周亞群 華琦

綜 述

氨基末端腦利鈉肽前體、超敏C反應(yīng)蛋白及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞對(duì)心力衰竭影響的研究進(jìn)展

周亞群 華琦

氨基末端腦利鈉肽前體； 超敏C反應(yīng)蛋白； 淋巴細(xì)胞； 心力衰竭

心力衰竭（HF）是由于任何結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征[1-3]，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動(dòng)耐量受限）以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率及死亡率高，是重要的心血管病之一[4]。影響心衰的發(fā)生及預(yù)后的因素有很多，包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、血壓、血脂、血糖、B 型腦鈉肽（BNP）等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，也包括超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）。近年來(lái)由于逐漸認(rèn)識(shí)到炎癥在冠心病、急性冠脈綜合征及心衰的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的重要作用，人們開(kāi)始關(guān)注炎癥對(duì)心衰預(yù)后的影響。Hs-CRP是常見(jiàn)的炎癥因子，NLR為兩項(xiàng)常用白細(xì)胞參數(shù)的比值。多項(xiàng)研究已表明，hs-CRP可作為心衰預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；有研究[5]顯示，NLR可作為急性失代償性心力衰竭預(yù)后不良的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子。因此，探討hs-CRP、NLR與心力衰竭的關(guān)系有重要的臨床意義和實(shí)用價(jià)值。

1 傳統(tǒng)因素與心衰的關(guān)系

心力衰竭的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括年齡、高血壓、高血脂、糖尿病等，多項(xiàng)研究表明上述因素與心力衰竭的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)。Kajimoto等[6]對(duì)4842例心衰患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，結(jié)果表明年齡≥80歲和70～79歲患者的死亡率明顯高于年齡＜70歲的患者，且隨著住院天數(shù)的延長(zhǎng)，死亡率越高。Gustafsson等[7]針對(duì)5419例心衰患者的研究表明，年齡是心衰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素且與死亡率呈正相關(guān)。有研究[8]表明，高血壓、糖尿病會(huì)增加心衰的發(fā)生率及死亡率，且上述因素對(duì)射血分?jǐn)?shù)減少心衰（HErEF）的影響更顯著。Novack等[9]針對(duì)15 661例心衰患者的研究表明，隨著年齡、血糖、尿酸、尿素等危險(xiǎn)因素的增加，患者死亡率相應(yīng)增加。Fukushima等[10]的研究表明，高血脂、高血糖明顯增加心衰的發(fā)病率及死亡率。

2 BNP與心衰的關(guān)系

評(píng)價(jià)心力衰竭嚴(yán)重程度的常見(jiàn)生物標(biāo)志物為腦鈉肽（BNP），也是評(píng)估心衰預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。BNP是最早由日本學(xué)者Tetsuji Sudoh從豬腦組織中分離出的一種活性多肽，主要由心肌細(xì)胞合成和分泌，能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，具有利尿、利鈉、擴(kuò)血管作用，其分泌受心室容量變化影響，反映心室壓力及容量負(fù)荷變化[12]。正常狀態(tài)下BNP水平并不高，當(dāng)心室受到壓力及容量負(fù)荷的刺激后，BNP前體釋放入血，進(jìn)一步分解為有活性的BNP及氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）。BNP與NT-proBNP的區(qū)別在于NT-proBNP生物半衰期明顯長(zhǎng)于BNP，且分子量明顯較BNP大，因此血漿濃度高且穩(wěn)定性強(qiáng)，在臨床上更易檢測(cè)[13]。2005年歐洲心臟病協(xié)會(huì)的急性心力衰竭診斷和治療指南中已將血漿NT-proBNP作為心力衰竭診斷的客觀(guān)指標(biāo)之一[14]。2009年AHA心力衰竭指南及2012年ESC急性與慢性心力衰竭指南均推薦血漿BNP水平作為心力衰竭診斷和預(yù)后的指標(biāo)[15]。

