袁軼群張 銳

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科，上海200013)

免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)相關(guān)性疾病是一組以血清IgG4水平升高、病理組織中大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化為特征的疾病，其命名來(lái)自于患者血清中特異性升高的多克隆IgG4抗體[1]。最初對(duì)于它的認(rèn)識(shí)主要集中于自身免疫性胰腺炎 (autoimmune pancreatitis，AIP)[2]。隨著人們對(duì)該病研究的深入，許多既往認(rèn)為的特發(fā)性疾病 (如Mikulicz病等)也納入 IgG4相關(guān)性疾病的范疇[3]，這類(lèi)疾病可以累及淚腺、眼眶、下頜下腺、胰腺、膽管、后腹膜、腎臟等多處組織和器官，常表現(xiàn)為局灶性組織器官腫大，在不同組織器官可出現(xiàn)特異性臨床癥狀。IgG4相關(guān)性疾病的確診需要同時(shí)滿足嚴(yán)格的臨床、病理及血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。自從該疾病的概念被提出以來(lái)，常有關(guān)于IgG4相關(guān)性疾病患者發(fā)生惡性腫瘤尤其是淋巴瘤的報(bào)道。Yamamoto等[5]基于數(shù)據(jù)庫(kù)資料分析稱(chēng)，日本IgG4相關(guān)性疾病病例中惡性腫瘤的患病率為10.4%，大約是正常人群的3倍。近期有研究發(fā)現(xiàn)IgG4相關(guān)性疾病患者中，既往惡性腫瘤的發(fā)生率顯著高于正常人群[6]。上述的研究和報(bào)道提示IgG4相關(guān)性疾病與惡性腫瘤之間可能存在關(guān)聯(lián)，本文綜述近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于這兩種疾病的相關(guān)報(bào)道，通過(guò)對(duì)兩種疾病在發(fā)生形式和發(fā)生機(jī)制上的理解來(lái)認(rèn)識(shí)IgG4相關(guān)性疾病并發(fā)惡性腫瘤可能的發(fā)生機(jī)制，以期為臨床工作提供指導(dǎo)。

IgG4相關(guān)性疾病與惡性腫瘤之間的發(fā)病關(guān)系

IgG4相關(guān)性疾病與淋巴瘤

IgG4相關(guān)性疾病與淋巴瘤的發(fā)生關(guān)系密切，有報(bào)道表明淋巴瘤可以發(fā)生在IgG4相關(guān)性疾病之前或之后[7-8]?；颊甙l(fā)生的淋巴瘤種類(lèi)多樣，以黏膜相關(guān)淋巴組織 (mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最為多見(jiàn)。2001年Ochoa等[9]報(bào)道了1例繼發(fā)于Küttner瘤的唾液腺M(fèi)ALT淋巴瘤病例，作者發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)性淋巴濾泡、纖維化和漿細(xì)胞浸潤(rùn)的背景基礎(chǔ)上出現(xiàn)了單一的邊緣區(qū)B細(xì)胞。雖然當(dāng)時(shí)還沒(méi)有提出IgG4相關(guān)性疾病這一概念，但是人們已經(jīng)開(kāi)始認(rèn)識(shí)到諸如Mikulicz病、Küttner瘤在內(nèi)的良性淋巴上皮性病變與MALT淋巴瘤發(fā)生有關(guān)。Cheuk等[10]經(jīng)過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)30例眼附屬器MALT淋巴瘤病理標(biāo)本中6例眼附屬器MALT淋巴瘤的病理組織符合IgG4相關(guān)性疾病的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，在這些病例中3例 (9%)有明確的IgG4相關(guān)性疾病病史。作者認(rèn)為IgG4相關(guān)性淚腺炎可能具有向低級(jí)別淋巴瘤轉(zhuǎn)化的傾向，同時(shí)提出了淋巴瘤本身表現(xiàn)出IgG4相關(guān)性疾病特點(diǎn)的可能性。Oles'等[11]對(duì)19例眼眶MALT淋巴瘤病理標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中10例符合IgG4相關(guān)性疾病的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，10例病理標(biāo)本中IgG4＋/IgG＋細(xì)胞比值均＞40%且伴有一定程度的纖維化和小血管增厚。Kubota等[12]回顧性研究114例眼附屬器MALT淋巴瘤的病理標(biāo)本，其中10例 (9%) 符合 IgG4＋/IgG＋＞40%并將其納入IgG4相關(guān)MALT淋巴瘤組，通過(guò)對(duì)比該組與非IgG4相關(guān)MALT淋巴瘤組和IgG4相關(guān)性炎癥組的病理表現(xiàn)和血清學(xué)指標(biāo)，認(rèn)為該組表現(xiàn)出較非IgG4相關(guān)MALT淋巴瘤組顯著的淋巴濾泡增生和纖維化，同時(shí)各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)更加接近IgG4相關(guān)性疾病的特點(diǎn)。以上研究表明IgG4相關(guān)性疾病與淋巴瘤尤其是MALT淋巴瘤的發(fā)生關(guān)系密切，但至今為止的研究以回顧性研究為主，缺乏IgG4相關(guān)性疾病引起淋巴瘤的直接證據(jù)。

