張春嬌 王麗華

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RT-PA溶栓治療急性缺血性腦卒中所致腦出血的研究進(jìn)展

張春嬌 王麗華

腦梗死是當(dāng)今世界威脅中老年人生命與健康的常見病、多發(fā)病，已經(jīng)有確切的證據(jù)表明急性腦梗死患者應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活物(rtPA)溶栓治療，不僅可以顯著減少患者嚴(yán)重殘疾的危險(xiǎn)性，而且能夠改善患者的生存質(zhì)量。目前臨床影像學(xué)的進(jìn)步推動(dòng)了rtPA的應(yīng)用，降低了出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，但在臨床的實(shí)際工作中仍有一些患者由于發(fā)生了顱內(nèi)出血(ICH)，限制了后續(xù)的抗栓治療，使得神經(jīng)功能恢復(fù)不佳，甚至超過了溶栓治療的益處。人們由于擔(dān)心rt-PA溶栓治療可能帶來腦出血這一嚴(yán)重的并發(fā)癥，因而往往在治療方案的選擇上延誤了rt-PA應(yīng)用，錯(cuò)過了溶栓治療的最佳時(shí)機(jī)，本研究的目的主要是針對(duì)急性缺血性腦卒中所致腦出血的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納，希望能找到增加溶栓治療所致顱內(nèi)出血的可能危險(xiǎn)因素，助于溶栓治療前對(duì)溶栓效果做出正確的評(píng)估。

1 RT-PA溶栓治療急性缺血性腦卒中所致腦出血的流行病學(xué)調(diào)查

rtPA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中最嚴(yán)重的并發(fā)癥是癥狀性顱內(nèi)出血(sICH)，在治療后1周內(nèi)sICH發(fā)生率為7.7%，且sICH患者的致殘率、致死率較高[1]。盡管發(fā)生了sICH并不意味著患者一定會(huì)死亡，但是在一些患者身上發(fā)生了rtPA相關(guān)的sICH有著極差的預(yù)后及人們對(duì)于sICH的懼怕仍限制了rtPA廣泛應(yīng)用[2]。1986年OttBR等提出“出血性轉(zhuǎn)化”(hemorrhagic Transformation,HT)表示首次腦CT未發(fā)現(xiàn)，而再?gòu)?fù)查腦CT發(fā)現(xiàn)的梗死區(qū)內(nèi)、梗死區(qū)遠(yuǎn)隔部位出血。 歐洲-澳大利亞急性腦卒中研究(European-Australasian Acute Stroke Study,ECASSII)將出血性轉(zhuǎn)化分為出血性腦梗死和腦梗死后出血，其中將出血性腦梗死分為出血性腦梗死1型(梗死灶邊緣小的淤點(diǎn)出血)、出血性腦梗死2型(梗死區(qū)域中較大的斑片狀出血，無空間占位效應(yīng))；將腦實(shí)質(zhì)出血分為腦實(shí)質(zhì)出血1型(梗死區(qū)中的血腫占梗死量的30%，有輕度占位效應(yīng))和腦實(shí)質(zhì)出血2型(血腫面積>梗死面積的30%，占位效應(yīng)明顯)。