BNP水平作為指導(dǎo)治療及預(yù)后評(píng)估的具體切點(diǎn)尚未確定。有學(xué)者針對(duì)224例急性心衰患者6個(gè)月死亡率的研究表明，住院期間BNP減少是心衰預(yù)后的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且6個(gè)月后仍存活的急性心衰患者其BNP在治療后下降均＞30%[10]。Stienen等[16]的研究表明，住院期間心衰患者NT-proBNP下降＞30%提示預(yù)后較好，但NT-proBNP下降越快，心衰越容易復(fù)發(fā)。張建軍[17]的研究顯示，治療后NT-proBNP降低幅度＞50%的心衰患者再住院及病死率明顯低于NT-proBNP下降＜50%的患者，提示臨床醫(yī)生可以根據(jù)心力衰竭患者治療前后血漿NT-proBNP水平變化情況判斷其治療效果。

3 C反應(yīng)蛋白（CRP）與心衰的關(guān)系

心力衰竭時(shí)左室功能紊亂，射血分?jǐn)?shù)降低導(dǎo)致低灌注，此時(shí)機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，刺激人體內(nèi)一定數(shù)量的細(xì)胞（包括心肌細(xì)胞）產(chǎn)生白介素-6（IL-6），IL-6等炎癥因子刺激肝臟細(xì)胞合成C反應(yīng)蛋白（CRP）[18]。CRP能保護(hù)機(jī)體對(duì)抗微生物感染，并限制炎癥過(guò)程對(duì)組織損傷的程度。CRP不僅是一個(gè)炎癥因子，其本身還是一個(gè)致炎因子。炎癥細(xì)胞含有CRP受體，而在血管內(nèi)皮炎癥病灶中有大量的CRP沉積，沉積的CRP可活化炎癥細(xì)胞，通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子的作用，介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、壞死、纖維化增生，心肌細(xì)胞外基質(zhì)中膠原纖維過(guò)量積聚，破壞心臟膠原結(jié)構(gòu)，同時(shí)介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致心臟舒張功能及收縮功能障礙，最終導(dǎo)致心衰發(fā)生或加重[19]。

Hs-CRP是采用超敏檢測(cè)技術(shù)獲得的低濃度CRP，其靈敏度更高，能更好地預(yù)測(cè)心血管事件的危險(xiǎn)度。近年來(lái)研究顯示，hs-CRP是心力衰竭危險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素，它能夠預(yù)測(cè)心力衰竭的發(fā)生率及死亡率，并有助于患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。2010年ACCF/AHA在關(guān)于無(wú)癥狀心血管疾病患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指南中推薦使用CRP進(jìn)行危險(xiǎn)分層[20]。Williams等[18]對(duì)985例心力衰竭患者進(jìn)行了3年的隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)hs-CRP是心力衰竭的危險(xiǎn)因素，與心室舒張功能密切相關(guān)，能夠預(yù)測(cè)心力衰竭的發(fā)生率和死亡率。有研究[21]顯示，相較于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，hs-CRP更能預(yù)測(cè)心力衰竭的發(fā)生率，而且有助于對(duì)心衰患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。Koller等[22]對(duì)459例左室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，結(jié)果顯示，hs-CRP對(duì)患者的死亡率有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值，可預(yù)測(cè)全因死亡率及心血管死亡率，并且相較于NT-proBNP有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用。有學(xué)者研究[23]表明，hs-CRP水平在急性心力衰竭患者中明顯升高，出院后30 d hs-CRP水平仍升高者，其院外180 d死亡率增加。

Hs-CRP可反映心力衰竭患者的心功能受損嚴(yán)重程度，并隨著心功能惡化而顯著升高。陳都等[24]的研究顯示，急性心肌梗死后急性心衰患者h(yuǎn)s-CRP水平升高，且hs-CRP/前白蛋白比值與心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為急性心衰發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Windram等[25]對(duì)957例左室收縮功能異常慢性心力衰竭患者的研究顯示，hs-CRP水平升高與心功能減退明顯相關(guān)，但與左室射血分?jǐn)?shù)的高低無(wú)關(guān)。有研究[26]發(fā)現(xiàn)，心衰時(shí)患者出現(xiàn)心室重構(gòu)及冠脈炎癥反應(yīng)，血液系統(tǒng)處于微炎癥狀態(tài)，致外周血hs-CRP濃度顯著升高，且hs-CRP濃度與心室重構(gòu)程度相關(guān)。

