王炳皓 韋 星 袁小闖 楊帥凱 蘇巍巍 滕軍放△

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052 2)河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052

·綜述與講座·

輔酶Q10缺乏綜合征

王炳皓1，2)韋 星1，2)袁小闖1，2)楊帥凱1，2)蘇巍巍1，2)滕軍放1，2)△

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052 2)河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052

輔酶Q10缺乏綜合征是以兒童時(shí)期發(fā)病為主的、罕見的、多系統(tǒng)受累的一組臨床綜合征，主要表現(xiàn)為：腦肌病、嚴(yán)重的嬰兒多系統(tǒng)疾病、腎臟病變、小腦性共濟(jì)失調(diào)和孤立性肌病。本文通過對近年來文獻(xiàn)的回顧，針對輔酶Q10缺乏綜合征的分類、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療和展望作一綜述。

輔酶Q10缺乏；小腦性共濟(jì)失調(diào)；腦肌?。患に氐挚剐湍I病綜合征

輔酶Q10缺乏綜合征(Coenzyme Q10 Deficiency Syndrome)是一種罕見的臨床和遺傳異質(zhì)性綜合征，迄今報(bào)道約100余例。目前認(rèn)為它有5種主要的臨床表型：腦肌病、嬰兒嚴(yán)重的多系統(tǒng)疾病、腎臟病變、小腦性共濟(jì)失調(diào)和孤立性肌病。其中小腦性共濟(jì)失調(diào)和綜合征性或孤立性腎病綜合征是最常見的形式。雖然小兒患者比較常見，但實(shí)際上可在任何年齡發(fā)病。迄今為止，僅在很少部分病人中發(fā)現(xiàn)致病突變，因此很難確定相關(guān)表型與基因型之間的關(guān)聯(lián)。因?yàn)檩o酶Q10缺乏綜合征(特別是肌肉癥狀和腎病)患者通常對補(bǔ)充輔酶Q10反應(yīng)良好，所以該病的早期識別極為重要。

1 分類

本病根據(jù)突變基因是否直接參與輔酶Q10生物合成，可以分為原發(fā)性輔酶Q10缺乏綜合征和繼發(fā)性輔酶Q10缺乏綜合征。

1．1 原發(fā)性輔酶Q10缺乏綜合征 研究發(fā)現(xiàn)，人類至少有13個(gè)基因與輔酶Q10的生物合成相關(guān)，這些基因突變被認(rèn)為與原發(fā)性輔酶Q10缺乏綜合征的發(fā)病相關(guān)。迄今，這些基因中的8個(gè)突變(PDSS1、PDSS2、COQ2、COQ4、COQ6、ADCK3、ADCK4和COQ9)已被報(bào)道，這些突變可引起各種臨床表型，從致命的嬰兒多系統(tǒng)疾病到成人的腦病[1]。

1．2 繼發(fā)性輔酶Q10缺乏綜合征 輔酶Q10缺乏綜合征也可作為繼發(fā)表現(xiàn)，在其他疾病中見到。通過對與輔酶Q10生物合成無關(guān)的基因突變患者進(jìn)行肌肉或皮膚成纖維細(xì)胞的檢測，發(fā)現(xiàn)在肌肉和成纖維細(xì)胞內(nèi)輔酶Q10水平下降。這些突變基因包括：APTX基因、BRAF基因、ETFDH基因和許多mtDNA的突變[2]。Haas等[3]人已在甲基丙二酸尿癥的患者細(xì)胞中觀察到輔酶Q10缺乏，但二者的內(nèi)在關(guān)聯(lián)并不清楚。

