師瑞紅，陳文超，劉 芳

(河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校生理學(xué)教研室，河南 鄭州 451191)

大蒜素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

師瑞紅，陳文超，劉 芳

(河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校生理學(xué)教研室，河南 鄭州 451191)

腫瘤是當(dāng)前威脅人類生命的主要疾病之一。細(xì)胞的增殖和凋亡關(guān)系失調(diào)是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素。大蒜素既對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖有抑制作用，也能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。大蒜素對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用是多因素、多水平的復(fù)雜的生物學(xué)過程，但其具體機(jī)制還不十分清楚。本文就大蒜素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，包括抗氧化作用、調(diào)控基因表達(dá)、調(diào)控蛋白表達(dá)、改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和阻滯細(xì)胞周期等方面。

腫瘤；大蒜素；細(xì)胞凋亡

大蒜素是大蒜中主要生物活性成分的總稱，是多種烯丙基有機(jī)硫化物復(fù)合體，主要成分為二烯丙基二硫化物(又稱大蒜辣素)和二烯丙基三硫化物(又稱大蒜新素)[1]。新鮮大蒜中并沒有大蒜素，當(dāng)大蒜被破碎后，其中的蒜氨酸酶被激活，催化蒜氨酸轉(zhuǎn)化為大蒜素。大蒜素具有多種生物學(xué)功能，如抗菌、降低膽固醇、抗血小板聚集、護(hù)肝、預(yù)防心血管疾病、降低血壓和抗腫瘤等。

腫瘤是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。正常情況下，細(xì)胞的增殖和凋亡并存，并且兩者相互協(xié)調(diào)，維持在一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡狀態(tài)，細(xì)胞的增殖和凋亡關(guān)系失調(diào)是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素。

多項(xiàng)研究[2]證實(shí)大蒜素能夠降低多種不同類型腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，包括肺癌、胃癌、結(jié)腸癌和肝癌。大蒜素既對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖有抑制作用，也能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。大蒜素對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用是多層次、多靶點(diǎn)的[3]?，F(xiàn)從抗氧化作用、調(diào)控基因表達(dá)、調(diào)控蛋白表達(dá)、改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和阻滯細(xì)胞周期這幾個(gè)方面的研究進(jìn)行綜述。

1 抗氧化作用

多種氧化物都是惡性腫瘤的誘導(dǎo)因子。許多促癌劑或致癌劑導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生過多的活性氧并且超過細(xì)胞的清除能力時(shí)，細(xì)胞DNA分子的氧化性損傷就成了癌變的始發(fā)因素。大蒜素所含的巰基和親電子基團(tuán)具有清除活性氧自由基的功能。Louis等[4]發(fā)現(xiàn)，大蒜提取物能抑制去甲腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞肥厚和凋亡，具有抗氧化應(yīng)激的作用，其機(jī)制可能與產(chǎn)生一氧化氮和硫化氫有關(guān)。梁宗英等[5]的結(jié)果表明，大蒜素能降低人肺癌H460細(xì)胞的增殖率，并促進(jìn)其凋亡，有良好的抗腫瘤效應(yīng)，其機(jī)制可能與對(duì)抗氧自由基有關(guān)。大蒜素一方面可以通過維持線粒體細(xì)胞膜蛋白的功能，提高ATP的產(chǎn)生，降低細(xì)胞色素C的釋放等多種途徑維持線粒體生物學(xué)功能，進(jìn)而清除氧自由基，另一方面可以減少活性氧的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化，維持內(nèi)生性過氧化物酶的活性，緩解組織氧化壓力，保護(hù)DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)，減少細(xì)胞癌變的誘發(fā)因素[6]。

2 調(diào)控基因表達(dá)

P53基因是正常細(xì)胞內(nèi)重要的抑癌基因，P53基因突變可導(dǎo)致細(xì)胞癌變。P53基因在正常情況下對(duì)細(xì)胞分裂起著減慢或監(jiān)視的作用。引起腫瘤形成或細(xì)胞轉(zhuǎn)化的P53蛋白是P53基因突變的產(chǎn)物，是一種腫瘤促進(jìn)因子。陳永東等[7]的研究發(fā)現(xiàn)大蒜素前藥(大蒜組織損傷時(shí)釋放的蒜氨酸)通過干擾食管癌細(xì)胞Eca9706的P53基因mRNA表達(dá)，從而阻斷了基因的逆轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的目的，其原理可能是提高腫瘤組織內(nèi)cAMP水平從而抑制腫瘤的過度增殖，也可能是直接殺傷腫瘤細(xì)胞或者增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性。

