何婧 蘇聞

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在治療帕金森病抑郁中的應(yīng)用

何婧 蘇聞

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種無創(chuàng)的利用脈沖磁場對大腦皮質(zhì)特定部位給予重復(fù)刺激的治療手段，被應(yīng)用于部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。本文就rTMS治療帕金森病抑郁的研究現(xiàn)狀做一綜述。

帕金森??；抑郁；經(jīng)顱磁刺激

抑郁是帕金森病(Parkinson disease，PD)患者最常見的非運動癥狀之一，患病率達40%～70%[1-2]。抑郁會加重PD患者運動癥狀，降低其生活質(zhì)量并增加照料者的負擔。目前PD抑郁的治療以藥物干預(yù)為主，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物包括多巴胺受體激動劑普拉克索、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)帕羅西汀及5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)藥物文拉法辛等。鑒于目前具備循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物有限，且上述藥物與部分抗PD藥物存在相互作用，在一定程度上應(yīng)用受限，因此藥物以外其他治療方法日益收到關(guān)注。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是利用時變的脈沖磁場對特定的大腦皮質(zhì)部位給予重復(fù)刺激的治療手段，通過改變神經(jīng)細胞膜電位使之產(chǎn)生感應(yīng)電流來影響刺激局部皮質(zhì)及功能相關(guān)的遠隔區(qū)域的代謝和神經(jīng)電活動，其重復(fù)、連續(xù)、有規(guī)律的刺激能產(chǎn)生長時程積累效應(yīng)，從而達到臨床治療目的[3]。現(xiàn)就RTMS在治療PD抑郁中的應(yīng)用進行綜述。

1 rTMS治療PD抑郁的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

rTMS可以通過改變刺激頻率分別達到興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能的目的，即高頻rTMS使大腦皮質(zhì)興奮性增高，低頻rTMS降低大腦皮質(zhì)興奮性[4]。在美國、加拿大等國家，已批準將針對左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的高頻rTMS作為難治性抑郁的治療方法。在2014年發(fā)布的歐洲r(nóng)TMS臨床應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)指南中，高頻率rTMS刺激對側(cè)初級運動區(qū)、高頻率rTMS刺激左側(cè)DLPFC分別被列為治療疼痛和抑郁的A級推薦；低頻率刺激右側(cè)DLPFC、高頻率刺激左側(cè)DLPFC以及低頻率刺激損傷對側(cè)的初級運動區(qū)分別被列為治療抑郁、精神分裂癥的陰性癥狀及卒中后肢體癱瘓的B級推薦[5]。美國臨床經(jīng)顱磁刺激學(xué)會在2016年發(fā)布了治療重度抑郁的共識[6]，強調(diào)針對左側(cè)前額葉的高頻rTMS可作為抑郁急性治療及維持治療的單一或聯(lián)合治療手段。由此，許多學(xué)者對rTMS嘗試治療PD抑郁的研究進行了探討。

