孫洪揚(yáng), 張永方， 劉雪嬌綜述， 白 晶審校

帕金森病自主神經(jīng)功能障礙的研究進(jìn)展

孫洪揚(yáng), 張永方， 劉雪嬌綜述， 白 晶審校

帕金森病 ( Parkinson disease，PD) 是以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]。既往認(rèn)為PD是一種單純的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，但隨著對(duì)PD認(rèn)識(shí)的逐步提高以及臨床研究的進(jìn)展，PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motor symptoms，NMS)逐漸引起人們的重視，2015年國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)也把NMS納入PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。NMS主要包括嗅覺障礙、睡眠障礙、神經(jīng)精神障礙、自主神經(jīng)功能障礙等，其中自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率最高，可貫穿于PD的始終，且涉及多個(gè)系統(tǒng)。有資料表明70%～80%的PD患者存在自主神經(jīng)功能障礙[3]。對(duì)自主神經(jīng)癥狀的識(shí)別不僅有助于PD的早期診斷，也有助于帕金森病與帕金森疊加綜合征如多系統(tǒng)萎縮(MSA)等的鑒別診斷?，F(xiàn)我們對(duì)PD患者自主神經(jīng)功能障礙的病理生理基礎(chǔ)、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、治療等進(jìn)行簡要綜述。

1 自主神經(jīng)功能障礙的病理生理基礎(chǔ)

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為PD起始于中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的變性，繼而產(chǎn)生其核心運(yùn)動(dòng)癥狀。Braak等提出將PD的病理過程可按Lewy小體出現(xiàn)的先后順序分為6期[4]：1期主要為嗅球、嗅核前部和迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核受累，臨床表現(xiàn)為嗅覺障礙、便秘；2期以低位腦干的病理改變?yōu)橹?，影響脊核、藍(lán)斑、腦橋其他核團(tuán)，繼而產(chǎn)生快速眼動(dòng)相睡眠行為障礙(RBD)、抑郁、自主神經(jīng)功能失調(diào)、疲勞等癥狀；3、4期時(shí)病變向上發(fā)展影響中腦的黑質(zhì)及其他深部核團(tuán)和端腦，跨越了PD運(yùn)動(dòng)癥狀前期和運(yùn)動(dòng)癥狀期的界限，臨床表現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)癥狀并易被確診；5、6期的病理改變和Lewy小體累及邊緣系統(tǒng)、新皮質(zhì)有關(guān)，患者可出現(xiàn)認(rèn)知損害、抑郁、視幻覺等神經(jīng)精神癥狀，至此期，PD的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀才完整地顯現(xiàn)。自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)生是由于自主神經(jīng)調(diào)節(jié)區(qū)域神經(jīng)元缺失及Lewy小體形成，包括下丘腦、交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺髓質(zhì)以及支配消化、心臟及泌尿系統(tǒng)等神經(jīng)叢分布區(qū)。此外，許多抗PD藥物也會(huì)影響自主神經(jīng)功能，如抗膽堿能藥物可引起口干、排尿不暢、便秘等，左旋多巴有直立性低血壓、心率不齊等副作用。

2 ANS功能障礙的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及治療

2.1 心血管系統(tǒng)

2.1.1 心率異常 PD患者心率異常主要表現(xiàn)為 QTc間期改變和心率變異性 (HRV)變化等。有研究發(fā)現(xiàn)PD患者較健康對(duì)照組相比QTc間期延長，而且病變?cè)絿?yán)重QTc 延長越顯著，這提示QTc間期變化對(duì)判斷PD的嚴(yán)重程度有一定的臨床意義。HRV的變化可以作為健康損害的早期指標(biāo)，Valappil[5]等研究發(fā)現(xiàn)，許多RBD患者HRV下降，這些患者大多發(fā)展為PD，提示HRV可能在PD運(yùn)動(dòng)前期下降。Holmberg[6]等分別對(duì)47例MSA及34例PD患者進(jìn)行HRV檢測，結(jié)果顯示所有MSA患者不論年齡和病程HRV數(shù)據(jù)均下降，而PD患者則在疾病晚期才出現(xiàn)下降，有助于MSA和PD的早期鑒別診斷。

2.1.2 體位性低血壓 體位性低血壓 (orthostatic hypotension,OH)是指從臥位到立位3 min 后收縮壓下降≥20 mmHg和(或)舒張壓下降≥ 10 mmHg，是心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙中最常見的癥狀，約52%PD患者訴有OH 的癥狀[7]，表現(xiàn)為突然站起時(shí)出現(xiàn)乏力、頭暈、視物模糊、惡心、嘔吐，甚至?xí)炟实劝Y狀。PD患者出現(xiàn)OH是由于心血管系統(tǒng)的交感神經(jīng)去神經(jīng)支配導(dǎo)致，OH的發(fā)生與年齡、病程、疾病嚴(yán)重程度及抗PD藥物等也有關(guān)聯(lián)[8]。