P21基因?yàn)橐职┗?，在多?shù)腫瘤組織中表達(dá)減少甚至缺失，其表達(dá)下調(diào)對(duì)于腫瘤的發(fā)生具有重要的意義。P27基因?qū)儆赑21家族成員，是作用于細(xì)胞周期的負(fù)性調(diào)控因子，亦能通過阻滯細(xì)胞周期而抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。魏萬(wàn)敏等[8]的研究表明，大蒜能抑制人白血病細(xì)胞系K562細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其作用機(jī)制可能與上調(diào)P27基因的表達(dá)有關(guān)。

P16基因也是抑癌基因，其表達(dá)下調(diào)對(duì)于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有重要的促進(jìn)作用。P16直接參與細(xì)胞周期調(diào)控，能阻斷細(xì)胞周期從G1到S期轉(zhuǎn)換，抑制細(xì)胞增殖與分裂。相關(guān)研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，大蒜素處理后的腫瘤細(xì)胞P16基因的表達(dá)增加，推測(cè)其抑制細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)凋亡的作用機(jī)制可能與該基因的上調(diào)有關(guān)。王琰等[9]在對(duì)大腸癌細(xì)胞系LoVo的研究中還發(fā)現(xiàn)，大蒜素下調(diào)COX-2基因表達(dá)后，P16表達(dá)上調(diào)，兩者共同發(fā)揮作用，抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，推測(cè)COX-2可能是Bcl-2表達(dá)的上游調(diào)控因子。

Bcl-2家族基因在細(xì)胞凋亡過程中均發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[10]。Bcl-2家族基因可以分為兩大類，一類是抗凋亡的，主要有Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-W、Mcl-1、Ced-9等，另一類是促凋亡的，主要包括Bax、Bak、Bcl-xS、Bad等。Bax是極重要的促細(xì)胞凋亡基因之一，Bax編碼的Bax蛋白可與Bcl-2形成異二聚體，對(duì)Bcl-2產(chǎn)生抑制作用。Bax/Bcl-2兩者之間的比例關(guān)系是決定對(duì)細(xì)胞凋亡抑制作用強(qiáng)弱的關(guān)鍵因素。相關(guān)研究[11-13]發(fā)現(xiàn)一定濃度大蒜素作用于腫瘤細(xì)胞一定時(shí)間，能上調(diào)Bax基因表達(dá)，下調(diào)Bcl-2基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Bax/Bcl-2比值越高則促凋亡作用越強(qiáng)。

Caspase家族基因在細(xì)胞凋亡過程中均發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[14]，Caspase-3參與細(xì)胞凋亡啟動(dòng)以及整個(gè)凋亡過程的調(diào)節(jié)[11]。王菊巖等[15]的實(shí)驗(yàn)表明，大蒜素可誘導(dǎo)Caspase-3 mRNA(哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶)的表達(dá)增強(qiáng)來干擾胃癌MKN45細(xì)胞的正常細(xì)胞周期,促使細(xì)胞凋亡。

Survivin基因是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)有效的凋亡抑制因子，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增值、遷移能力。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，Survivin在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、直腸癌、前列腺癌等人類多數(shù)腫瘤中均呈現(xiàn)出高表達(dá)。王先坤等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素對(duì)二甲肼誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性大鼠大腸癌具有良好的防治作用，可有效抑制大腸癌的發(fā)展與轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能與抑制Survivn基因的表達(dá)有關(guān)。

3 調(diào)控Caspase蛋白、Bax蛋白和Survivn因子的表達(dá)

Caspase家族的成員有10余種，該家族的激活在細(xì)胞凋亡過程中起到了至關(guān)重要的作用，被認(rèn)為是凋亡發(fā)生的直接效應(yīng)物。Caspase-9是線粒體凋亡途徑的關(guān)鍵蛋白酶，其活化后可進(jìn)一步激活Caspase-3。Caspase-3是Caspase家族的重要成員，是細(xì)胞凋亡過程的關(guān)鍵酶，其活化標(biāo)志著凋亡進(jìn)入不可逆階段，Caspase-3活化后可裂解DNA修復(fù)相關(guān)分子、凋亡抑制蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和骨架蛋白等，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[8]。