淋巴瘤與IgG4分子之間還有另外一種相對(duì)少見(jiàn)的關(guān)聯(lián)形式即表達(dá)IgG4的淋巴瘤。Sato等[13]曾報(bào)道1例IgG4陽(yáng)性邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤。在之前報(bào)道的IgG4相關(guān)性疾病與淋巴瘤的病例中，IgG4陽(yáng)性細(xì)胞作為淋巴瘤的背景存在，并不呈現(xiàn)淋巴瘤特異的單克隆輕鏈與單克隆重鏈基因重排的特征。而在這一病例中，IgG4陽(yáng)性細(xì)胞作為成瘤細(xì)胞參與發(fā)病。之后Sato等[14]又報(bào)道過(guò)類(lèi)似的淋巴瘤病例。這些病例中的淋巴細(xì)胞出現(xiàn)大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞分化，并且IgG4陽(yáng)性細(xì)胞的免疫組化特點(diǎn)及生物學(xué)標(biāo)志并不完全符合漿細(xì)胞的特征。

IgG4相關(guān)性疾病與其他類(lèi)型惡性腫瘤

IgG4相關(guān)性疾病與除血液性惡性腫瘤之外的其他類(lèi)型腫瘤也存在關(guān)聯(lián)。IgG4相關(guān)性疾病可能引起該疾病發(fā)生部位或全身其他部位的惡性腫瘤[15-16]。隨著IgG4相關(guān)性疾病疾病譜的不斷擴(kuò)充，人們認(rèn)為許多疾病如橋本甲狀腺炎的部分類(lèi)型可以納入IgG4相關(guān)疾病的范疇[17]，而這一疾病被認(rèn)為能夠引起甲狀腺乳頭狀瘤的發(fā)生。Shiokawa等[18]發(fā)現(xiàn)在一組IgG4相關(guān)性胰腺炎的患者中繼發(fā)或并發(fā)惡性腫瘤的比例為正常人群的2.7倍，且腫瘤多為胃癌等腹部腫瘤。Hirano等[19]在一組以IgG4相關(guān)性胰腺炎為主體的患者中進(jìn)行隨訪，研究IgG4相關(guān)性疾病是否能誘發(fā)惡性腫瘤。與Yamamoto、Shiokawa等研究結(jié)果不同，Hirano等發(fā)現(xiàn)在剔除了上述患者后所得到的惡性腫瘤發(fā)生率與正常人群無(wú)顯著差異，因此關(guān)于IgG4相關(guān)性疾病是否提高發(fā)生非血液性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)仍然存在爭(zhēng)議。另外，不同亞型和部位的IgG4相關(guān)性疾病可能誘導(dǎo)發(fā)生的惡性腫瘤的類(lèi)型及發(fā)生部位存在差異，眼附屬器和涎腺部的IgG4相關(guān)性疾病多產(chǎn)生病變區(qū)域的淋巴瘤，AIP主要和胃癌等腹部非血液性惡性腫瘤有關(guān)[18]。兩種疾病之間的確切關(guān)系仍然需要更長(zhǎng)時(shí)間、更大樣本量的研究來(lái)證實(shí)。

