癌癥基因診斷的現(xiàn)狀與未來

鄭大為　鄭文嶺

癌癥基因研究的現(xiàn)狀

癌癥的基因檢測從上世紀癌病毒及癌基因的發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)開始了。當時的研究已認識到，細胞癌變的根本原因可能是病毒，也可能是其他致癌因素，后者可導致細胞自身的癌基因突變或表達，進而導致癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

癌基因理論的確立是癌生物學研究中一次革命性發(fā)現(xiàn)。從勞斯肉瘤病毒到癌病毒基因的發(fā)現(xiàn)，以及最終細胞癌基因檢測的過程，充滿了戲劇性，并有多位科學家獲得了科學界的最高獎諾貝爾獎。其中包括洛克菲勒研究院的研究員勞斯，他發(fā)現(xiàn)了雞肉瘤中存在的勞斯肉瘤病毒（RSV基因）；加州理工學院Dulbecco實驗室的蒂明和麻省理工學院的巴爾的摩發(fā)現(xiàn)了逆轉錄酶；美國加州大學舊金山分校的畢曉普和瓦穆斯最終發(fā)現(xiàn)了細胞癌基因（原癌基因）發(fā)生的癌基因理論。

根據(jù)癌基因理論，正常細胞中都存在控制細胞生長的基因（原癌基因），在正常情況下，這些基因在控制細胞的增殖、分化中起重要作用，一旦由于各種原因（如病毒感染、化學致癌物的作用等）導致這些基因發(fā)生突變，它們就可以引發(fā)細胞癌變。也就是說，基因組醫(yī)學理論目前認為，是由于這些原癌基因的突變或變異，最終導致細胞生長不受控制地生長或癌變。這些理論可以假說癌癥發(fā)生的機理，但由于無法從原理上完全解釋癌癥的病理、細胞和分子生物學特征，因而無法提出治愈癌癥的診療方案。

1990年開始的人類基因組計劃（HGP）事實上也是針對癌癥診療問題的進一步探索。HGP是一項規(guī)模宏大、跨學科的科學探索工程。其目的在于測定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的六十億對組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識其載有的基因及其序列，達到破譯人類遺傳信息的最終目的。HGP的完成，使得基因檢測特別是測序技術得到進一步發(fā)展，基因序列測定的成本大幅度降低，從而使得癌癥基因檢測成為可能。

隨著人類基因組計劃的完成，相繼開展并完成了癌癥基因組項目或癌癥基因組圖集（TCGA）。該計劃運用人類基因組計劃的成果，通過國際腫瘤基因組協(xié)作組（ICGC），由來自16個國家的科學家共同努力，已發(fā)現(xiàn)了近千萬個癌癥相關的基因突變。

國際上在癌癥的分子基因診療及研究方面投入巨大，獲得大量的數(shù)據(jù)需要統(tǒng)一地協(xié)調組織，以通過醫(yī)學、基因組學、系統(tǒng)生物學、生物信息學和大數(shù)據(jù)挖掘等多方面加速癌癥難題的破解。其中由美國發(fā)起、多個政府牽頭的計劃，擬舉國家之力，從基因水平揭示癌癥發(fā)生、發(fā)展的分子機理，以最終攻克癌癥難題。美國總統(tǒng)奧巴馬多次在國情咨文等重要演講中，提到精準醫(yī)學，倡導從基因組水平，用個體醫(yī)療的方式來解決癌癥難題。最近更由美國副總統(tǒng)拜登親自掛帥組織了“癌癥登月計劃”，大有全力以赴、徹底終止癌癥肆虐現(xiàn)狀的架勢。所謂精準醫(yī)學和“癌癥登月計劃”，都強調通過基因測序技術的提高和大數(shù)據(jù)分析技術的結合，從眾多的腫瘤研究大數(shù)據(jù)中，分析出腫瘤發(fā)生和發(fā)展的基因組學機理，進而更有針對性地開展腫瘤的早期診斷與靶向治療?；驕y序和大數(shù)據(jù)分析技術的提高和推廣，使得癌基因檢測服務業(yè)應運而生。