2 發(fā)病機(jī)制

輔酶Q10缺乏綜合征的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。目前認(rèn)為它可能與生物能量代謝缺陷相關(guān)，但也可能與除直接參與線粒體ATP合成外的、輔酶Q10的其他生理功能異常相關(guān)，如嘧啶代謝受損、活性氧增加和自噬異常等。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為輔酶Q10缺乏，導(dǎo)致線粒體呼吸鏈的復(fù)合物之間電子傳遞障礙，這使得本病患者臨床表現(xiàn)類似于其他呼吸鏈疾病(腦肌病、共濟(jì)失調(diào)、乳酸性酸中毒、感覺神經(jīng)性耳聾、視網(wǎng)膜色素變性和肥厚性心肌病)。但部分表現(xiàn)則是輔酶Q10缺乏綜合征特有的，如激素抵抗型腎病綜合征(SRNS)，一般不發(fā)生在呼吸鏈疾病中。

3 臨床表現(xiàn)

3．1 腦肌病 該臨床表型的主要表現(xiàn)是線粒體肌病、復(fù)發(fā)性肌紅蛋白尿和腦病的臨床三聯(lián)征，肌肉活檢發(fā)現(xiàn)顯著降低的輔酶Q10濃度，可見于ADCK3基因突變。

Ogasahara等[4]人于1989年首次提出輔酶Q10缺乏癥。他們發(fā)現(xiàn)：同一家系中的2姐妹早期發(fā)育正常，臨床表現(xiàn)為運(yùn)動不耐受和緩慢進(jìn)展的中軸和四肢近端肌肉無力?；颊咴?歲時(shí)出現(xiàn)腦部受累表現(xiàn)：姐妹均出現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙，其中1例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，而另1例出現(xiàn)小腦相關(guān)癥狀。此外，2例均在癲癇發(fā)作或并發(fā)感染后出現(xiàn)肌紅蛋白尿。實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括乳酸性酸中毒和血清肌酸激酶升高；肌電圖顯示肌病的特點(diǎn)。肌肉活檢顯示Ⅰ型肌纖維內(nèi)出現(xiàn)破碎紅纖維和過多的脂滴堆積，同時(shí)發(fā)現(xiàn)降低的線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ+Ⅲ和Ⅱ+Ⅲ的活性，以及顯著降低的輔酶Q10濃度(約為正常人的5%)。與此相反，在患者血清和培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中的輔酶Q10水平正常。

此后，又有幾例患者出現(xiàn)相似的線粒體肌病、復(fù)發(fā)性肌紅蛋白尿和腦病的臨床三聯(lián)征，且在其中1例患者基因檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)ADCK3基因突變。在補(bǔ)充輔酶Q10治療后，患者肌肉癥狀得到不同程度的改善[5]。

3．2 嚴(yán)重的嬰兒多系統(tǒng)疾病 該臨床表型有廣泛的表現(xiàn)，可累及肝、腎、心臟和腦等器官，出現(xiàn)呼吸功能不全 、腎病綜合征、乳酸性酸中毒、肥厚型心肌病 、聽力喪失、癲癇發(fā)作和糖尿病等表現(xiàn)，可見于COQ2、COQ9、PDSS1和PDSS2基因突變。

3．2．1 COQ2基因突變：R?tig等[6]人于2000年在2例同胞的基因檢測中發(fā)現(xiàn)在COQ2基因的外顯子7區(qū)出現(xiàn)純合堿基對的缺失。其中妹妹出現(xiàn)新生兒神經(jīng)性窘迫、腎病綜合征、肝病、全血細(xì)胞減少、糖尿病、癲癇發(fā)作和乳酸性酸中毒，在第12天時(shí)進(jìn)展為致死性多器官衰竭。哥哥也出現(xiàn)貧血、肝功能衰竭和腎功能不全，在出生1 d后死亡。

Jakobs等[7]人在2013年報(bào)道2例純合COQ2突變，來自土耳其近親結(jié)婚的父母生育的異卵雙胞胎均患病?；純撼霈F(xiàn)早產(chǎn)、呼吸功能不全、癲癇發(fā)作、喂養(yǎng)困難、發(fā)作性呼吸暫停、全身性肌張力下降和全身性水腫，分別在5～6個(gè)月齡時(shí)死亡。與Dinwiddie等[8]人的發(fā)現(xiàn)一樣，這對雙胞胎并無腎臟受累的證據(jù)。