既往發(fā)生的惡性腫瘤與IgG4相關(guān)性疾病

是否惡性腫瘤可以誘導(dǎo)IgG4相關(guān)性疾病的發(fā)生呢?目前僅有少數(shù)關(guān)于惡性腫瘤發(fā)生后繼發(fā)IgG4相關(guān)性疾病的報(bào)道[7-8，20]。Yamamoto等[21]利用其建立的SMART數(shù)據(jù)庫(kù)中的106例IgG4相關(guān)性疾病患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)共計(jì)11例在該病診斷之初或隨訪3年后出現(xiàn)惡性腫瘤，其中2例同時(shí)出現(xiàn)IgG4相關(guān)疾病和惡性腫瘤，4例先出現(xiàn)IgG4相關(guān)疾病 (含上述2例淋巴瘤)，5例先出現(xiàn)惡性腫瘤。Wallace等[6]研究發(fā)現(xiàn)125例IgG4相關(guān)性疾病患者中既往惡性腫瘤的患病率為對(duì)照組人群的3倍，其中前列腺惡性腫瘤最為多見(jiàn)，其次為淋巴瘤。由此可以推測(cè)惡性腫瘤本身也可能是IgG4相關(guān)性疾病發(fā)生發(fā)展的誘因之一。通過(guò)上述報(bào)道發(fā)現(xiàn):在Wallace的研究中，無(wú)一例IgG4相關(guān)性疾病發(fā)生于既往惡性腫瘤發(fā)生的部位。同樣在Yamamoto的研究中幾乎所有的惡性腫瘤發(fā)生的部位都不同于IgG4相關(guān)疾病的患病部位。這與惡性腫瘤繼發(fā)于IgG4相關(guān)性疾病原發(fā)部位的報(bào)道不同[15，22]。

IgG4相關(guān)性疾病與惡性腫瘤之間發(fā)病關(guān)系機(jī)制探索

IgG4的分子特性與免疫逃逸

IgG4分子相比于其他IgG亞類(lèi)分子具有特異的分子結(jié)構(gòu)和作用。IgG4分子是人體IgG抗體中含量最少的類(lèi)型，約占所有IgG分子的4%[23]。其生成是由B細(xì)胞通過(guò)類(lèi)別轉(zhuǎn)換重組 (class switch recombination，CSR)來(lái)產(chǎn)生同一抗原性的不同亞型的抗體實(shí)現(xiàn)的，這一過(guò)程受到T細(xì)胞的刺激，產(chǎn)生抗體的類(lèi)型受到環(huán)境中細(xì)胞因子的影響。產(chǎn)生IgG4的過(guò)程在時(shí)間上發(fā)生在CSR的終末階段，積累了大量的VDJ區(qū)域的突變，因此IgG4分子被認(rèn)為具有最強(qiáng)的抗體結(jié)合親和力[24]。由于鉸鏈區(qū)的氨基酸組成特殊，不同IgG4分子之間可以發(fā)生Fab臂互換 (FAE)——不同特異性的IgG4分子 (通常不相關(guān))互相交換其 “半分子”即一條重鏈和一條輕鏈——形成雙特異性抗體[25]，F(xiàn)AE使得體內(nèi)的IgG4抗體功能上呈單一性從而難以形成較大的免疫復(fù)合物[26]，同時(shí)使IgG4抗體具有很高的結(jié)合親和力[27]，在和其他IgG亞類(lèi)分子的競(jìng)爭(zhēng)中具有優(yōu)勢(shì)。另一方面，IgG4分子補(bǔ)體結(jié)合力弱且與除FcγRI之外的激活性FcγRs親和力弱，但是和抑制性FcγRⅡb親和力高于其他亞型IgG分子[28]，所以與IgG1分子相比，IgG4分子不能產(chǎn)生充分的免疫效應(yīng)但卻可能通過(guò)與FcγRⅡb的結(jié)合抑制固有免疫和獲得性免疫，影響抗瘤免疫。當(dāng)IgG4分子與其他亞型的抗體分子共同結(jié)合形成免疫復(fù)合物，與抑制性FcγRⅡb和激活性FcγRs同時(shí)作用表現(xiàn)為免疫抑制效應(yīng)[25]。因此即使是較低濃度的IgG4分子依然可以發(fā)揮免疫抑制的作用。