2 RT-PA治療急性缺血性腦卒中的機(jī)制

tPA是一種絲氨酸蛋白酶，可以將血纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為血漿纖溶酶，從而促進(jìn)纖維蛋白溶解[3]。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的tPA是循環(huán)血中tPA的主要來源，正常情況下tPA對(duì)纖溶酶原的激活作用較低，在纖維蛋白的存在下t-PA對(duì)纖溶酶原的親和力大大增加，激活纖溶酶原的效應(yīng)可增加1000倍。tPA以非酶原的低活性單鏈形式分泌及其與纖維蛋白結(jié)合后活性增加的特性 可能有利于確保纖維蛋白生成時(shí)纖溶的即可啟動(dòng)和將纖溶限制在血凝塊局部，并增強(qiáng)局部的纖溶強(qiáng)度[4]。tPA的基因位于8號(hào)染色體，并且在血管內(nèi)皮的表達(dá)受多種因素的調(diào)控，上調(diào)因素有血栓素、組胺，下調(diào)因素有血纖維蛋白溶酶[5]。它釋放的促發(fā)因素有X因子、緩激肽、纖維蛋白、血小板活化因子、凝血酶。其他促使TPA釋放的因素有焦慮、運(yùn)動(dòng)、接受外科手術(shù)、電休克治療。tPA主要功能是血管腔內(nèi)纖維蛋白原溶解，還發(fā)現(xiàn)tPA的其他功能例如與神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)、再生、神經(jīng)顆粒細(xì)胞的遷移及激素的合成有關(guān)，并且可影響血腦屏障的通透性[6]。

3 RT-PA溶栓治療急性缺血性腦卒中所致腦出血可能的因素

3.1 在相似的環(huán)境下給予機(jī)體相同劑量的rtPA會(huì)出現(xiàn)不同的結(jié)果，這是由于個(gè)體內(nèi)生化機(jī)制的不同，即在血漿中持續(xù)存在的循環(huán)因子可激活或者抑制(r)tPA，因此在一些條件下血漿中只有一少部分tPA是被激活的，另一方面血漿中有很低濃度的tPA可能會(huì)有很高的活性。血漿中絲氨酸蛋白酶的抑制物包括(PAIs) 1、 2、3，α2-巨球蛋白，C1脂酶抑制劑及 (TAFI)。內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生抗凝、抗血小板聚集、前抗凝血因子，這些物質(zhì)可促進(jìn)血栓降解和溶栓治療。tPA由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，它的濃度由血漿因子調(diào)控，隨著時(shí)間變化很快，會(huì)對(duì)外源性tPA的輸注產(chǎn)生快速的變化。內(nèi)生性tPA的濃度可能會(huì)與注入標(biāo)準(zhǔn)劑量的外生性的rtPA達(dá)到相似的濃度[7]。

3.1.1 PAI-1是內(nèi)源性tPA關(guān)鍵的抑制物[8]，其血漿中的濃度高與低，分別與血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。相對(duì)來說，血漿中活化的tPA占總濃度的2%～33%[9]，這取決于PAI-1的濃度，增加的PAI-1濃度會(huì)增加患者的血管危險(xiǎn)。在1個(gè)前瞻性研究中PAI-1復(fù)合物的濃度可獨(dú)立預(yù)測(cè)首次腦卒中(缺血性或出血性)的風(fēng)險(xiǎn)，在1個(gè)新形成的血栓中PAI-1的水平足以抑制治療急性缺血性腦卒中的常規(guī)劑量的rtPA。事實(shí)上，(r)tPA/PAI-1形成的復(fù)合物清除是由肝臟的LRP-1系統(tǒng)調(diào)節(jié)的，半衰期為5～10 min[10]，因此血漿中的PAI-1的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過抑制循環(huán)中內(nèi)源性的tPA所需的濃度，外源性的rtPA中和剩余的PAI-1才可能發(fā)揮溶栓作用，血漿中PAI-1濃度的升高或降低可能會(huì)降低或增加溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)[5]，尚需要臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3.1.2 纖溶酶原激活劑抑制物(TAFI)在抑制纖溶的過程中扮演重要的角色，纖溶酶和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的形成，干擾血纖維蛋白溶酶原與tPA的結(jié)合。TAFI主要由肝細(xì)胞和巨核細(xì)胞產(chǎn)生，在1個(gè)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)腦梗死患者發(fā)病10 d和3個(gè)月時(shí)血漿中有相對(duì)高濃度的TAFI。在基因研究中發(fā)現(xiàn)基因亞型即H2B基因攜帶者發(fā)生隱源性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較大，H2D 和H2E基因攜帶者發(fā)生小血管病變危險(xiǎn)性大，H1B基因攜帶者發(fā)生小血管病變危險(xiǎn)性較小，盡管生物學(xué)上基因的多態(tài)性與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但血漿中TAFI水平、該基因的多態(tài)性與腦卒中治療的預(yù)后關(guān)系并不明確，主要原因是這方面的研究數(shù)據(jù)較為缺乏[11]。