最早將rTMS用于PD抑郁治療的是2002年發(fā)表的一項開放性研究，Dragasevic等[7]對10例Hoehn-Yahr分期1～3期的PD抑郁患者進行了雙側(cè)DLPFC低頻率0.5 Hz、110%運動閾值(motor threshold，MT)刺激強度的磁刺激治療，療程10 d，結(jié)果顯示患者漢密爾頓抑郁量表(Hamilton rating scale for depression，HRSD)評分減低33%～37%，Beck抑郁量表(Beck depression inventory，BDI)評分減低24%～34%，統(tǒng)一帕金森病評分量表(unified Parkinson disease rating scale，UPDRS)評分減低18%～20%。之后Epstein等[8]進行了另外一項高頻刺激左側(cè)DLPFC的開放性研究，亦得到了相似的結(jié)論。在隨后的10年中，國內(nèi)外有10項相關(guān)的對照研究發(fā)表。與治療一般抑郁癥相似，這些對照研究均以DLPFC作為刺激部位，其中6項研究[9-14]選擇高頻率刺激左側(cè)DLPFC，3項研究[15-17]選擇低頻率刺激右側(cè)DLPFC，另有1項研究[18]對左側(cè)DLPFC高頻刺激組(5～15 Hz)、右側(cè)DLPFC低頻刺激組(0.5～1.0 Hz)進行對比觀察。這些研究中，對照組為假刺激對照或藥物對照，假刺激對照組采用相同刺激部位及參數(shù)，但線圈放置垂直于顱骨以避免對腦組織產(chǎn)生影響；藥物對照組選用氟西汀20 mg(1次/d)或帕羅西汀20 mg(1次/d)或舍曲林50 mg(1次/d)單藥治療。磁刺激或藥物治療的總療程為2～4周，觀察隨訪時間一般持續(xù)到治療結(jié)束后的4～8周。Pal等[9]研究結(jié)果顯示，左側(cè)DLPFC高頻磁刺激組在療程結(jié)束第1天BDI由9分降至5分，改善率44.4%，蒙哥馬利抑郁評定量表(Montgomery-Asberg depression rating scales，MADRS)由11.5分降至10分，改善率13.0%，30 d后再次評估，磁刺激組BDI仍穩(wěn)定在5分，MADRS進一步改善，降至8.5分，改善率達26.1%，而假刺激組在各時間段抑郁量表評分均無顯著改善。在與抗抑郁藥物進行對比的幾項研究中[10-15]，無論左側(cè)高頻磁刺激或右側(cè)低頻磁刺激均顯示出良好的抗抑郁療效，磁刺激組與藥物治療組的HRSD及BDI評分改善程度并無統(tǒng)計學(xué)差異，且通過隨訪發(fā)現(xiàn)，其抗抑郁效果在治療結(jié)束后能夠保持至少4～8周。國內(nèi)研究者對rTMS聯(lián)合舍曲林的抗抑郁療果進行觀察[17]，該研究中rTMS采取右側(cè)DLPFC低頻磁刺激，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者HRSD評分低于單純磁刺激組或單純藥物治療組(P<0.05)，但該研究僅觀察了4周且未進行隨訪。吳卓華等[18]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)低頻刺激右側(cè)DLPFC治療的患者其HRSD評分顯著低于假刺激組，而經(jīng)高頻刺激左側(cè)DLPFC治療的患者其HRSD評分顯著低于低頻組及假刺激組，提示左側(cè)DLPFC高頻磁刺激的抗抑郁效果更優(yōu)。2015年發(fā)表的一篇Meta分析[19]中入選了8項隨機對照研究，共312例患者，結(jié)果顯示，與假刺激組相比，rTMS可有效減少PD抑郁患者的HRSD評分，且療效與SSRI類藥物相當；此外，接受rTMS治療者UPDRS評分、日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)評分亦有改善；進一步亞組分析提示，低頻率rTMS抗抑郁治療效果優(yōu)于假刺激組，高頻率rTMS抗抑郁療效與SSRI類藥物治療組相當。

2 rTMS治療PD抑郁的機制

2.1調(diào)節(jié)大腦皮層功能的不對稱性神經(jīng)解剖研究表明抑郁與前額葉結(jié)構(gòu)和功能改變相關(guān)。頭部SPECT灌注檢查及功能核磁顯示，抑郁癥患者左側(cè)DLPFC腦血流和代謝降低，而右側(cè)升高，提示左、右側(cè)DLPFC在情緒加工和調(diào)節(jié)過程中功能異常的不對稱性可能是抑郁發(fā)生的病理基礎(chǔ)[20]。rTMS可通過高頻率刺激左側(cè)DLPFC增加皮層興奮性或低頻率刺激右側(cè)DLPFC減低皮層興奮性來改變其不對稱性從而達到治療作用。一項腦血流灌注研究[12]將26例PD抑郁患者隨機分為rTMS治療組及SSRI治療組，兩組患者在治療前后均進行腦血流灌注顯像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)在角回后部及右側(cè)額中回均有增加，rTMS組雙側(cè)額前回rCBF增加，而藥物治療組在枕葉rCBF增加，表明rTMS可以通過改變局部腦血流量來達到抗抑郁治療的作用且其機制與藥物治療存在不同。另一項研究[13]采用功能核磁來探索rTMS的抗PD抑郁治療機制，將21例PD抑郁患者隨機分為rTMS組和藥物組，治療前后均進行功能核磁檢查。結(jié)果顯示，rTMS治療后患者左側(cè)DLPFC及扣帶回前部活性增加，同時右側(cè)DLPFC及小腦活性減低；而藥物治療組右側(cè)運動前區(qū)及右側(cè)前額葉皮層活性增加，也證實了上述兩種治療方法通過不同的神經(jīng)環(huán)路來發(fā)揮抗抑郁作用。

