朱　偉，曹夢妲，周艷君，孟　玲，魏繼福

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部, 南京 210029)

免疫球蛋白(immunoglobulin E,IgE)又稱反應(yīng)素或親細(xì)胞抗體，正常人血清中含量極微，超敏反應(yīng)患者血清中含量波動很大，如花粉過敏患者，在花粉季節(jié)血清IgE水平上升，花粉季節(jié)過后，IgE水平下降。真菌感染、寄生蟲感染和某些金黃色葡萄球菌感染[1]均會引起IgE水平上升。IgE是引發(fā)Ⅰ型超敏反應(yīng)的主要抗體，其Fc段特別容易與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的FcεR結(jié)合，外來過敏原進(jìn)入機(jī)體后，與IgE結(jié)合，誘發(fā)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、蛋白水解酶等活性介質(zhì)，引起過敏癥狀。自身免疫性疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能是自身抗原的攻擊使原有免疫耐受被打破。近年來，有報道指出在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、大皰性類天皰瘡(pemphigoid diseases，BP)、慢性特發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria，CSU)等自身免疫性疾病，患者血清IgE水平也會上升。因此，研究自身免疫相關(guān)的自身抗原及其相應(yīng)的自身抗體極其重要。本文就自身免疫性疾病患者血清自身抗體IgE水平上升的機(jī)制和意義查閱相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行歸納和總結(jié)。

SLE患者中的IgE自身抗體

SLE是一種累及多臟器、組織的自身免疫性疾病，但發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。患者體內(nèi)可檢測到多種抗體，如抗核抗體[2]，抗單鏈、雙鏈DNA抗體，抗核糖體抗體[3]，抗紅細(xì)胞抗體，抗血小板抗體等[4]。已有普遍共識，SLE患者可檢測到血清IgG抗核抗體[5]，近年來，隨著試驗(yàn)方法的改進(jìn)和試驗(yàn)靈敏度的提高，在SLE患者血清中也檢測到了IgE自身抗體和IgE水平的升高，不斷有研究探討IgE自身抗體在SLE等自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮的作用。

在一項對法國和美國的SLE患者的研究中，發(fā)現(xiàn)了自身反應(yīng)性IgE和7種自身抗原，65%的患者IgE與其中的一種或幾種自身抗原結(jié)合[4,6]。特異性IgE水平的升高，與高水平的IgG無關(guān)。Hauser等[7]指出相似結(jié)構(gòu)的自身抗原和環(huán)境抗原使特異性T細(xì)胞識別錯誤，發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為血清IgE水平的升高。同時，在SLE患者血清中發(fā)現(xiàn)了三種只與特異性IgE自身抗體結(jié)合的自身抗原：APEX、MPG、CLIP4[4,7]，不影響IgG自身抗體的表達(dá)，可由此繼續(xù)研究SLE患者的IgE特異性結(jié)合的自身抗原、特異性IgE自身抗體參與SLE發(fā)病的機(jī)制。

自身抗體IgE與SLE患者細(xì)胞表面FcγⅡRa結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，活化Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)7，TLR9，促使干擾素分泌[8]。IgE還可與血清樹突狀細(xì)胞表面的FcεⅠR結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)核酸。阻斷IgE表達(dá)，表現(xiàn)為干擾素釋放減少[9]，而過敏反應(yīng)并不會引起干擾素釋放增加，這就排除了SLE患者IgE水平升高是對過敏原的反應(yīng)，提示IgE自身抗體在SLE的自身免疫中發(fā)揮重要作用。研究表明，細(xì)胞內(nèi)氯離子通道蛋白2是一種新的SLE自身抗原，其自身抗體水平與SLE嚴(yán)重程度相關(guān)[10]。在SLE患者的嗜堿性粒細(xì)胞表面，L-選擇素表達(dá)增加，促使嗜堿性粒細(xì)胞游離進(jìn)入淋巴結(jié)，促進(jìn)Th2細(xì)胞分化和增加自身抗體的產(chǎn)生，同時，部分嗜堿性粒細(xì)胞表面HLA-DR表達(dá)增加，有抗原提呈作用，這些都與SLE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在小鼠模型中，IL- 4和IgE介導(dǎo)了自身免疫，同時活化的T細(xì)胞，殘存的B細(xì)胞和漿細(xì)胞滯留在淋巴組織中，最終會擴(kuò)大自身抗體引起的自身免疫反應(yīng)，參與SLE的發(fā)病機(jī)制[11]。