3.1.3 最后基因的多態(tài)性影響凝血-纖溶系統(tǒng)功能或蛋白結(jié)構(gòu)，并且血小板功能會(huì)影響血栓溶解，基因因素可能會(huì)引起小的個(gè)體差異。有一項(xiàng)研究關(guān)于種族和溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。亞洲發(fā)生rtPA相關(guān)的sICH更高。這一因素獨(dú)立于腦卒中的嚴(yán)重程度、高血壓病史及發(fā)病時(shí)血壓情況[12]。然而基因的影響及病理生理機(jī)制仍不是很清楚?；虻亩鄻有耘crt-PA相關(guān)的sICH有關(guān)，TAFI基因和ACE基因的變異與rtPA溶栓治療后血流重建有關(guān)。十三基因V34L多態(tài)性與嚴(yán)重的顱內(nèi)出血及早期的致死相關(guān)[13]。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明， tPA基因-7351 c/T多態(tài)性與東亞人和白種人的大血管的缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[14]。還有研究表明DI/DtPA的等位基因的多樣性增加了缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[15]。那些未確定的tPA基因的變異與溶栓治療的效果需要進(jìn)一步的研究。缺血性腦卒中溶栓治療后的顱內(nèi)出血可被歸類為對(duì)于敏感患者生物預(yù)期效果過高。

3.2 溶栓時(shí)的體溫 最近一項(xiàng)關(guān)于缺血性腦卒中的研究對(duì)比111例血栓溶解的患者和139例血栓未溶解的患者，發(fā)現(xiàn)在活體內(nèi)體溫升高會(huì)加速rtPA溶解纖維蛋白原的功能，但是在血栓未被溶解的患者中這些好處被發(fā)熱的其他副作用給平衡掉了[16]。觀察229例急性腦梗死患者，體溫增高是預(yù)后差的1個(gè)因素，且與控制心源性栓塞腦卒中類型、較高的NIHSS評(píng)分、大面積的腦梗死面積有關(guān)；仍發(fā)現(xiàn)體溫增高獨(dú)立與腦出血轉(zhuǎn)化有關(guān)，且在排出MMP-9、cFn的影響后這一獨(dú)立因素仍然存在[17]。

3.3 來自4家醫(yī)院的318例接受rtPA溶栓治療的急性腦卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)房顫、CT影像的早期改變、致密動(dòng)脈征預(yù)示著發(fā)生大量出血[18]。一項(xiàng)關(guān)于rtPA溶栓治療后顱內(nèi)出血量的預(yù)測(cè)研究入選患者349例，有31例由于特殊原因被排除，在剩下的246例患者中無1例出血，48例出血量為0～15 mL，12例出血量為15～25 mL，12例出血量>25 mL；發(fā)現(xiàn)出血量與房顫(OR=3.38，95%CI=1.87～6.09)，早期的CT改變s(OR=3.17, 95%CI=1.69～5.93)、大腦動(dòng)脈密度征(OR=1.90, 95%CI=1.07～3.39)有關(guān)[18]。