基因檢測在癌癥診療中的應用

癌癥的發(fā)生和發(fā)展，與癌細胞的基因變化密切相關。由于疾病發(fā)展過程多是從基因水平開始，逐步經(jīng)歷蛋白質水平、細胞水平、組織水平、臟器水平和系統(tǒng)水平，最終發(fā)展為全身性疾病，因此從理論上講，越早期地從基因水平發(fā)現(xiàn)癌癥基因的變化，就越能更有效地針對癌癥進行早期診療和預防。這也是癌癥基因檢測得到青睞的重要原因。

目前癌癥基因檢測在癌癥診療中的應用，主要是為一些腫瘤治療新藥選擇適應癥。眾所周知，癌癥治療最基本的治療是化療、放療和手術治療，其中抗癌化療中使用的化學藥物，大都具有一定的程度的毒性，對于不敏感患者不僅沒有必要，而且可能產(chǎn)生毒副作用，甚至導致死亡率的增高?；驒z測通過對病人癌細胞基因突變及基因表達的特點進行檢測，選擇敏感的化療藥物，開展更有針對性地化療，提高療效和治愈率。也就是說，基因檢測結果可確定哪些癌癥的輔助化療是必要的，哪些是可以避免的。

目前開展的癌基因早期檢測主要針對各類白血病和一些實體瘤，如乳腺癌、肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、鼻咽癌、黑色素瘤、宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、膀胱癌和腎癌等。一般情況下，化療的有效率在40%以下；通過癌基因檢測排除一些不敏感的患者，則總的化療有效率可以提高到80%以上。癌癥的基因檢測為腫瘤治療模式提供了新技術，癌癥化療開始邁入個體化治療的新時代。

目前，美國FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）已經(jīng)批準部分癌基因檢測技術，并應用于藥物使用前的篩查，包括EGFR、KRAS、BRCAl等癌基因標志物。EGFR是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一，在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達或異常表達，較多腫瘤中都有突變型EGFR存在。EGFR的過度表達和腫瘤細胞的轉移、侵潤、預后差有關。KRAS則是K-ras基因編碼的蛋白質，其中正常狀態(tài)稱為野生型，異常狀態(tài)稱為突變型。K-ras突變型編碼異常的蛋白，具有促進惡性腫瘤細胞的生長和擴散的作用。通過EGFR及KRAS基因檢測，可篩選出對EGFR靶向治療藥物敏感的大腸癌患者，幫助臨床確定患者最有效的治療方法，實現(xiàn)結腸癌患者的個體化治療。

1990年發(fā)現(xiàn)的一種直接與遺傳性乳腺癌有關的基因，被命名為乳腺癌1號基因（BRCAl）；1994年，又發(fā)現(xiàn)另外一種與乳腺癌有關的基因，稱為BRCA2。實際上，BRCAl和BRCA2是兩種具有抑制惡性腫瘤發(fā)生的基因，但癌癥發(fā)生時伴隨著BRCAI～RCA2的基因突變，使得具有該基因高表達的家族傾向于具有高乳腺癌發(fā)生率，且可能患有卵巢癌。通常都發(fā)生在患者較為年輕時，且傾向于兩側乳房同時發(fā)病。因主演《古墓麗影》而知名的好萊塢女演員安吉麗娜·朱莉，通過基因檢測發(fā)現(xiàn)了乳腺癌相關基因BRCAl、BRCA2突變的存在，從而果斷地預防性切除乳房乳腺組織，以降低罹乳腺癌風險。雖然學術界對這種極端的方式仍持有爭議，但側面也表明了癌基因檢測的重要價值。

ERCCl是核苷酸切除修復家族中的一個重要成員，其表達水平對某些化療藥物的效果產(chǎn)生重要的影響。ERCCl的高表達會導致機體化療耐藥性增強，使五年生存率及總生存率減低。RRMl即核糖核苷還原酶調節(jié)因子1，與ERCCl檢測的意義類似，主要作為化療藥物使用的判定參考。

HER2也被稱為原癌基因人類表皮生長因子受體2，具有酪氨酸激酶活性。該基因過度表達時，使用化療藥物赫賽汀有更好的療效，特別適用于治療HER2過度表達的轉移性乳腺癌。