2.1.3 臥位高血壓 臥位高血壓(Supine Hypertension，SH )是慢性自主神經(jīng)功能衰竭的一種常見表現(xiàn)，與OH有著密切的聯(lián)系。SH與錐體外系疾病患者中常見的心臟迷走神經(jīng)壓力反射效應(yīng)減弱有關(guān)[9]，有研究認(rèn)為，壓力感受性反射障礙可能是OH、SH、高血壓波動(dòng)性的共同決定因子，對(duì)于OH和SH在PD中同時(shí)出現(xiàn)，提示兩者有共同的發(fā)生機(jī)制。

治療時(shí)首先應(yīng)了解患者的血壓情況及OH和SH的易發(fā)情況，為客觀測量血壓波動(dòng)范圍和時(shí)間，建議對(duì)患者進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測。OH 可通過藥物和非藥物治療，癥狀較輕的患者可給予非藥物治療如穿彈力襪、保證鹽的攝入等，中重癥患者需加用藥物治療，氟氫可的松被認(rèn)為是首選藥物。無論SH是否出現(xiàn)癥狀都應(yīng)該采取臨床處理，患者夜間睡眠時(shí)可將床頭適當(dāng)抬高，藥物干預(yù)可選擇短效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如依那普利、卡托普利，或者短效血管緊張素受體阻滯劑如氯沙坦。對(duì)于HRV的損害，患者可通過運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練等方式得到改善，此類干預(yù)措施同時(shí)對(duì)心血管疾病的預(yù)后有一定改善。

2.2 消化系統(tǒng)

2.2.1 流涎 PD 患者中大約有70%～75%[10]可出現(xiàn)流涎，嚴(yán)重的流涎可導(dǎo)致口周皮膚嚴(yán)重紅斑、脫屑、皸裂，持續(xù)的流涎亦可加重患者構(gòu)音障礙。關(guān)于流涎的發(fā)生機(jī)制一方面可能是唾液分泌過多;另一方面可能是唾液清除障礙(如吞咽障礙)，近年更多的觀點(diǎn)傾向于清除障礙導(dǎo)致。在流涎的PD患者中有86%存在吞咽困難，即使患者在臨床上不存在吞咽困難癥狀，他們的吞咽功能仍然存在障礙，有60%的PD患者在改良吞鋇試驗(yàn)中都有異常發(fā)現(xiàn)[11]。

2.2.2 吞咽困難 30%～82%的PD患者存在不同程度的吞咽障礙[12]，吞咽困難可引起疼痛和不適，嚴(yán)重的吞咽困難可導(dǎo)致食物攝入量不足，從而導(dǎo)致營養(yǎng)狀態(tài)缺乏，且吞咽困難致使PD患者發(fā)生吸入性肺炎危險(xiǎn)性大大增加，吞咽困難也是患者流涎病因之一。吞咽困難可能與咀嚼肌、咽喉肌、食管等肌肉肌張力障礙有關(guān)，對(duì)PD患者進(jìn)行尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，PD患者整個(gè)胃腸道神經(jīng)元變性，尤其是食管下神經(jīng)元[13]。

2.2.3 便秘 目前認(rèn)為便秘是PD最常見的自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)，發(fā)生率達(dá)70%～80%，并且可早于PD運(yùn)動(dòng)癥狀達(dá)20多年之久[14]。最近的研究表明，α突觸核蛋白在PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前已經(jīng)存在于結(jié)腸，這些證據(jù)更有力的表明便秘是PD患者重要的運(yùn)動(dòng)前期標(biāo)志。神經(jīng)系統(tǒng)變性導(dǎo)致胃腸道的運(yùn)動(dòng)和分泌功能紊亂是PD便秘發(fā)生的主要原因之一，另外，便秘發(fā)生與疾病本身程度、年齡、纖維和水的攝人、缺乏運(yùn)動(dòng)以及抗PD藥物等均有相關(guān)性。

流涎患者的治療主要集中于減少口水分泌，可口服抗膽堿藥和抗組胺藥， 必要時(shí)于舌下腺、頜下腺局部注射肉毒素可改善癥狀，內(nèi)科治療無效時(shí)可外科手術(shù)切除舌下腺或唾液腺等。有吞咽困難的患者建議少量多餐，進(jìn)流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，嚴(yán)重者可鼻飼飲食。有頑固性便秘的患者,可多食用含植物纖維多的蔬菜，多飲水，適當(dāng)間斷口服弱輕瀉劑(如番瀉葉)、促胃腸道動(dòng)力藥(如多潘力酮)可有一定效果，左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑能降低肛門外括約肌和恥骨直腸肌肌張力障礙，治療PD患者便秘有效[15]。