3.4 年齡與溶栓時(shí)間 ECASSI的研究發(fā)現(xiàn)年齡是腦實(shí)質(zhì)出血唯一預(yù)測(cè)因素，年齡每增加10歲腦實(shí)質(zhì)出血風(fēng)險(xiǎn)增加0.3倍，這與老年人群微血管病變高發(fā)有關(guān)，尤其是腦白質(zhì)淀粉樣血管病變，這是目前公認(rèn)的腦實(shí)質(zhì)出血的危險(xiǎn)因素[19]。另有報(bào)道如果將發(fā)病至溶栓時(shí)間控制在3 h之內(nèi)即便年齡超過80歲仍能從溶栓治療中獲益[20]。現(xiàn)有研究表明在繼發(fā)HT組溶栓治療前頭顱CT缺血性改變的比例顯著大于無HT組，且CT有缺血改變的患者繼發(fā)HT的風(fēng)險(xiǎn)是CT無缺血改變患者的5.63倍[21]。但是CT發(fā)現(xiàn)早期缺血的敏感性及重復(fù)性差，近年來有報(bào)道通過MRI選擇患者進(jìn)行個(gè)體化溶栓治療更具優(yōu)勢(shì)，即MRI選擇的溶栓患者較CT選擇的患者SCIH及病死率較低[22]。MRI是否能取代CT選擇溶栓治療患者還有待于更深入的研究。

3.5 血壓和血糖 針對(duì)rt-PA溶栓治療的研究認(rèn)為缺血性腦卒中發(fā)生后24 h內(nèi)的高血壓病是任何類型ICH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[23]。因此，溶栓術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓，綜合多項(xiàng)研究建議在第1個(gè)24 h將血壓控制在≤185/110 mmHg范圍。溶栓前血糖水平過高是比較明確的繼發(fā)HT的危險(xiǎn)因素[24]，易導(dǎo)致微血管損傷、血腦屏障破壞，從而發(fā)生腦出血。

4 結(jié)束語(yǔ)

臨床影像學(xué)對(duì)于溶栓后腦出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)測(cè)價(jià)值有限，新的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方法結(jié)合潛在的病理生理途徑可能使腦卒中患者溶栓更安全和有效。PAI-1、TAFI是內(nèi)源性tPA關(guān)鍵的抑制物，它們的濃度在一定范圍內(nèi)降低可能會(huì)增加溶栓出血的風(fēng)險(xiǎn)，它們的濃度升高可能會(huì)導(dǎo)致溶栓后再通率下降，具體的濃度范圍需要后續(xù)臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，或許血液中PAI-1、TAFI濃度檢測(cè)會(huì)成為溶栓治療前的常規(guī)檢查，幫助判斷rtPA溶栓治療急性腦梗死患者的預(yù)后。腦梗死后出血性轉(zhuǎn)換可能是多種因素共同作用的結(jié)果，發(fā)熱、大面積腦梗死、高血壓病、糖尿病、心房纖顫都與腦梗死后出血性轉(zhuǎn)換有密切關(guān)系。

[1] Sandercock P,Wardlaw JM,Lindley RI,et al.The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial: a randomised controlled trial[J].Lancet,2012,379(9834):2352-2363.

[2] Whiteley WN,Slot KB,Fernandes P,et al.Risk factors for intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator: a systematic review and meta-analysis of 55 studies[J].Stroke,2012,43(11):2904-2909.

[3] Carmeliet P,Schoonjans L,Kieckens L,et al.Van den Oord JJ;collen D;mulligan RC.physiological Consequences of loss of plasminogen activator gene function in mice[J].Nature International Weekly Journal of Science,1994,368(6470):419-424.

[4] 朱大年主編·生理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.

[5] Oliver J,Webb J,Newby E.Stimulated tissue plasminogen activator release as a marker of endothelial function in humans[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(12):2470-2479.

[6] Sappino P,Madani R,Huarte J,et al.Extracellular proteolysis in the adult murine brain[J].J Clin Invest,1993,92(2):679-685.

[7] Colucci Mario,Semeraro Nicola.Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor: at the nexus of fibrinolysis and inflammation[J].Thromb Res,2012,129(3):314-319.

[8] Damare J,Brandal S.Fortenberry YM.Inhibition of DAI-I antiprotevlytic activity against t PA by RNA aptanmers[J].Nucleic Acid Therapeutics,2014,24(4):239.