綜上所述，IgG4分子被認(rèn)為是一種具有抗炎作用的抗體，其在免疫抑制和免疫逃逸中的作用也漸漸得到重視。IgG4的濃度在包括IgG4相關(guān)性疾病、尋常天皰瘡[29]在內(nèi)的一些慢性炎癥性疾病中升高，升高現(xiàn)象也可見(jiàn)于長(zhǎng)期暴露于某種特殊抗原的人群[30]，在部分黑色素瘤、胰腺癌等惡性腫瘤患者中亦可出現(xiàn)[31-32]。其中黑色素瘤的研究發(fā)現(xiàn)IgG4濃度與腫瘤的預(yù)后相關(guān)，認(rèn)為IgG4分子通過(guò)破壞人體的抗瘤免疫，促進(jìn)黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展[33]。這樣的觀點(diǎn)或許可以幫助理解IgG4分子與惡性腫瘤之間的關(guān)系。

IgG4相關(guān)性疾病炎癥環(huán)境與惡性腫瘤

IgG4密切相關(guān)的腫瘤病理組織表現(xiàn)出類(lèi)似炎癥的部分特征:功能性生發(fā)中心、M2型巨噬細(xì)胞及FoxP3陽(yáng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞 (Treg)。腫瘤組織也可以表現(xiàn)出類(lèi)似部分炎癥表現(xiàn)的Th2優(yōu)勢(shì)環(huán)境即伴有白細(xì)胞介素 (interleukin，IL)-10、IL-4、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)-β 升高的背景環(huán)境[34]。由于IgG4 CSR的過(guò)程依賴(lài)于Th2類(lèi)細(xì)胞因子如IL-4、IL-13和 IL-10的參與[35]，因此目前認(rèn)為T(mén)h2細(xì)胞在IgG4相關(guān)性疾病中發(fā)生中發(fā)揮重要作用。在IgG4相關(guān)性疾病的病理研究中發(fā)現(xiàn)大量的FoxP3陽(yáng)性抑制性T細(xì)胞[36]，這種抑制性T細(xì)胞聯(lián)合IgG4陽(yáng)性B細(xì)胞的現(xiàn)象同樣可以見(jiàn)于部分黑色素瘤、膽管癌和胰腺癌等惡性腫瘤中[31，37]。Della-Torre等[38]提出IgG4相關(guān)性疾病的發(fā)病機(jī)制模型，認(rèn)為該病是由T及B細(xì)胞對(duì)某種特異性抗原的長(zhǎng)期、慢性免疫反應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生，而輔助T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞在這一活化的免疫反應(yīng)中提供了炎癥因子環(huán)境。Kiyama等[39]研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞激活因子 (B cell activating factor，BAFF)及增殖誘導(dǎo)配體 (proliferation inducing ligand，APRIL)在IgG4相關(guān)性疾病中顯著升高，這兩種腫瘤壞死因子與B細(xì)胞的生存、增殖相關(guān)，其中APRIL的過(guò)度表達(dá)被認(rèn)為可能促進(jìn)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生。上述炎癥相關(guān)的研究暗示了炎癥可能促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生，不同類(lèi)型的IgG4相關(guān)性疾病繼發(fā)的惡性腫瘤類(lèi)型具有偏向性，可能是不同部位的特異的組織細(xì)胞對(duì)于炎癥環(huán)境刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的差異。有報(bào)道惡性腫瘤繼發(fā)于原先發(fā)生IgG4相關(guān)性疾病的部位[15]，IgG4相關(guān)疾病的特殊的炎癥環(huán)境包括細(xì)胞及相關(guān)的細(xì)胞因子可能為惡性腫瘤的滋生提供了土壤。