4 NLR與心衰的關(guān)系

中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（NLR）是由中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相比組成的一個(gè)指標(biāo)，具有成本低、易獲得、方便使用等特點(diǎn)[27]。作為新興的炎癥標(biāo)記物，NLR與其他白細(xì)胞參數(shù)相比能更好地預(yù)測(cè)心血管疾病短期及長(zhǎng)期生存率。其原理有兩點(diǎn)：一方面由于機(jī)體所處的生理狀況（如脫水、劇烈運(yùn)動(dòng)后）及實(shí)驗(yàn)室對(duì)血液標(biāo)本的處理都可以影響每個(gè)白細(xì)胞亞型的絕對(duì)值，但NLR為兩項(xiàng)參數(shù)的比值，可以在一定程度上減弱上述影響；另一方面NLR的比值包含了兩種互補(bǔ)的免疫途徑，中性粒細(xì)胞主要是非特異性炎癥反應(yīng)，通過(guò)分泌彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶及氧自由基等炎癥因子來(lái)加速組織破壞，而淋巴細(xì)胞代表的是人體正常的免疫系統(tǒng)調(diào)控路徑[28]，NLR綜合了兩種重要且相反的免疫途徑，因此比單個(gè)參數(shù)更有預(yù)測(cè)價(jià)值。有研究顯示，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，心肌梗死患者的死亡率及梗死后心力衰竭的發(fā)生率越高[29]；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減低與急性心力衰竭患者的不良預(yù)后及全因死亡有關(guān)[30]。把水平升高的中性粒細(xì)胞與降低的淋巴細(xì)胞組合成一個(gè)炎癥復(fù)合指標(biāo)，將提供更多的研究?jī)r(jià)值。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NLR已成為心力衰竭等心血管疾病判斷患者預(yù)后的指標(biāo)，其預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于其他白細(xì)胞參數(shù)，且有利于患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層[26]。Turfan等[31]研究了167例急性心力衰竭患者，結(jié)果顯示NLR是急性心力衰竭患者短期死亡率及左室射血分?jǐn)?shù)降低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Uthamalingam等[5]對(duì)1212例急性失代償性心力衰竭患者進(jìn)行為期26個(gè)月的隨訪(fǎng)，結(jié)果顯示NLR與患者長(zhǎng)期死亡率相關(guān)，NLR越高患者死亡率越高；并且NLR的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于白細(xì)胞計(jì)數(shù)、單獨(dú)的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

NLR與心力衰竭患者的心功能?chē)?yán)重程度密切相關(guān)，隨著NLR的升高，心功能呈下降趨勢(shì)。Avci等[32]研究了87例擴(kuò)張型心肌病患者，提出NLR與慢性心力衰竭患者心功能的嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)，且伴隨NLR值升高，患者NYHA心功能分級(jí)升高，心臟收縮和舒張功能降低。Arbel等[33]對(duì)538例急性ST段抬高型心肌梗死患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明NLR值越高其住院期間并發(fā)癥越多，且NLR升高與左室射血分?jǐn)?shù)減低獨(dú)立相關(guān)。

5 結(jié)論

NT-proBNP、hs-CRP及NLR與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，NT-proBNP已成為評(píng)估心衰預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)，hs-CRP、NLR也是心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；隨著NT-proBNP、hs-CRP、NLR水平的升高，患者心功能呈下降趨勢(shì)。炎癥或許通過(guò)介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、壞死，導(dǎo)致心臟收縮和舒張功能障礙，促使心衰發(fā)生、發(fā)展。因此，干預(yù)炎癥因子，改善心臟結(jié)構(gòu)和功能，有望成為心衰治療的新途徑。

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Research progress on the relationship among NT-proBNP，high sensitive C reactive protein，neutrophil lymphocyte ratio and heart failure

NT-proBNP； Hs-CRP； Lymphocyte； Heart failure

100053 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科

華琦，E-mail：huaqi5371@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.04.002

R541.6

A

1672-5301（2017）04-0294-04

2016-11-16）