陳達洲 樓金霞 朱曉玲?

IgG4相關(guān)腎病研究進展

陳達洲 樓金霞 朱曉玲?

IgG4相關(guān)性疾病（IgG4-RD）是近年來新認(rèn)識的一種累及多器官或組織的系統(tǒng)性疾病。2003年Kamisawa等［1］首次引入IgG4系統(tǒng)性疾病的概念，2010年Takahashi等［2］將其命名為IgG4-RD。其主要特征為血清中IgG4 水平升高及受累組織內(nèi)大量IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤并最終導(dǎo)致其纖維化，可累及胰腺、唾液腺、心血管、肝臟、膽管、腎臟、淋巴結(jié)、腹膜后組織等全身多個器官和組織［3］。當(dāng)IgG4-RD 累及腎臟時被稱為IgG4 相關(guān)性腎?。↖gG4-RKD）。研究表明，IgG4-RKD 最常表現(xiàn)為腎小管和間質(zhì)受累，稱為IgG4相關(guān)腎小管間質(zhì)性腎炎（IgG4-TIN），而腎小球受累較少見［4］。但隨著研究的深入，IgG4-RKD表現(xiàn)為梗阻性腎病、膜性腎病及其他腎小球性病變在國內(nèi)外均有報道［5］。本文對IgG4-RKD最新研究進展作一綜述。

1 一般特征

1.1 流行病學(xué) 國外研究顯示IgG4-RKD發(fā)病的平均年齡為65歲，其中男性占73%～87%［6-8］。2015年一項對118例我國IgG4-RD患者的隊列研究顯示，IgG4-RKD占24.6%［9］。近期日本腎臟病學(xué)會公布了一項2012～2013年囊括了47家醫(yī)療機構(gòu)中的6978例腎活檢樣本的調(diào)查數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)共有47例可診斷為IgG4-RKD。其結(jié)果顯示，近15年來在日本年齡＞40歲的人群中IgG4-RKD發(fā)病率為0.9～3.1/100萬［10］。

1.2 實驗室檢查 血清IgG4水平升高是IgG4-RKD最重要的血清學(xué)依據(jù)，兩個研究［7-8］表明90% IgG4-RKD患者的血清IgG4水平升高，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后血清IgG4水平顯著降低［6］。但也有研究顯示20%～30%的IgG4-RKD患者血清IgG4水平正常，故采用血清IgG4水平對IgG4-RKD的診斷尚缺少一定的敏感性［11］。低補體血癥是IgG-RKD另一顯著特征，約60%的患者存在低補體血癥性腎小管間質(zhì)性腎炎，其特點是C3和C4水平低下，嚴(yán)重時甚至與活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）相似［11］。另外，補體水平可能會成為監(jiān)測IgG4-TIN復(fù)發(fā)的生物標(biāo)記物。Saeki等［6］研究發(fā)現(xiàn)在14位IgG4-RKD患者中有3位在血清補體水平下降時復(fù)發(fā)。血清C-反應(yīng)蛋白水平通常正常，這一特點可以作為一項有價值的指標(biāo)來鑒別IgG4-RD與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)血管炎及Castleman病［6］。IgG4-RD也能造成腎功能衰竭，但其血清肌酐水平進行性升高通常是隱秘的，而且可以快速進展，故發(fā)生急性腎損傷（AKI）的幾率非常高［12］。

1.3 影像學(xué)檢查 國內(nèi)外研究報道70%～80%IgG4-RKD患者存在影像學(xué)異常。CT是目前最有效檢查手段，其病變主要包括腎皮質(zhì)病變，已被定性為四模式：邊緣皮質(zhì)結(jié)節(jié)直徑＜1厘米；定義明確和（或）定義不清的圓形病灶；楔形和彌漫性病灶；斑片狀病變。除了腎實質(zhì)的病變外，腎盂病變主要表現(xiàn)為彌漫性腔內(nèi)表面光滑的腎盂壁增厚［13］。這些影像學(xué)表現(xiàn)有助鑒別腎盂腎炎、栓塞性疾病、淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤等其他疾病。近年來MRI成為早期檢測IgG4-RKD的有用手段，其典型的損傷表現(xiàn)在T2加權(quán)成像上的高信號，Bohyun Kim等［14］分析了20例IgG4-RKD的疑似病例，發(fā)現(xiàn)在彌散加權(quán)成像上MRI的敏感性達到100%。因此，在腎功能受損而無法行增強CT檢查的患者，MRI不失為一個非?？煽康倪x擇。此外，F(xiàn)DG-PET與鎵閃爍掃描法則可用于篩選IgG4-RD所累及的器官以及判定各系統(tǒng)的累及程度［15-16］。

