馬力

[摘 要] 目的：比較不同灌注方法預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的有效性，為膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防提供參考依據(jù)。方法：以我院2012年7月～2014年7月收治的240例膀胱癌患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組、C組、D組，各60例，均實(shí)施經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TUR-BT）治療，A組術(shù)后單用吡柔比星（THP）灌注治療，B組術(shù)后單用羥基喜樹堿（HCPT）灌注治療，C組術(shù)后聯(lián)用THP、HCPT灌注治療，D組術(shù)后應(yīng)用THP、HCPT交替灌注治療。比較毒副作用發(fā)生情況及術(shù)后2年復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：術(shù)后3個(gè)月，A組、B組、C組、D組臨床總有效率分別為93.33%、95.00%、93.33%、93.33%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。C組、D組患者2年復(fù)發(fā)率分別為13.33%、10.00%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但均高于A組、B組的30.00%、28.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。D組尿路刺激征、血尿、肝腎功能損害及血象異常發(fā)生率分別為11.67%、1.67%、3.33%，均低于A組、B組、C組的毒副作用發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：聯(lián)用THP、HCPT灌注治療及THP、HCPT交替灌注治療均可有效降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，交替灌注方案毒副作用發(fā)生率更低、安全性更佳。

[關(guān)鍵詞] 灌注；膀胱癌；復(fù)發(fā)；吡柔比星；羥基喜樹堿

中圖分類號(hào)：R737.14 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-5200（2016）06-040-03

DOI：10.11876/mimt201606015

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤，其發(fā)病率、死亡率均居泌尿系腫瘤首位[1]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TUR-BT）可同時(shí)做到膀胱癌的診斷、治療，并明確病理分期，是治療膀胱癌的首選術(shù)式，但患者TUR-BT術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%，故如何降低膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)其生存時(shí)間，一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[2]。大量研究發(fā)現(xiàn)，膀胱內(nèi)藥物灌注治療能夠在一定程度上改善患者預(yù)后質(zhì)量，其中吡柔比星（THP）、羥基喜樹堿（HCPT）是術(shù)后灌注常用藥物 [3]。本研究選取240例膀胱癌患者比較此兩種灌注藥物不同方案預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以我院2012年7月—2014年7月收治的240例膀胱癌患者為研究對(duì)象，患者參照《中國(guó)泌尿外科疾病診療指南》（2011年版）確診膀胱癌[4]?；颊邽槌醢l(fā)、單發(fā)淺表腫瘤，于我院接受TURB-BT治療，入組前未接受其他相關(guān)治療。白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組、C組、D組，各60例。各組患者年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、腫瘤類型等一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

TURB-BT術(shù)后按照組別實(shí)施膀胱灌注：A組：在確認(rèn)未見膀胱出血的前提下，禁水4 h，于術(shù)后6 h內(nèi)暫時(shí)關(guān)閉膀胱沖洗管，排空膀胱，配制50 mL生理鹽水+30 mg THP灌注液，使用一次性導(dǎo)尿管將灌注液注入膀胱內(nèi)，保留40 min后開放膀胱沖洗管。每周1次，持續(xù)8周后改為每月1次，持續(xù)12個(gè)月。B組：灌注液配制方案為50 mL生理鹽水+15 mg HCTP，其他灌注步驟同A組。C組：灌注液配制方案為50 mL生理鹽水+15 mg THP+8 mg HCTP，其他灌注步驟同A組。D組：首次灌注治療使用50 mL生理鹽水+30 mg THP灌注液，第二次灌注治療使用50 mL生理鹽水+15 mg HCTP灌注液，而后交替實(shí)施灌注治療，療程同A組。每次膀胱灌注治療時(shí)囑患者擺俯臥位、仰臥位、左側(cè)臥位、右側(cè)臥位，各體位保持10 min，保證灌注液充分作用于各處粘膜及殘留腫瘤細(xì)胞[5]。

1.3 指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用多種形式分別于術(shù)后3、6、9、12、18、24個(gè)月隨訪，術(shù)后3個(gè)月按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)價(jià)療效，觀察患者灌注毒副作用發(fā)生情況及復(fù)發(fā)情況，毒副作用主要包括尿路刺激癥狀、血尿、肝腎功能損害及血象異常[7]，復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)：首次隨訪療效判定為CR或PR，此后隨訪時(shí)膀胱鏡下可見膀胱內(nèi)出現(xiàn)淡紅色絨毛樣粘膜改變等異常情況，病理學(xué)檢查確診膀胱癌[8]。數(shù)據(jù)輸入SPSS18.0進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