BP患者中的IgE自身抗體

BP是一種慢性反復(fù)發(fā)作的以皮膚黏膜病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的嚴(yán)重而難以自愈的自身免疫性疾病，已經(jīng)得以證實(shí)的兩種主要致病的自身抗原為BP180及BP230。BP患者血清IgG、IgE水平相對健康人群升高。據(jù)報道70%～90%的患者出現(xiàn)高IgE[12- 13]，77%的患者可檢測到抗BP180 NC16A IgE抗體[14]。BP的初期臨床表現(xiàn)為出現(xiàn)蕁麻疹斑塊、真皮水腫、肥大細(xì)胞脫顆粒，而肥大細(xì)胞脫顆粒又由IgE介導(dǎo)，所以推測IgE參與BP的發(fā)病機(jī)制。目前可檢測到的BP相關(guān)的自身抗原主要為BP180和BP230兩種，其中影響最大的為BP180，抗體識別的主要抗原靶位為該分子在薄膜外的非膠編碼區(qū)NC16A，自身抗原BP180與BP水皰形成這一臨床表現(xiàn)密切相關(guān)[15]。目前普遍認(rèn)為，致病性自身抗體產(chǎn)生并與BP180等自身抗原結(jié)合，固定并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起肥大細(xì)胞脫顆粒，趨化中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等炎細(xì)胞在局部浸潤并釋放多種蛋白水解酶和炎癥介質(zhì)，引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致真表皮交界處的分子結(jié)構(gòu)和功能受損，最終發(fā)生表皮下水皰[16]。有研究將BP患者的血清分離提純出IgE，注入無胸腺裸鼠移植的人皮片中，觀察到皮片均出現(xiàn)紅色斑塊和肥大細(xì)胞脫顆粒、嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，若增加至足夠劑量IgE，則皮片組織上出現(xiàn)表皮真皮分離，模擬了BP患者的臨床表現(xiàn)。IgE通過FcεⅠR與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合，使其活化脫顆粒，在BP患者體內(nèi)注入作用靶位BP180-NC16的抗IgE單克隆抗體，IgE活化肥大細(xì)胞途徑被阻斷，組胺釋放減少、斑塊減少、水皰減少，同時血漿中高水平的IgG不影響這種臨床癥狀的改善，相對于IgG，在血清中含量極低的IgE能引發(fā)明顯臨床改變的原因?yàn)槠渑cFcεⅠR的高度親和力CSU患者中的IgE自身抗體[17]，更加證實(shí)了IgE在BP的發(fā)病機(jī)制發(fā)揮重要的作用。

CSU患者中的IgE自身抗體

CSU也稱為慢性特發(fā)性蕁麻疹(chronic idiopathic urticaria，CIU)，指不明原因出現(xiàn)的以皮膚風(fēng)團(tuán)和血管神經(jīng)性水腫為主要臨床表現(xiàn)的疾病。40%的CSU患者有IgG或IgE水平的升高，相比于其他患者，這些患者病程更長，以抗組胺藥治療效果更差。越來越多的證據(jù)證明，IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)是其重要發(fā)病機(jī)制之一。已經(jīng)在CSU患者血漿中檢測到抗雙鏈DNA IgE[18]，臨床研究證實(shí)抗IgE單克隆抗體治療方案對CSU患者有效。若血漿中IgE水平升高，活化的肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多，這些患者使用抗組胺藥有效。組胺釋放因子(histamine-releasing factor，HRF)與HRF反應(yīng)性IgE在CSU患者組和正常對照組的血清含量差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且在患者血清中，二者呈正相關(guān)，HRF可能作為自身抗原參與CSU肥大細(xì)胞的活化[19]。IgE參與CSU的可能致病機(jī)制為，IgE與肥大細(xì)胞表面的IgE受體結(jié)合，導(dǎo)致肥大細(xì)胞活化脫顆粒，釋放組胺等活性介質(zhì)，皮膚血管通透性增加，表現(xiàn)為一系列皮膚癥狀[20]。證實(shí)CSU發(fā)病機(jī)制與IgE、肥大細(xì)胞相關(guān)。