2 獨特的腎臟表現(xiàn)

腎臟作為一個IgG4-RD所累及的器官，對其獨特的組織病理學(xué)特征不斷有研究成果報道。IgG4相關(guān)小管間質(zhì)性腎?。↖gG4-TIN）是其經(jīng)典的病理表現(xiàn)，包括IgG4陽性漿細(xì)胞的浸潤及席文狀纖維化，但閉塞性靜脈炎在腎臟病變中發(fā)現(xiàn)的比其他器官中較少［17］。繼發(fā)于IgG4-RD的膜性腎?。∕GN）則是一類新近的發(fā)現(xiàn)，其特點為不存在IgG4陽性漿細(xì)胞和席文狀纖維化［18］。這兩類病理類型討論如下。

2.1 IgG4相關(guān)腎小管間質(zhì)性腎炎 IgG4-TIN作為最常見的腎臟累及類型［7-8］，尿液中僅存在輕中度蛋白尿，血尿罕見，通常不存在紅細(xì)胞管型。相比藥物引起的急性TIN，IgG4-TIN通常不會伴隨尿白細(xì)胞以及白細(xì)胞管型。但合并腎小球病變的患者會出現(xiàn)大量蛋白尿，特別是合并膜性腎?。∕GN）的患者甚至?xí)霈F(xiàn)腎病綜合征水平的蛋白尿。光鏡下可見腎間質(zhì)彌漫性和（或）多發(fā)性淋巴漿細(xì)胞浸潤，也可以伴有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。同時可見炎癥細(xì)胞浸潤較密集處存在輕度纖維化，甚至廣泛的重度纖維化，作者認(rèn)為纖維化程度提示了病程的時間，但也不能排除其他因素的干擾［6，18］。IgG4-TIN特征性纖維化表現(xiàn)為席紋狀纖維化，呈螺旋環(huán)狀，又稱“鳥眼”征，可伴有腎小管萎縮。通常單純的IgG4-TIN較少合并有腎小球以及腎血管病變。但非常容易與藥物引起的TIN混淆，需要結(jié)合臨床來進一步判斷。若未控制原發(fā)病，可能會導(dǎo)致纖維化的快速進展，進而出現(xiàn)腎小球荒廢、永久性腎功能損害，甚至進展至終末期腎臟?。?，19］。免疫熒光［6，15］證實＞80%的病例腎小管基底膜（TBM）存在免疫復(fù)合物顆粒狀沉積，且均為IgG，并且多伴有補體C3的沉積，約15%可觀察到C1q的沉積，甚至可以出現(xiàn)κ和λ輕鏈的沉積。而免疫復(fù)合物沉積的區(qū)域與TIN累及的區(qū)域大致相對應(yīng)。這些表現(xiàn)也非常類似于低補體血癥性腎小管間質(zhì)性腎炎的病理特點。免疫組化［6，20］則顯示腎組織IgG陽性漿細(xì)胞（IgG4+）顯著增多（IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)量＞10個/HP或IgG4和IgG+漿細(xì)胞比例≥40%）。研究［6］表明IgG4+漿細(xì)胞水平的升高（＞10個/HP），具有100%的敏感性和92%的特異性。但也有例外，寡免疫復(fù)合物新月體性腎小球腎炎的腎組織也可伴有IgG4+漿細(xì)胞的浸潤。還發(fā)現(xiàn)15例寡免疫復(fù)合物新月體性腎小球腎炎患者免疫組化發(fā)現(xiàn)其中6例（40%）存在IgG+漿細(xì)胞＞ 10個/HP的情況［7］。但是在大多數(shù)情況下可以通過壞死性的腎小球和血清學(xué)中的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體與IgG4-TIN相鑒別。對于IgG4-TIN美國（Mayo）和日本（JSN）已提出各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這兩組診斷標(biāo)準(zhǔn)均要求與其它疾病相鑒別，特別是排除ANCA相關(guān)性血管炎，新月體性腎炎。Raissian等［7］提出的標(biāo)準(zhǔn)除每高倍視野＞10 IgG4+漿細(xì)胞以外三項特征性表現(xiàn)包括：影像學(xué)表現(xiàn)、血清IgG4或總IgG升高和腎外的IgG4-RD的證據(jù)。Kawano等［8］在上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，更為注重腎臟病理活檢結(jié)果，強調(diào)了病理中席文狀纖維化的重要性，并將32例患者以更復(fù)雜的標(biāo)準(zhǔn)分成三類：確診，高度疑似和疑似。湯絢麗等［18］對12例IgG4-TIN疑似病例臨床資料及腎活檢病理歸納如下：首先對大量漿細(xì)胞浸潤的腎活檢標(biāo)本行IgG4陽性漿細(xì)胞檢查，若IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)量＞10個/HP或IgG4和IgG+漿細(xì)胞比例≥40%，需結(jié)合臨床資料，履行Mayo標(biāo)準(zhǔn)［7］并排除ANCA相關(guān)性血管炎，若同時符合JSN［8］病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，則確診為IgG4-TIN（最終2例確診）。