術(shù)后3個(gè)月，A組、B組、C組、D組臨床總有效率分別為93.33%、95.00%、93.33%、93.33%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）

2.2 復(fù)發(fā)情況

B組3人失訪，A、C、D組各4例失訪，C組、D組患者2年復(fù)發(fā)率分別為13.33%、10.00%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但均高于A組、B組的30.00%、28.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 毒副作用發(fā)生情況

D組尿路刺激征、血尿、肝腎功能損害及血象異常發(fā)生率分別為11.67%、1.67%、3.33%，均低于A組、B組、C組的毒副作用發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

研究表明，膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)主要與術(shù)中腫瘤細(xì)胞播散有關(guān)[9]，因此，實(shí)施術(shù)后膀胱灌注以清除脫落種植的膀胱癌細(xì)胞，是降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、改善患者生存質(zhì)量的重要手段[10]。 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，術(shù)后應(yīng)用絲裂霉素膀胱灌注，可將患者復(fù)發(fā)率降低15%以上，但其缺陷在于易在酸性環(huán)境下失活，且易引發(fā)膀胱粘膜充血水腫等慢性炎癥癥狀，安全性不夠理想[11]；亦有學(xué)者將卡介苗應(yīng)用于膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防，其在降低患者復(fù)發(fā)率、腫瘤進(jìn)展率、死亡率方面發(fā)揮了積極作用，但亦存在毒副作用嚴(yán)重的缺陷[12]。

作為一種新一代蒽環(huán)類人工半合成抗癌藥物，近年來(lái)THP在多種惡性腫瘤的輔助治療中得到了廣泛應(yīng)用。最新研究發(fā)現(xiàn)，THP可迅速滲透膀胱癌細(xì)胞核，抑制DNA聚合酶、TOPO Ⅱ等有關(guān)DNA、mRNA合成的活性酶，發(fā)揮終止膀胱癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，抗癌作用極強(qiáng)[13]。HCPT是一種細(xì)胞毒藥物，抗癌譜較為廣泛，可通過(guò)抑制膀胱癌細(xì)胞S期DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮干擾細(xì)胞增殖周期功能，達(dá)到抗癌效果。有學(xué)者將HCPT單獨(dú)應(yīng)用于膀胱癌術(shù)后灌注，將患者3年復(fù)發(fā)率控制在36.4%，體現(xiàn)了該方案良好的效果[14-15]。本研究就單用THP或HCPT的預(yù)防效果進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)兩種藥物均可將患者2年復(fù)發(fā)率控制在30%以內(nèi)。為進(jìn)一步提高膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防效果，本研究就THP、HCPT聯(lián)合應(yīng)用及交替應(yīng)用的效果與安全性進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，THP、HCPT聯(lián)合應(yīng)用及交替應(yīng)用均可明顯降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其優(yōu)勢(shì)在于：聯(lián)合應(yīng)用或交替應(yīng)用均可發(fā)揮兩種藥物各自的優(yōu)勢(shì)，THP抑制癌細(xì)胞核酸合成，HCPT影響癌細(xì)胞分裂周期，從而使處于G2期、S期的癌細(xì)胞均受到明顯抑制，使得抗癌效果顯著提高[16-17]。在毒副作用的觀察中，可以發(fā)現(xiàn)，較聯(lián)合應(yīng)用而言，THP、HCPT交替應(yīng)用安全性更高，考慮與交替應(yīng)用避免了兩種藥物的拮抗作用，并降低了兩種藥物同時(shí)通過(guò)不同機(jī)制誘發(fā)毒副作用風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[18]。

本研究的局限性在于樣本量較小且病例來(lái)源單一，其代表性有限，本研究顯示THP、HCPT聯(lián)合應(yīng)用及交替應(yīng)用均可明顯降低膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，交替應(yīng)用方案的毒副作用發(fā)生率更低、安全性更高，是理想的膀胱癌術(shù)后灌注方式。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Yin X， Yu B， Tang Z， et al. Bifidobacterium infantis-mediated HSV-TK/GCV suicide gene therapy induces both extrinsic and intrinsic apoptosis in a rat model of bladder cancer[J]. Cancer Gene Ther， 2013， 20（2）： 77-81.