最近幾年，在其他數(shù)例出現(xiàn)重度嬰兒多系統(tǒng)病變的患兒的基因檢測中同樣發(fā)現(xiàn)COQ2基因突變。此外，成纖維細(xì)胞內(nèi)的輔酶Q10缺乏和早期腎臟受累似乎是原發(fā)性嬰兒多系統(tǒng)綜合征的一個(gè)標(biāo)志。

3．2．2 COQ9基因突變：Rahman等[9]人在2001年報(bào)道1例新生兒出現(xiàn)廣泛的四肢肌張力增高、軀干肌肉張力下降、乳酸性酸中毒、腎小管病變、左心室肥厚及全身性運(yùn)動減少。頭部MRI檢查顯示大腦和小腦萎縮。該患兒隨后出現(xiàn)嚴(yán)重的癲癇發(fā)作和肌張力障礙，并在2歲時(shí)死亡。通過純合子定位和候選基因篩查發(fā)現(xiàn)COQ9純合突變。

3．2．3 PDSS1基因突變：Mollet等[10]人2007年在1個(gè)近親結(jié)婚的家系中，發(fā)現(xiàn)2兄妹均表現(xiàn)為輔酶Q10缺乏、早發(fā)性耳聾、腦病、肥胖、網(wǎng)狀青斑和心臟瓣膜病。基因檢測發(fā)現(xiàn)純合PDSS1基因突變。

3．2．4 PDSS2基因突變：R?tig等[6]人2000年時(shí)對1個(gè)家系中的姐弟3人研究發(fā)現(xiàn)：患者在出生后迅速出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括：眼球震顫、視神經(jīng)萎縮、感覺性神經(jīng)性聽力喪失、共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、乏力、急進(jìn)性腎病和廣泛的輔酶Q10缺乏。進(jìn)行基因檢測后發(fā)現(xiàn)PDSS2基因突變。López等人在2006年報(bào)道1例出現(xiàn)腎病綜合征和Leigh綜合征的男嬰。該患兒表現(xiàn)為新生兒肺炎和肌張力低下。在3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作、進(jìn)展性軟癱，伴喂養(yǎng)困難、嚴(yán)重的陣發(fā)性嘔吐和乳酸性酸中毒，在8個(gè)月時(shí)死于癲癇持續(xù)狀態(tài)。該患兒基因檢測發(fā)現(xiàn)PDSS2基因突變，該基因編碼聚異戊二烯焦磷酸合酶的2個(gè)亞單位中的1個(gè)，該酶是輔酶Q10的生物合成途徑的限速酶。

3．3 腎臟病變 該臨床表型的主要表現(xiàn)是伴或不伴感覺性聽力喪失的孤立性腎病，部分患者表現(xiàn)為激素抵抗型腎病綜合征，可見于COQ2和ADCK4基因突變。

Salviati等[11]人2005年首次發(fā)現(xiàn)在攜帶COQ2基因突變的2姐弟中，姐姐在12個(gè)月時(shí)出現(xiàn)腎病綜合征，不伴神經(jīng)病學(xué)改變。在2007年，Diomedi-Camassei等[8]人描述另外2例COQ2基因突變患兒出現(xiàn)早發(fā)性腎小球疾病。其中第1例患兒在18個(gè)月齡時(shí)，由于塌陷性腎小球疾病出現(xiàn)激素抵抗型腎病綜合征，不伴腎外表現(xiàn)。第2例患兒在第5天時(shí)出現(xiàn)少尿表現(xiàn)，腎穿刺活檢發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毛細(xì)血管外增生，迅速發(fā)展為終末期腎病，最終出現(xiàn)進(jìn)展性癲癇性腦病，在第6月齡時(shí)死亡。同年，Diomedi-Camassei等[8]人在該患兒的腎皮質(zhì)和骨骼肌的檢測發(fā)現(xiàn)呼吸鏈復(fù)合物Ⅱ+Ⅲ活性和輔酶Q10水平的降低。