2.2 繼發(fā)于IgG4-RD的膜性腎病 膜性腎病是目前一類可明確歸因于IgG4-RD的腎小球病變，目前已有較多的個案報道及少量大樣本研究。其中一個大樣本的IgG4-RKD腎活檢研究［18］發(fā)現(xiàn)，約有7%患者存在IgG4-RD繼發(fā)性膜性腎病（其中9例提供明確的診斷依據(jù)）。IgG4-RD繼發(fā)性膜性腎病同IgG4-TIN亦好發(fā)于老年男性。研究發(fā)現(xiàn)［18］幾乎所有患者均表現(xiàn)為腎病綜合征水平的蛋白尿（均值8.3g）和低蛋白血癥（均值20g/L）；75%的患者血清肌酐水平升高（均值194μmol/L，范圍70.7～583.4μmol），7/9患者有IgG4-RD腎外表現(xiàn)。腎穿刺活檢標(biāo)本中5/9患者伴隨TIN。對于這些患者，TIN可能是誘發(fā)腎功能不全的主要因素，其腎功能不全與TIN嚴(yán)重程度相關(guān)。7例大量蛋白尿患者中有2例患者存在急性腎損傷［18］。在影像學(xué)檢查中僅7例符合IgG4-RKD彌漫性雙側(cè)腎腫大的表現(xiàn)。靜脈注射造影劑檢測低密度病變對于IgG4-TIN的診斷是必要的，但由于MGN患者存在顯著腎功能不全可能未接受靜脈造影，從而導(dǎo)致其影像學(xué)改變的發(fā)生率低于既往IgG4-TIN的研究［19］。腎組織活檢發(fā)現(xiàn)5/9的MGN患者伴隨IgG4-TIN。免疫熒光和電鏡檢發(fā)現(xiàn)所有活檢標(biāo)本在上皮下有免疫復(fù)合物的沉積。對4例樣本進行免疫熒光IgG亞型染色，發(fā)現(xiàn)其中3例以IgG4為主［21］。而IgG4也是存在于特發(fā)性膜性腎小球腎炎的主要免疫球蛋白。2009年公布的一項研究發(fā)現(xiàn)［22］，磷脂酶A2受體（PLA2R）是多數(shù)特發(fā)性MGN的靶抗原，70%的患者存在針對PLA2R的循環(huán)抗體，且目前的研究證實腎組織的PLA2R有較高的敏感性［23］。但在8例IgG4-RD繼發(fā)性膜性腎病腎組織樣本中，沒有一個樣本顯示PLA2R陽性。目前認(rèn)為IgG4繼發(fā)性膜性腎病的致病因素是通過原位免疫復(fù)合物還是通過循環(huán)免疫復(fù)合物尚無定論，但通過免疫復(fù)合物的沉積部位有助于鑒別兩者。特發(fā)性膜性腎病的抗原主要是內(nèi)源性的足細(xì)胞抗原，其免疫復(fù)合物沉積的部位主要為上皮下，而3/9的IgG4繼發(fā)性膜性腎病腎組織其循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于內(nèi)皮下及系膜區(qū)［18］。