[9] Chandler L,Trimble L,Loo C,et al.Effect of PAI-1 levels on the molar concentrations of active tissue plasminogen activator (t-PA) and t-PA/PAI-1 complex in plasma[J].Blood,1990,76(5):930-937.

[10]Jin Rong,Yang Guojun,Li Guohong.Molecular insights and therapeutic targets for blood-brain barrier disruption in ischemic stroke: critical role of matrix metalloproteinases and tissue-type plasminogen activator[J].Neurobiol Dis,2010,38(3):376-385.

[11]Ladenvall Claes,Gils Ann,Jood Katarina,et al.Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor activation peptide shows association with all major subtypes of ischemic stroke and with TAFI gene variation[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2007,27(4):955-962.

[12]Mehta H,Cox Margueritte,Smith E,et al.Race/ethnic differences in the risk of hemorrhagic complications among patients with ischemic stroke receiving thrombolytic therapy[J].Stroke,2014,45(8):2263-2269.

[13]Gonz lez-Conejero Rocio,Fern ndez-Cadenas Israel,Iniesta A,et al.Role of fibrinogen levels and factor XIII V34L polymorphism in thrombolytic therapy in stroke patients[J].Stroke,2006,37(9):2288-2293.

[14]Sun Xunsha,Lai Rong,Li Jiaoxing,et al.The-7351C/T polymorphism in the TPA gene and ischemic stroke risk: a meta-analysis[J].PLoS One,2013,8(1):e53558.

[15]Babu Sai,Prabha Surya,Kaul Subhash,et al.Association of genetic variants of fibrinolytic system with stroke and stroke subtypes[J].Gene,2012,495(1):76-80.

[16]Naess Halvor,Idicula T,Lagallo N,et al.Inverse relationship of baseline body temperature and outcome between ischemic stroke patients treated and not treated with thrombolysis: the Bergen stroke study[J].Acta Neurol Scand,2010,122(6):414-417.

[17]Leira Rogelio,Sobrino Tom s,Blanco Miguel,et al.A higher body temperature is associated with haemorrhagic transformation in patients with acute stroke untreated with recombinant tissue-type plasminogen activator (rtPA)[J].Clin Sci (Lond),2012,122(3):113-119.

[18]Shon Hyun,Heo Hyuk,Kim Joon,et al.Predictors of hemorrhage volume after intravenous thrombolysis[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25(10):2543-2548.

[19]Mateen J,Buchan M,Hill D,et al.Outcomes of thrombolysis for acute ischemic stroke in octogenarians versus nonagenarians[J].Stroke,2010,41(8):1833-1835.

[20]Sylaja N,Cote Robert,Buchan M,et al.Thrombolysis in patients older than 80 years with acute ischaemic stroke: Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2006,77(7):826-829.

[21]Tanne David,Kasner E,Demchuk M,et al.Markers of increased risk of intracerebral hemorrhage after intravenous recombinant tissue plasminogen activator therapy for acute ischemic stroke in clinical practice: the Multicenter rt-PA Stroke Survey[J].Circulation,2002,105(14):1679-1685.

[22]K hrmann Martin,J ttler Eric,Fiebach B,et al.MRI versus CT-based thrombolysis treatment within and beyond the 3 h time window after stroke onset: a cohort study[J].The Lancet Neurology,2006,5(8):661-667.

[23]Derex L,Hermier M,Adeleine P,et al.Derex,L.et al.clinical and imaging predictors of intracerebral haemorrhage in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator.J.neurol.neurosurg.psychiatry 76,70-75[J].Journal of Neurology Neurosurgery&Psychiatry,2005,76(1):70-75.

[24]Paciaroni Maurizio,Agnelli Giancarlo,Caso Valeria,et al.Acute hyperglycemia and early hemorrhagic transformation in ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis,2009,28(2):119-123.

(2016-10-16收稿)

150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[張春嬌 王麗華(通信作者)]

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1007-0478(2017)02-0153-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.02.021