特應(yīng)性皮炎患者中的IgE自身抗體

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)又稱異位性皮炎或遺傳過敏性皮炎，是一種慢性、反復(fù)發(fā)作的變態(tài)反應(yīng)性皮膚病，90%的患者為兒童及青少年。目前對AD確切的發(fā)病原因及機(jī)制尚不明確，但可能主要與遺傳、變態(tài)反應(yīng)、微生物、免疫異常、環(huán)境、精神等多個因素有關(guān)。前文提到過，交叉免疫反應(yīng)表現(xiàn)為血清IgE水平的升高。在AD患者血清中有14種血清自身抗原可與血清自身反應(yīng)性IgE發(fā)生反應(yīng)，其中有5種重組抗原可激發(fā)嗜堿性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，有3種自身抗原與環(huán)境抗原同源[21]，證實(shí)自身抗原及自身抗體在AD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。Hradetzky等[22]對這一現(xiàn)象的解釋為分子結(jié)構(gòu)相似，表現(xiàn)為一級和三級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有至少50%序列相似，以MnSOD(Mala s 11)為例，MnSOD等自身抗原本為機(jī)體內(nèi)的蛋白質(zhì)，由于與微生物過敏原如曲霉菌蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)相似，發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。

冠心病患者中的IgE自身抗體

冠心病是冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病，冠心病雖不作為傳統(tǒng)自身免疫性疾病，但自身免疫系統(tǒng)在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。統(tǒng)計臨床數(shù)據(jù)獲知，在控制了一些可能的干擾因素后，冠心病患者IgE水平高于非冠心病患者，冠心病患者血清IgE水平，急性心肌梗死患者最高，其次依次為不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛(P<0.05)，與動脈粥樣硬化程度一致，提示IgE水平與冠心病發(fā)病機(jī)制相關(guān)，且可作為粥樣硬化斑塊損傷的警示指標(biāo)[23]。缺血、損傷、炎癥和應(yīng)激等刺激可以激活肥大細(xì)胞，已知IgE介導(dǎo)肥大細(xì)胞活化，氧化型低密度脂蛋白、人熱休克蛋白60、β2糖蛋白Ⅰ等自身抗原與人類心肌組織中肥大細(xì)胞表面特異性抗體結(jié)合后使其不斷向細(xì)胞間隙聚集并分泌炎性細(xì)胞因子的前體物質(zhì)、趨化因子及蛋白酶類等，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的招募、細(xì)胞凋亡、血管形成和基質(zhì)蛋白重塑等途徑促進(jìn)了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[24]。

綜上所述，越來越多的證據(jù)證實(shí)，IgE參與多種疾病的發(fā)病機(jī)制，自身免疫性疾病患者血清中多可以檢測出數(shù)種自身抗原及其自身抗體IgE，其在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，與病程進(jìn)展、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸相關(guān)，對其充分研究有助于在疾病的診斷、評估及靶向治療過程中提供更切實(shí)的依據(jù)，緩解患者痛苦，攻克醫(yī)學(xué)難題。IgE參與疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚不完全清楚，已知的與致敏反應(yīng)相似的途徑為抗原提呈、細(xì)胞識別、獲取自身抗原，提呈給T細(xì)胞，B細(xì)胞釋放IgE，與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等表面的FcεR結(jié)合，肥大細(xì)胞等活化脫顆粒并釋放介質(zhì)和細(xì)胞因子。又有證據(jù)指出IgE可能直接參與疾病進(jìn)程，在SLE患者的腎臟組織中及BP患者的表皮真皮交接處發(fā)現(xiàn)IgE沉淀物[25- 26]。目前對此研究甚少，需要科研工作者的繼續(xù)深入研究，探明IgE致病機(jī)制。

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