2.3 腹膜后纖維化（RPF） RPF是一類以炎性-纖維組織包繞腹主動脈、髂動脈，甚至延伸至腹膜后腔包繞臨近組織，如輸尿管、下腔靜脈等，壓迫其包繞器官進而引起非特異性腹痛，背及肋腹部痛，尿頻或夜尿增多，高血壓和腎功能不全等一系列癥狀的少見慢性疾病，其特發(fā)性病因目前考慮與自身免疫反應(yīng)及遺傳性因素有關(guān)［24］。而輸尿管壓迫造成梗阻性腎病是引發(fā)腎功能不全的主要誘因。在一項53例RPF患者的研究中發(fā)現(xiàn)［25］，腎積水和血清肌酐水平升高（＞106.1μmol/L）分別占55%和66%。目前RPF已確定的繼發(fā)性因素包括感染、放射線、藥物、惡性腫瘤和外傷。然而，在認(rèn)識到IgG4-RD前，RPF在大多數(shù)情況下被認(rèn)為是特發(fā)性的，但在麻省總院一項23例確診為特發(fā)性RPF患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)［26］，有13例（57%）通過組織病理檢查發(fā)現(xiàn)為由IgG4-RD繼發(fā)。但目前無公認(rèn)的臨床或影像學(xué)特征能可靠區(qū)分IgG4相關(guān)RPF和特發(fā)性RPF，僅能通過IgG4-RD的腹膜外表現(xiàn)來幫助判斷。

3 治療

目前糖皮質(zhì)激素是IgG4-RKD的一線治療藥物，Yamaguchi等［27］證實經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療后腎組織中的IgG4 陽性細(xì)胞浸潤明顯減少。根據(jù)IgG4-RD的治療共識［28］，推薦起始劑量為0.6mg/（kg·d），或30～40mg/d，初始劑量持續(xù)2～4周，后逐步減量（每1～2周減量5mg/d），維持劑量為5～10mg/d。若疾病難以緩解或經(jīng)常復(fù)發(fā)，推薦加用其他免疫抑制劑治療。但最優(yōu)治療方案是未知的，到目前為止，尚無隨機臨床試驗評價比較不同治療方案的有效性。閆慧玲等［29］報道4例IgG4-RKD患者的臨床資料，其中3例患者給予潑尼松龍片40 mg/d 口服，隨訪6周后腎功能恢復(fù)，血清IgG及IgG4水平逐漸下降至正常。

典型的IgG4-TIN患者單用糖皮質(zhì)激素通常是有效的，絕大多數(shù)患者的腎功能得到恢復(fù)，但若初始eGFR已下降至60ml/（min·1.73m2）以下，其療效相對較差，腎功能可能僅得到部分恢復(fù)。通過縱向的病理和影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)［30］，經(jīng)過長期的糖皮質(zhì)激素治療，一些腎皮質(zhì)區(qū)域的低密度病變可明顯改善，甚至完全消失。但在一些局部區(qū)域，特別是纖維化較嚴(yán)重的區(qū)域，僅輕微改善，說明其中并存可逆性損傷及不可逆性的改變。在同一個患者的重復(fù)腎穿刺病理研究表明，腎臟纖維化程度不同的各個部分，其纖維化存在一個閾值，當(dāng)超過這一閾值，可能將推動一個區(qū)域內(nèi)腎組織向不可逆性的纖維化瘢痕進展。這些發(fā)現(xiàn)可以一定程度上解釋治療的差異性。此外，國外也有一些糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗治療難治性IgG4-TIN的個案報道［31］。這增加了該病的藥物選擇途徑。

4 結(jié)語

IgG4-RKD作為一類綜合性疾病其發(fā)病機制目前尚不明確，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，國內(nèi)外也無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對于不明原因的腎功能受損情況應(yīng)高度警惕該病，以期達到早期治療，并獲得較好預(yù)后。

［1］ Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, et al. A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol, 2003, 38(10): 982-984.

［2］ Takahashi H, Yamamoto M, Suzuki C, et al. The birthday of a new syndrome: IgG4-related diseases constitute a clinical entity. Autoimmun Rev, 2010, 9(9): 591-594.

［3］ Divatia M, Kim SA, Ro JY. IgG4-related sclerosing disease, an emerging entity: a review of a multi-system disease. Yonsei Med J, 2012, 53(1): 15-34.

［4］ Kuroda N, Nao T, Fukuhara H, et al. IgG4-related renal disease: clinical and pathological characteristics. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(9): 6379-6385.

［5］ Jindal N, Yadav D, Passero C, et al. Membranous nephropathy: a rare renal manifestation of IgG4-related systemic disease. Clin Nephrol, 2012, 77(4): 321-328.

［6］ Saeki T, Nishi S, Imai N, et al. Clinicopathological characteristics of patients with IgG4-related tubulointerstitial nephritis. Kidney Int, 2010, 78(10): 1016-1023.

［7］ Raissian Y, Nasr SH, Larsen CP, et al. Diagnosis of IgG4-related tubulointerstitial nephritis. J Am Soc Nephrol, 2011, 22(7): 1343-1352.

［8］ Kawano M, Saeki T, Nakashima H, et al. Proposal for diagnostic criteria for IgG4-related kidney disease. Clin Exp Nephrol, 2011, 15(5): 615-626.

