部反應(yīng)，囑患者酌情加餐):第1天以0.01 U/h(生理鹽水稀釋胰島素至原液濃度1%)作為起始劑量經(jīng)胰島素泵皮下泵入優(yōu)泌林R，每小時泵速增加0.01 U/h。第2天以0.2 U/h(生理鹽水稀釋胰島素至原液濃度10%)為起始泵速，胰島素泵入速率逐漸增加至1.3 U/h。第3天泵入優(yōu)泌林R原液，以1 U/h為基礎(chǔ)泵速，未見全身和局部過敏反應(yīng)，之后逐漸調(diào)大基礎(chǔ)速率，2 h左右基礎(chǔ)泵速已調(diào)至35 U/h，患者訴埋針處稍有瘙癢 (范圍2 cm×2 cm)，將基礎(chǔ)泵速調(diào)回至1 U/h，約90 min后瘙癢消失，余未見全身及局部過敏反應(yīng)。同日再次逐漸調(diào)大基礎(chǔ)泵速至30 U/h，患者無全身及局部過敏反應(yīng)，后繼續(xù)予優(yōu)泌林R 1 U/h持續(xù)皮下泵入。第4天經(jīng)胰島素泵大劑量泵入優(yōu)泌林 R(劑量分別為1、2、3、5、7、8 U)，患者無全身及局部過敏反應(yīng)。改降糖方案為胰島素泵皮下泵入優(yōu)泌林R:基礎(chǔ)率8 am至8 pm 1 U/h、9 pm至次晨7 am 0.3 U/h，共16.3 U；三餐前大劑量為6、6、6 U，患者未出現(xiàn)局部和全身過敏反應(yīng)。

考慮經(jīng)濟因素，按照既往常規(guī)辦法于皮下持續(xù)胰島素輸注脫敏成功后嘗試切換為多次皮下胰島素注射，但患者于泵入胰島素基礎(chǔ)率時改三餐前大劑量泵入模式為皮下注射優(yōu)泌林R模式時僅能耐受3 U，不能達到治療劑量。此后再次以傳統(tǒng)脫敏模式嘗試，但始終未能成功達到治療劑量。后為排除金屬針頭過敏，予無針注射器行0.062 5 U優(yōu)泌林R皮下注射，仍出現(xiàn)類似反應(yīng)。

圖1 過敏原皮膚點刺試驗:9種胰島素制劑皮膚點刺試驗結(jié)果 (箭頭為作為陰性對照的0.9%氯化鈉溶液)

表1 不同種類胰島素制劑皮內(nèi)試驗反應(yīng)皮膚表現(xiàn)(風團/紅暈/偽足，mm)

此后重新選擇皮內(nèi)注射試驗反應(yīng)較輕的優(yōu)泌樂再次按前述方案行脫敏治療，脫敏過程中患者未出現(xiàn)風團、紅暈、瘙癢等過敏反應(yīng)，無低血糖發(fā)生。換用胰島素筆皮下注射優(yōu)泌樂行脫敏治療，濃度從0.000 1 U起每1、2、5倍濃度為一個階梯，完成后濃度提高10倍，再次以1、2、5倍濃度進行脫敏。劑量至0.01 U時出現(xiàn)風團、紅暈及瘙癢。次日服用西替利嗪10 mg后按上述濃度梯度行皮下注射脫敏治療，劑量至優(yōu)泌樂原液2 U時，注射2min后出現(xiàn)1mm×1mm大小的風團，無紅暈及瘙癢，后分別皮下注射優(yōu)泌樂原液4及6 U，癥狀與體征同前。但次日再次注射優(yōu)泌樂時患者出現(xiàn)明顯瘙癢癥狀，不能耐受。因皮下注射仍存在局部過敏反應(yīng)，最終選擇治療方案為優(yōu)泌林R以基礎(chǔ)＋餐前大劑量模式經(jīng)胰島素泵泵入，長期隨訪耐受良好。

討 論

胰島素過敏罕見，目前估計發(fā)病率小于1%[2]，但部分糖尿病患者依賴胰島素治療，解決其胰島素過敏的臨床問題十分必要。胰島素過敏的診斷需從是否為過敏體質(zhì)、注射胰島素后的臨床表現(xiàn)、皮膚試驗、特異性IgE測定、停止注射胰島素后癥狀是否消退等方面來明確[3]。該患者有藥物過敏史，皮下注射胰島素制劑后1～2 min出現(xiàn)注射部位皮膚反應(yīng)，停用胰島素后癥狀消退，過敏原皮膚點刺試驗陽性，豬、牛、人胰島素特異性IgE抗體均達到4級。因此，胰島素過敏診斷明確。患者的過敏反應(yīng)在開始應(yīng)用胰島素1周后首次出現(xiàn)，注射后數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)局部風團、紅暈、瘙癢，1 h左右可自行消退，臨床特征符合Ⅰ型超敏反應(yīng)[4]。