由于癌癥機理至今還未被最終闡明，上述基因檢測和化療藥物的選擇都不是十全十美的，存在一定的假陽性、假陰性以及研判的不確定性。因此，建議醫(yī)師和患者根據(jù)患者的情況，做出最適當?shù)倪x擇。

癌癥基因診斷的未來趨勢

在可以預見的未來，可以十分肯定地認為癌癥基因診斷將引領癌癥研究和診療領域的快速發(fā)展。在美國“癌癥登月計劃”的啟動儀式上，來自各界的看法一致認為，癌癥是一個基因水平的異常，且已成為危害人類健康的重大疾病。但人類連登月這么困難的任務都已完成了，攻克癌癥或者改善癌癥目前現(xiàn)狀應該是可能的。通過“癌癥登月計劃”，將從分子水平加速癌癥的預防、治療和治愈技術研發(fā)。

然而從ROUS肉瘤病毒發(fā)現(xiàn)至今，已接近一個世紀了。雖然經(jīng)歷了醫(yī)學科學領域不懈的努力，但科學家們仍不能最后證明癌基因存在和表達的因果關系，以及癌基因或其他癌相關基因的改變導致癌癥發(fā)生的具體確切過程。雖然癌基因的表達可能會導致癌癥發(fā)生，但同時也存在另外的可能性，即癌癥發(fā)生時伴隨著癌基因的突變或表達。也就是說，如果癌基因改變是癌癥發(fā)生的原因，則全力以赴地針對癌基因的診斷將可能從其分子機理上發(fā)現(xiàn)癌癥發(fā)生發(fā)展的確切機理；而如果癌基因改變是伴隨癌癥出現(xiàn)或細胞癌變的結果，則單純從基因檢測獲得的結果可能是片面的，甚至是不正確的，將無法帶來癌癥難題根本性的突破。

鄭文嶺、馬文麗在二十年前，曾根據(jù)癌癥的病毒和原癌基因的理論，提出癌癥病毒是一類與計算機病毒十分類似的生物細胞內的程序，即癌癥病毒是可以循環(huán)復制和反復執(zhí)行的細胞程序。這種細胞程序的重復執(zhí)行，將快速占滿生物細胞的物理和生物化學內存，從而導致癌變細胞無法行使正常功能，具體表現(xiàn)為細胞的功能降低、逆向分化或未分化。由于細胞內存的充滿，導致細胞反應性地分裂復制，形成腫瘤的不受控制和不斷生長的生物學特征。這一理論假說不僅可以全面解釋癌癥的病理、生理、細胞與分子生物學特征，而且在勞斯、蒂明、巴爾的摩、畢曉普和瓦穆斯發(fā)現(xiàn)的基礎上更前進了一步?？赏趶氐坠タ税┌Y方面取得大的突破。針對他們多年前在科技導報上發(fā)表的系列假說，“癌癥登月計劃”相關的課題認為其繼承和發(fā)揚了前期諾貝爾獎專家的成果，進一步的研究有可能形成突破性成果。甚至已有多位專家提名建議他們角逐未來的諾貝爾獎或其他科學大獎。

綜上所述，雖然大多數(shù)癌癥仍然存在無法根治的現(xiàn)狀，但人類攻克癌癥的需求越來越迫切。癌基因檢測的快速發(fā)展，雖然可以更早期地發(fā)現(xiàn)癌癥的基因水平變化，但是否同時也能找到癌癥診斷和治療的更有效途徑，仍然有待于癌癥發(fā)病機理的最終突破。一方面全新的癌基因診斷技術和服務受到全社會的追捧；而另一方面人們也不免擔憂，由于數(shù)以千計的癌癥分子標記物被不斷發(fā)現(xiàn)，是否存在癌癥基因檢測被過度應用或過度濫用的可能？據(jù)此，仍有部分學者堅持認為，由于癌癥確切的基因組分子發(fā)病機理尚未闡明，目前癌癥基因檢測領域的新發(fā)現(xiàn)、新進展，可能需要進一步的廣泛驗證后，才能夠應用于癌癥病人的臨床診療。

讓我們一起期待未來的基因檢測新進展為癌癥機理的最終破解做出貢獻，為人類最終攻克癌癥難題做出努力！