惡性腫瘤引起免疫紊亂

上文提及Wallace等[6]觀察到既往發(fā)生的惡性腫瘤與IgG4相關(guān)疾病在發(fā)生位置上的關(guān)系:在他的研究人群中，IgG4相關(guān)性疾病幾乎不發(fā)生在既往惡性腫瘤發(fā)生的部位。Wallace認(rèn)為既往發(fā)生惡性腫瘤的患者在經(jīng)過(guò)治療后發(fā)生免疫調(diào)節(jié)紊亂引起了IgG4相關(guān)性疾病的發(fā)生，亦或是腫瘤引起的增多的細(xì)胞毒性T細(xì)胞在兩者發(fā)生之間起到了某種關(guān)聯(lián)作用。另一種解釋是惡性腫瘤帶來(lái)的新抗原的免疫暴露導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的紊亂和自身免疫性疾病的發(fā)生。Shiokawa等[18]發(fā)現(xiàn)并發(fā)惡性腫瘤與AIP的患者在惡性腫瘤治愈后其AIP往往不出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此試圖將一部分IgG4相關(guān)性胰腺炎理解為一種副腫瘤綜合征。目前關(guān)于自身免疫性疾病與惡性腫瘤的相關(guān)研究認(rèn)為兩種疾病之間存在相互促進(jìn)的關(guān)系，Joseph等[40]認(rèn)為體內(nèi)的早期腫瘤細(xì)胞的突變基因表達(dá)的抗原可能誘導(dǎo)自身免疫性疾病的出現(xiàn)，這樣一種假說(shuō)或許也適用于解釋惡性腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生IgG4相關(guān)性疾病。

總 結(jié)

IgG4相關(guān)性疾病與惡性腫瘤之間的關(guān)系十分微妙，兩者在發(fā)生上可能存在相互促進(jìn)的關(guān)系，臨床或病理表現(xiàn)上也常常具有相似性，因此正確認(rèn)識(shí)這兩種疾病對(duì)于臨床工作具有指導(dǎo)作用。淋巴瘤作為與IgG4相關(guān)性疾病病理表現(xiàn)存在相似性的疾病類(lèi)型，與IgG4相關(guān)性疾病的鑒別意義重大。診斷中需要警惕兩種疾病并發(fā)的情況，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞分化的淋巴瘤雖然病例數(shù)較少但也不能忽略。綜合臨床表現(xiàn)、形態(tài)特點(diǎn)、免疫組化乃至分子病理學(xué)技術(shù)可以提高診斷的準(zhǔn)確性。對(duì)于已知IgG4相關(guān)性疾病的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕后續(xù)的惡性腫瘤發(fā)生的可能。惡性腫瘤是否能夠促進(jìn)IgG4相關(guān)性疾病的發(fā)生仍然需要更多的臨床觀察。

IgG4分子的特殊免疫學(xué)效應(yīng)引起的免疫逃逸可以在一定程度上解釋惡性腫瘤的發(fā)生，IgG4相關(guān)性疾病的炎癥表現(xiàn)和潛在的自身免疫特性也可能在惡性腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮作用，其中具體的機(jī)制也有待于進(jìn)一步的探索，其結(jié)果也將為我們理解IgG4相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展提供幫助。

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