[2] 徐航. 膀胱癌術(shù)后年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析[D]. 烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué)， 2008.

[3] 梁宇， 沈群山， 李海波， 等. 吡柔比星與羥基喜樹堿膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的有效性及安全性比較[J]. 山東醫(yī)藥， 2014， 54（47）： 68-70.

[4] Den Otter W， Van Moorselaar R J， Jacobs J J L， et al. Role of marker lesion when applying intravesical instillations of IL-2 for non-muscle-invasive bladder cancer comparison of the therapeutic effects in two pilot studies[J]. Anticancer Res， 2013， 33（5）： 2099-2105.

[5] Green D A， Rink M， Xylinas E， et al. Urothelial carcinoma of the bladder and the upper tract： disparate twins[J]. J Urol， 2013， 189（4）： 1214-1221.

[6] 楊學(xué)寧， 吳一龍. 實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST[J]. 循證醫(yī)學(xué)， 2004， 4（02）：85-90.

[7] Eustace A， Irlam J J， Taylor J， et al. Necrosis predicts benefit from hypoxia-modifying therapy in patients with high risk bladder cancer enrolled in a phase III randomised trial[J]. Radiother Oncol， 2013， 108（1）： 40-47.

[8] 崔勇. 膀胱灌注BCG預(yù)防表淺性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的Meta-分析[D]. 衡陽(yáng)：南華大學(xué)， 2007.

[9] Gakis G， Efstathiou J， Lerner S P， et al. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012： radical cystectomy and bladder preservation for muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder[J]. European urology， 2013， 63（1）： 45-57.

[10] Huang X， Wang Z， Dai H， et al. Docetaxel grafted magnetic nanoparticles as dual-therapeutic agentia for targeting perfusion therapy of urethral carcinoma[J]. J Nanopart Res， 2014， 16（12）： 1-11.

[11] 何兵， 鄭少斌， 陳響秋， 等. 術(shù)前膀胱藥物灌注降低膀胱癌手術(shù)切口種植轉(zhuǎn)移率的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 暨南大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版， 2015， 36（4）： 330-334.

[12] Ueda K， Maeda F， Oota M. Effect of Hyperthermia in Combination with Chemotherapy and Radiation Therapy for Treatment of Urological Cancer： Prostate Cancer and Urothelial Cancer[M]//Hyperthermic Oncology from Bench to Bedside. Springer Singapore， 2016： 287-294.

[13] Parikh N， Ream J M， Zhang H C， et al. Performance of simultaneous high temporal resolution quantitative perfusion imaging of bladder tumors and conventional multi-phase urography using a novel free-breathing continuously acquired radial compressed-sensing MRI sequence[J]. Magn Reson Imaging， 2016， 34（5）： 694-698.

[14] Abt D， Bywater M， Engeler D S， et al. Therapeutic options for intractable hematuria in advanced bladder cancer[J]. Int J Urol， 2013， 20（7）： 651-660.

[15] 王乾， 曹敬毅， 王淇超， 等. 肌層浸潤(rùn)性膀胱癌保留膀胱術(shù)后髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療的臨床療效[J]. 腫瘤防治研究， 2015， 42（8）： 810-813.

[16] Uzgare R P， Sheets T P， Johnston D S. Evaluation of melphalan， oxaliplatin， and paclitaxel in colon， liver， and gastric cancer cell lines in a short-term exposure model of chemosaturation therapy by percutaneous hepatic perfusion[J]. Anticancer Res， 2013， 33（5）： 1989-2000.

[17] Rosanò L， Spinella F， Bagnato A. Endothelin 1 in cancer： biological implications and therapeutic opportunities[J]. Nat Rev Cancer， 2013， 13（9）： 637-651.

[18] Yamamoto K， Yamamoto K， Nakai G， et al. Novel Software-Assisted Hemodynamic Evaluation of Pelvic Flow During Chemoperfusion of Pelvic Arteries for Bladder Cancer： Double-Versus Single-Balloon Technique[J]. Cardiovasc Inter Rad， 2016， 39（6）： 824-830.