2.3 泌尿、生殖系統(tǒng) 27%～39%的PD患者有泌尿系統(tǒng)癥狀[16]，嚴(yán)重地影響了PD患者的夜間睡眠及生活質(zhì)量。最常見的癥狀為尿頻、尿急、尿失禁等刺激癥狀，與控制膀胱逼尿肌的自主神經(jīng)受損導(dǎo)致其反應(yīng)性增高相關(guān)。少數(shù)患者也會(huì)出現(xiàn)排尿困難和尿潴留等梗阻癥狀，與PD所致的膀胱逼尿肌收縮功能障礙、膀胱頸部纖維組織增生及可能合并前列腺增生有關(guān)[17]。針對(duì)刺激癥狀，應(yīng)排除泌尿系感染，夜尿增多應(yīng)減少晚餐后攝水量，還可以使用奧昔布寧等外周抗膽堿能藥物。針對(duì)梗阻癥狀，α受體阻滯劑(坦索羅辛)和5α還原酶抑制劑(非那雄胺)可有效改善癥狀，藥物治療無效時(shí)，間斷性導(dǎo)尿是較有效的方法。PD患者性功能障礙可表現(xiàn)為性欲和性行為改變。PD患者中79%的男性和75%的女性出現(xiàn)性欲改變[18]，男性表現(xiàn)為勃起障礙、射精困難等，女性表現(xiàn)為性欲下降、高潮頻率降低等。一項(xiàng)大樣本回顧性分析研究顯示，勃起功能障礙的受試者發(fā)展成PD的風(fēng)險(xiǎn)是正常者的3.8倍[19]。PD 患者的性功能障礙可能與多巴胺在性欲與陰莖勃起中發(fā)揮覺醒作用相關(guān)[20]，其他如年齡、婚姻關(guān)系、社會(huì)壓力及PD并發(fā)癥等因素也可導(dǎo)致性功能障礙?？诜蹤此嵛鞯啬欠强捎行Ц纳苹颊叩牟鸸δ苷系K，同時(shí)可減輕PD抑郁癥狀[21]，皮下注射阿樸嗎啡也可通過促進(jìn)下丘腦室旁核釋放催產(chǎn)素改善勃起功能障礙,提高性興奮。

2.4 排汗障礙 PD患者異常排汗發(fā)病率可達(dá)64%，可表現(xiàn)為少汗、多汗或無汗，一般下肢多表現(xiàn)為少汗，而上部軀體、面頸部則以多汗為主。異常排汗有兩種機(jī)制：第一種是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)后纖維功能異常;第二種是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)前纖維功能異常，后者多見于輕微患者而前者多見于嚴(yán)重患者[22]。目前認(rèn)為左旋多巴治療可加重癥狀，而多巴胺受體激動(dòng)劑可緩解癥狀[23]。其它措施包括控制室溫恒定，穿著適量衣物，而對(duì)于極少數(shù)局部多汗的患者，可以在局部使用外用鋁劑或者采用肉毒毒素注射來改善癥狀。

2.5 體溫及瞳孔調(diào)節(jié)異常 體溫調(diào)節(jié)功能障礙可表現(xiàn)為對(duì)冷熱的不耐受、畏寒、怕熱等。正常體溫是依靠下丘腦的調(diào)節(jié)作用，PD患者下丘腦和交感神經(jīng)節(jié)[24]的Lewy小體沉積導(dǎo)致下丘腦對(duì)外界環(huán)境冷熱變化的耐受性降低。瞳孔調(diào)節(jié)障礙較為少見，主要表現(xiàn)為畏光。有研究報(bào)道，與對(duì)照組相比，PD患者的光反射收縮速度是降低的，并認(rèn)為這是副交感神經(jīng)功能障礙的反映[25]。瞳孔調(diào)節(jié)障礙也反應(yīng)了PD患者自主神經(jīng)功能障礙。對(duì)體溫及瞳孔調(diào)節(jié)的治療，有待進(jìn)一步研究。

3 結(jié) 語

PD患者普遍存在自主神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對(duì)自主神經(jīng)功能障礙的早期識(shí)別有利于疾病的早期診斷，監(jiān)測疾病的進(jìn)展。但我們也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，雖然有相當(dāng)多的證據(jù)表明自主神經(jīng)功能障礙是帕金森病的早期特征，但是目前還沒有一個(gè)可靠和敏感性的癥狀可用來預(yù)測該病，自主神經(jīng)癥狀的識(shí)別作為帕金森病的預(yù)測性生物標(biāo)志物還不夠成熟。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì) PD 患者自主神經(jīng)功能癥狀的認(rèn)識(shí)并及時(shí)給予患者安全有效的治療， 有助于降低 PD 患者死亡率和提高患者生活質(zhì)量。

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1003-2754(2017)02-0189-02

R742.5

2016-10-20；

2017-01-30

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長春 130021)

白 晶，E-mail:whiterose0431@163.com