徐嵐等[18]的研究發(fā)現(xiàn)大蒜素提高了人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株HEC-1中Caspase-3和Caspase-9蛋白的表達(dá)。王琰等[9]在對(duì)大腸癌細(xì)胞系LoVo的研究中也發(fā)現(xiàn)大蒜素增加了腫瘤細(xì)胞Caspase-3活性，推測(cè)其抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制可能與Caspase蛋白的表達(dá)增加有關(guān)。陳傳軍等[19]研究大蒜素對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG-2生長(zhǎng)的影響，發(fā)現(xiàn)大蒜素誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡與對(duì)G0/G1期的阻滯有關(guān)，其分子機(jī)制涉及上調(diào)Bax、Caspase-3表達(dá)。有研究[8,20]表明，大蒜素除了能增加細(xì)胞Caspase-3、Caspase-9活性外還能降低線粒體膜電位。正常細(xì)胞中線粒體膜電位維持在一定水平，當(dāng)線粒體膜電位耗散時(shí)，線粒體呼吸鏈?zhǔn)軗p，ATP合成受抑制，線粒體釋放細(xì)胞色素C等線粒體蛋白，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)和其他凋亡相關(guān)蛋白，伴隨活性氧水平升高，使DNA斷裂，并產(chǎn)生凋亡小體，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

Bax蛋白是一種Bcl-2家族的前凋亡蛋白，它可構(gòu)成跨線粒體外膜的孔，并導(dǎo)致膜電位的降低和細(xì)胞色素C及凋亡誘導(dǎo)因子的外流，進(jìn)一步引起細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生[21-22]。賈麗等[23]的研究表明大蒜素對(duì)荷子宮內(nèi)膜癌裸小鼠移植瘤生長(zhǎng)具有抑制作用，機(jī)制可能與大蒜素能夠下調(diào)Bcl-2表達(dá)、上調(diào)Bax和Caspase-3表達(dá)、提高Bax/Bcl-2表達(dá)比值進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。有研究[20,24]發(fā)現(xiàn)，大蒜素處理后腫瘤細(xì)胞內(nèi)Bax的蛋白表達(dá)上調(diào)，推測(cè)可能通過細(xì)胞色素C的釋放及其相關(guān)通路活化發(fā)揮促凋亡的作用。張文陸等[20]的研究還發(fā)現(xiàn)大蒜素能夠促進(jìn)Fas、Caspase-8蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，即死亡受體通路也參與了大蒜素誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡。

Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成員，Survivin具有腫瘤特異性，只表達(dá)于腫瘤和胚胎組織，且與腫瘤細(xì)胞的分化增殖及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。邵樂寧等[25]的報(bào)道稱Survivn可通過抑制線粒體細(xì)胞色素C的釋放，直接或間接抑制凋亡下游效應(yīng)分子Caspase-3和Caspase-7蛋白的表達(dá)來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。王先坤等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素對(duì)二甲肼誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性大鼠大腸癌具有良好的防止作用，可能是由于抑制Survivn基因的表達(dá)﹑上調(diào)Caspase-3和Caspase-7水平，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

4 改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

大蒜素能夠通過改變信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。JAK/STAT3信號(hào)通路與多種腫瘤的病理過程密切相關(guān)，是細(xì)胞內(nèi)最主要的信號(hào)通路。董志剛等[26]在對(duì)肝細(xì)胞性肝癌的腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)此信號(hào)通路的過度激活在肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。張彬等[27]探討了大蒜素誘導(dǎo)人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株RL-952細(xì)胞凋亡的相關(guān)機(jī)制，結(jié)果表明大蒜素能夠劑量和時(shí)間依從性抑制腫瘤細(xì)胞增殖，推測(cè)其機(jī)制可能是通過抑制JAK/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而實(shí)現(xiàn)的。徐嵐等[18]對(duì)大蒜素誘導(dǎo)人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株HEC-1細(xì)胞凋亡相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究，結(jié)果顯示大蒜素能夠有效提高ERK1/2蛋白的表達(dá)，表明異常的ERK信號(hào)通路也參與了人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株HEC-1的增殖過程，且大蒜素可能是通過調(diào)節(jié)異常的ERK信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制作用?？状悍嫉萚28]的報(bào)道表明，現(xiàn)已證實(shí)NF-κB、JNK、ERK1/2、P38 MAPK及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等信號(hào)傳導(dǎo)通路在多種實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤中均異?；罨?，通過影響這些信號(hào)傳導(dǎo)通路可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)凋亡。