2.2調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及受體在一般抑郁癥的發(fā)生機制中，5-羥色胺作用明確，SSRI類藥物的治療效果顯著。而PD患者伴發(fā)抑郁的發(fā)病機制可能不限于此。相對一般抑郁癥患者的療效而言，SSRI類藥物對PD抑郁患者的治療效果較差，同時多巴胺D2/D3受體激動劑普拉克索對PD患者的抑郁癥狀有明確改善作用，提示在5-HT系統(tǒng)外，多巴胺能缺失可能也參與了PD抑郁的發(fā)病機制。研究表明rTMS可以調(diào)節(jié)腦內(nèi)上述神經(jīng)遞質(zhì)的水平。Keck等[21]在對小鼠額葉進行rTMS刺激后發(fā)現(xiàn)，小鼠海馬背側(cè)、伏核以及紋狀體的多巴胺明顯增加，提示其中腦邊緣系統(tǒng)及中腦紋狀體多巴胺能通路功能上調(diào)。Strafella等[22]結(jié)合功能影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)健康成人接受左側(cè)前額葉皮層rTMS后，會引起同側(cè)尾狀核內(nèi)源性多巴胺釋放。另外抑郁狀態(tài)下突觸前膜5-HT1B受體超敏，造成突出間隙5-HT水平下降，rTMS可以與抗抑郁藥物表現(xiàn)出相似的降低突觸前膜受體敏感性、升高突觸間隙5-HT水平的作用。

3 rTMS治療的安全性

rTMS安全性國際協(xié)作組在1996年發(fā)布了“rTMS操作安全規(guī)范”[23]，對rTMS的禁忌癥、參數(shù)設(shè)定、監(jiān)測的生理指標及癇性發(fā)作處理等問題均提出了推薦意見。2006年Machid等[24]對rTMS治療的安全性進行總結(jié)，其最常見的不良反應(yīng)是緊張型頭痛，占總不良反應(yīng)的20%～25%，頸部疼痛占第二位，頭、頸部疼痛以輕中度疼痛為主，與接受治療時頭頸部制動相關(guān)，止痛藥有效。該總結(jié)中未發(fā)現(xiàn)rTMS治療會使認知功能下降，反而發(fā)現(xiàn)接受rTMS治療的患者在進行認知功能測試時反應(yīng)速度增快。此外，部分患者在接受rTMS治療后出現(xiàn)高頻聽力輕度減低，多見于高頻率刺激時，檢查時佩戴耳塞可減少該不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，癲癇發(fā)作是最需要引起臨床醫(yī)生重視的rTMS治療相關(guān)不良反應(yīng)，一般認為閾下刺激強度或低頻率刺激不會引起癲癇。在Machid的總結(jié)中，Wassermann rTMS安全性指南發(fā)布后，僅有2例癲癇不良反應(yīng)的報道，且這2例患者并沒有按照指南推薦的刺激參數(shù)進行設(shè)定，而是選擇了高頻率聯(lián)合高強度、長時刺激、短間隔的參數(shù)組合，且其中1例既往曾有馬普替林誘發(fā)的癲癇發(fā)作史。因此，為了減少rTMS所致的癲癇發(fā)作，專家建議當選擇高強度、高頻率刺激時，刺激持續(xù)時間不宜過長，一般設(shè)定在1.6～2.0 s，刺激間隔應(yīng)至少5 s。因此，在嚴格排除治療禁忌(如植入電極、既往癲癇史、器質(zhì)性顱腦損傷)并且遵照安全性指南的前提下，針對前額葉皮層的rTMS治療是安全可耐受的。

綜上所述， rTMS作為一種無創(chuàng)、安全、可耐受的治療方法，已被列入抑郁癥、疼痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療手段，其是否可以被推廣應(yīng)用于PD抑郁的治療、對于PD抑郁患者磁刺激模式及參數(shù)的最優(yōu)選擇等均可作為今后研究的方向。

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10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.012

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A

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2016-05-01)

(本文編輯：時秋寬)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.013

基金項目：江西省衛(wèi)生計生委科技計劃項目(編號：20165020)

作者單位：330006 南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生院(喻燦如)；330006 江西省神經(jīng)病學(xué)研究所 江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(謝旭芳)

通訊作者：謝旭芳，Email：13879160356@139.com