對于依賴胰島素的糖尿病患者，一旦出現(xiàn)胰島素過敏十分棘手。因不能避免使用胰島素，對符合Ⅰ型超敏反應(yīng)的胰島素過敏的一線治療為脫敏療法[3]。隨著胰島素泵技術(shù)成熟和推廣，從低濃度起始、濃度倍增皮下持續(xù)胰島素輸注成功進行胰島素脫敏的報道越來越多[1，5]，目前應(yīng)用皮下持續(xù)胰島素輸注進行胰島素脫敏的治療方案已基本成熟。本例患者以0.01 U/h為起始泵速，泵速逐漸遞增至治療劑量35 U/h；后加用餐前大劑量注射，從1 U逐漸增至治療劑量8 U。皮下持續(xù)胰島素輸注脫敏成功。

很多患者在皮下持續(xù)胰島素輸注脫敏成功后繼續(xù)應(yīng)用皮下持續(xù)胰島素輸注作為長期治療方案[6]。但此種方案花費高，考慮我國很多患者的經(jīng)濟實力，探索其他長期治療方案很有必要。Yuan等[1]進行了將皮下持續(xù)胰島素輸注脫敏成功后短期內(nèi)切換至每日多次皮下注射模式的研究，參與的7例患者均可耐受。因此，皮下持續(xù)胰島素輸注脫敏成功后換至長期應(yīng)用每日多次皮下注射模式是胰島素過敏患者長期治療方案的可行選擇。但對于部分極為罕見的難治性胰島素過敏患者，皮下持續(xù)胰島素輸注脫敏成功后應(yīng)用每日多次皮下注射模式注射治療劑量的胰島素時仍出現(xiàn)過敏反應(yīng)[7]，我院曾有試用后續(xù)脫敏治療成功的案例[8]，但并非所有患者均能成功。

本例患者較為突出的特點是:在皮下持續(xù)胰島素輸注脫敏成功后擬換用每日多次皮下注射模式，但應(yīng)用皮下持續(xù)胰島素輸注已成功脫敏的胰島素以低濃度、小劑量皮下注射仍出現(xiàn)了難以耐受的局部過敏反應(yīng)。因患者不能耐受每日多次皮下注射模式，最終仍應(yīng)用皮下持續(xù)胰島素輸注作為長期治療方案。不能耐受每日多次皮下注射的原因可能為皮下注射胰島素與采用皮下持續(xù)胰島素輸注方案時餐前大劑量泵入胰島素的局部胰島素濃度差異[8]。此外，應(yīng)用皮下持續(xù)胰島素輸注時持續(xù)存在小劑量胰島素泵入，皮下持續(xù)胰島素輸注注射局部肥大細胞與嗜堿性細胞處于慢性脫顆粒狀態(tài)。當餐前泵入大劑量胰島素時，難以引起注射局部肥大細胞與嗜堿性細胞釋放大量組胺等生物活性介質(zhì)，從而避免了嚴重局部過敏反應(yīng)。這提示盡管皮下持續(xù)胰島素輸注脫敏成功后長期應(yīng)用每日多次皮下注射模式是胰島素過敏患者可行且經(jīng)濟的選擇，仍有難治性胰島素過敏患者不能耐受每日多次皮下注射模式而需要選擇皮下持續(xù)胰島素輸注模式作為長期治療方案。

綜上所述，該例患者臨床表現(xiàn)符合Ⅰ型超敏反應(yīng)，應(yīng)用皮下持續(xù)胰島素輸注脫敏治療成功，但不能耐受每日多次皮下注射模式，最終選擇皮下持續(xù)胰島素輸注基礎(chǔ)＋大劑量模式為長期治療方案。雖然有經(jīng)皮下持續(xù)胰島素輸注模式脫敏后成功換至每日多次皮下注射模式的報道，但仍有難治性胰島素過敏患者需要選擇皮下持續(xù)胰島素輸注模式作為長期治療方案。

[1]Yuan T，Zhao W，Wang L，etal.Continuous subcutaneous insulin infusion as an effectivemethod of desensitization therapy for diabetic patientswith insulin allergy:A 4-year single center experience[J].Clin Ther，2016，38:2489-2494.

[2]Darmon P，Castera V，KoeppelMC，etal.Type IIIallergy to insulin detemir[J].Diabetes Care，2005，28:2980.

[3]李乃適.胰島素過敏的診斷和處理對策 [J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2012，6:163-167.

[4]Akinci B，Yener S，Bayraktar F，et al.Allergic reac-tions to human insulin:a review of current knowledge and treatment options[J].Endocrine，2010，37:33-39.

[5]李乃適，趙維綱，陽洪波，等.持續(xù)皮下胰島素輸注在人胰島素過敏患者脫敏治療中的應(yīng)用 [J].中華臨床營養(yǎng)雜志，2010，18:84-86.

[6]Radermecker RP，Scheen AJ.Allergy reactions to insulin:effects of continuous subcutaneous insulin infusion and insulin analogues[J].Diabetes Metab Res Rev，2007，23:348-355.

[7]Valentini U，Cimino A，Rocca L，et al.CSII in management of insulin allergy[J].Diabetes Care，1988，11:97-98.

[8]孫穎昊，李嘉佩，李乃適，等.一例難治型胰島素過敏患者的成功診治 [J].中國新藥雜志，2016，25:597-600.