5 阻滯細(xì)胞周期

細(xì)胞周期可分為間期和M期2個(gè)階段，其間期包括G1期、S期與G2期。細(xì)胞周期是一個(gè)復(fù)雜有序并受嚴(yán)格調(diào)控的過程，其調(diào)控因子主要有細(xì)胞周期蛋白(Cyclin)和周期依賴性蛋白激酶(cyclin-dependent protein kinase，CDK)。

近年來國(guó)內(nèi)外大量研究[29]表明，大蒜素能通過多種途徑使腫瘤細(xì)胞阻滯在G2/M期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，這種作用效果可能與大蒜素調(diào)控活性氧簇、檢查點(diǎn)激酶細(xì)胞CDK 1、CDK 7、Cyclin B1激酶、細(xì)胞分裂周期蛋白和X連鎖凋亡抑制蛋白等的表達(dá)水平有關(guān)，而這些因子在細(xì)胞周期進(jìn)程中都起著重要作用[30]。

李永生等[29]探討了大蒜素聯(lián)合長(zhǎng)春新堿對(duì)膀胱癌BIU-87細(xì)胞增殖和凋亡的影響。大蒜素可增強(qiáng)長(zhǎng)春新堿對(duì)膀胱癌BIU-87細(xì)胞增殖抑制作用；同時(shí)，RT-PCR結(jié)果顯示，大蒜素聯(lián)合長(zhǎng)春新堿能有效降低膀胱癌BIU-87細(xì)胞株CDK 1和Cyclin B1 mRNA的表達(dá)，并有效地降低膀胱癌BIU-87細(xì)胞株CDK 1和Cyclin B1蛋白的表達(dá)，大蒜素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與下調(diào)CDK 1和Cyclin B1的表達(dá)有關(guān)。叢利家等[31]的報(bào)道稱大蒜素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與下調(diào)CDK 1和Cyclin B1的表達(dá)有關(guān)。有研究表明大蒜素可下調(diào)Cyclin D1蛋白的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)P21kip1蛋白的表達(dá)，大蒜素所誘導(dǎo)的Cyclin D1蛋白表達(dá)的減少,使腫瘤細(xì)胞中Cyclin D1-CDK 4/6復(fù)合物的形成也減少；而同時(shí)大蒜素所誘發(fā)的P21kip1蛋白表達(dá)的增加將抑制CDKs的活性，2條途徑共同作用阻滯了細(xì)胞周期[32]。張永奎等[33]的研究結(jié)果表明，Saos-2細(xì)胞中有27個(gè)大蒜素敏感蛋白，其中下調(diào)18個(gè)，上調(diào)9個(gè)。其中有將近一半的蛋白質(zhì)(13/27)與細(xì)胞周期和(或)細(xì)胞凋亡相關(guān)。

Wang等[34]用大蒜素處理人黑色素瘤A375細(xì)胞和基底細(xì)胞癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞被阻滯在G2/M期，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Kelker等[35]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用大蒜素后B細(xì)胞淋巴瘤的微管蛋白解聚阻止了正常紡錘體微管的形成，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞有絲分裂停滯在G2/M期。王保才等[36]研究發(fā)現(xiàn),大蒜素將人胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC-1的細(xì)胞周期阻滯于G2/M期。賈利剛等[37]在對(duì)人子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，大蒜素能明顯抑制Ishikawa細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)其凋亡，表現(xiàn)為G2/M期阻滯。

除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)大蒜素對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞[38]、人食管癌EC9706細(xì)胞[39]、人骨肉瘤細(xì)胞株的細(xì)胞周期都有阻滯作用[40]。

總之，大蒜素對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用是多因素、多水平的復(fù)雜生物學(xué)過程，其機(jī)制還有待更進(jìn)一步的研究。

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師瑞紅(1982-),女，碩士，講師，主要從事生理學(xué)教學(xué)和科研工作。E-mial：269584749@qq.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.03.035

R730.23

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1673-5412(2017)03-0274-04

2016-01-20)