［9］ Lin W, Lu S, Chen H, et al. Clinical characteristics of immunoglobulin G4-related disease: a prospective study of 118 Chinese patients. Rheumatology (Oxford), 2015, 54(11): 1982-90.［10］ Nakashima H, Kawano M, Saeki T, et al. Estimation of the number of histological diagnosis for IgG4-related kidney disease referred to the data obtained from the Japan Renal Biopsy Registry (J-RBR) questionnaire and cases reported in the Japanese Society of Nephrology Meetings. Clin Exp Nephrol,2016.DOI 10.1007/ s10157-016-1260-1.

［11］ Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details. Mod Rheumatol, 2012, 22(1): 1-14.

［12］ Saeki T, Kawano M, Mizushima I, et al. The clinical course of patients with IgG4-related kidney disease. Kidney Int, 2013, 84(4): 826-833.

［13］ Takahashi N, Kawashima A, Fletcher J G, et al. Renal involvement in patients with autoimmune pancreatitis: CT and MR imaging findings. Radiology, 2007, 242(3): 791-801.

［14］ Kim B, Kim JH, Byun JH, et al. IgG4-related kidney disease: MRI findings with emphasis on the usefulness of diffusionweighted imaging. Eur J Radiol, 2014, 83(7): 1057-1062.

［15］ Kim F, Yamada K, Inoue D, et al. IgG4-related tubulointerstitial nephritis and hepatic inflammatory pseudotumor without hypocomplementemia. Intern Med, 2011, 50(11): 1239-1244.

［16］ Imai T, Yumura W, Takemoto F, et al. A case of IgG4-related tubulointerstitial nephritis with left hydronephrosis after a remission of urinary tract tuberculosis. Rheumatol Int, 2013, 33(8): 2141-2144.

［17］ Deshpande V, Zen Y, Chan J K, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol, 2012, 25(9): 1181-1192.

［18］ Alexander MP, Larsen CP, Gibson IW, et al. Membranous glomerulonephritis is a manifestation of IgG4-related disease. Kidney Int, 2013, 83(3): 455-462.

［19］ Vaseemuddin M, Schwartz M M, Dunea G, et al. Idiopathic hypocomplementemic immune-complex-mediated tubulointerstitial nephritis. Nat Clin Pract Nephrol, 2007, 3(1): 50-58.

［20］ Baker RJ, Pusey CD. The changing profile of acute tubulointerstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19(1): 8-11.

［21］ Tang X, Zhu B, Chen R, et al. Evaluation of diagnostic criteria for IgG4-related tubulointerstitial nephritis. Diagn Pathol, 2015, 10: 83-91.DOI 10.1186/s13000-015-0311-3.

［22］ Beck LH, Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med, 2009, 361(1): 11-21.

［23］ Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular deposits in membranous nephropathy. N Engl J Med, 2011, 364(7): 689-690.

［24］ Fernandez Regueiro R, Perez Garcia C, Fonseca Aizpuru E M, et al. IgG4-Related Retroperitoneal fibrosis. Arch Esp Urol, 2015, 68(10): 755-777.

［25］ Van Bommel EF, Jansen I, Hendriksz TR, et al. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: prospective evaluation of incidence and clinicoradiologic presentation. Medicine (Baltimore), 2009, 88(4): 193-201.

［26］ Kermani TA, Crowson CS, Achenbach SJ, et al. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: a retrospective review of clinical presentation, treatment, and outcomes. Mayo Clin Proc, 2011, 86(4): 297-303.

［27］ Yamaguchi Y, Kanetsuna Y, Honda K, et al. Characteristic tubulointerstitial nephritis in IgG4-related disease. Hum Pathol, 2012, 43(4): 536-549.

［28］ Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 2015, 67(7): 1688-1699.

［29］ 閆慧玲, 王宇暉, 湯絢麗, 等. IgG4相關(guān)性腎病4例報道及文獻復(fù)習(xí). 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2016, 2(17): 151-153.

［30］ Mizushima I, Yamada K, Fujii H, et al. Clinical and histological changes associated with corticosteroid therapy in IgG4-related tubulointerstitial nephritis. Mod Rheumatol, 2012, 22(6): 859-870.

［31］ Mcmahon BA, Novick T, Scheel PJ, et al. Rituximab for the Treatment of IgG4-Related Tubulointerstitial Nephritis: Case Report and Review of the Literature. Medicine (Baltimore), 2015, 94(32): e1366-1371.

310007 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院

*通信作者