McCarthy等[12]人在2013年采用新一代測序技術(shù)對36例激素抵抗型腎病綜合征患兒進(jìn)行相關(guān)的24個(gè)基因同時(shí)篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中1例患兒的COQ2基因發(fā)生2種突變。該患兒在2歲時(shí)出現(xiàn)腎臟疾病和急性腎功能不全，不伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和感覺性神經(jīng)性聽力下降。另外，Mitsui等人在新英格蘭雜志上曾報(bào)道同1家系中2例COQ2基因突變患者表現(xiàn)為遲發(fā)性激素抵抗型腎病綜合征。這2例病人在60～70歲時(shí)出現(xiàn)多系統(tǒng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜炎和腎臟病變。因此，有學(xué)者認(rèn)為COQ2基因的多態(tài)性可能與多系統(tǒng)萎縮相關(guān)，但該假設(shè)尚需驗(yàn)證。

同年，Ashraf等[13]人在7個(gè)家系中的14例病人中發(fā)現(xiàn)ADCK4基因突變，主要表現(xiàn)為激素抵抗型腎病綜合征。除1例病人在1歲時(shí)發(fā)病、表現(xiàn)為發(fā)育遲緩?fù)?，患者多在十幾歲時(shí)發(fā)病。其中僅1例病人對補(bǔ)充輔酶Q10治療反應(yīng)良好。

3．4 小腦性共濟(jì)失調(diào) 輔酶Q10缺乏綜合征的小腦型最常見，特點(diǎn)是小腦性共濟(jì)失調(diào)和小腦萎縮，且與神經(jīng)病變、癲癇、智力低下、肌肉無力、性腺功能減退和成纖維細(xì)胞內(nèi)輔酶Q10水平降低廣泛相關(guān)。肌肉形態(tài)學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)破碎紅纖維和脂質(zhì)沉積性肌病。部分患兒攜帶APTX或ADCK3/CABC1基因突變。

據(jù)Horvath等[14]在2012年報(bào)道：除2例成年起病的、表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)和性腺功能減退的患者及2例成年起病的、伴ADCK3基因突變的、臨床表型較輕的患者外，其余患者均為兒童期或青少年期起病。有趣的是，在肌肉未嚴(yán)重受累的患者，輔酶Q10水平是正常的。在其他出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)、小腦萎縮、運(yùn)動不耐受、肌張力障礙和輕度認(rèn)知障礙的患者發(fā)現(xiàn)了ADCK3基因突變。但并未進(jìn)一步研究這些患者肌肉和成纖維細(xì)胞中的輔酶Q10水平。

3．5 孤立性肌病 該臨床表型主要表現(xiàn)為單純的肌病，不伴其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)，肌肉病理發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)沉積和線粒體肌病的表現(xiàn)，目前認(rèn)為與ETFDH基因突變有關(guān)。

Lalani等[15]人和Horvath等[14]人分別在2005年和2006年分別報(bào)道了1例輔酶Q10缺乏綜合征患者僅有肌病的表型，進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)肌肉內(nèi)脂質(zhì)沉積和呼吸鏈功能障礙。

Gempel等人在2007年對5個(gè)家系的7例出現(xiàn)運(yùn)動不耐受、疲勞、近端肌病和血清肌酸激酶升高的患者進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn)編碼電子傳遞黃素蛋白脫氫酶(先前認(rèn)為與Ⅱ型戊二酸尿癥相關(guān))的ETFDH基因突變。對肌肉進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)沉積和線粒體肌病的表現(xiàn)。其中單純性肌病的患者在補(bǔ)充輔酶Q10后均出現(xiàn)顯著緩解。相比之下，其他研究報(bào)道的出現(xiàn)多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥和ETFDH基因突變患者肌肉檢測發(fā)現(xiàn)輔酶Q10水平正常。

4 治療與展望

目前關(guān)于本病的治療尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識。但早期進(jìn)行肌肉的復(fù)合物Ⅰ+Ⅲ和Ⅱ+Ⅲ活性和輔酶Q10水平的檢測，及時(shí)補(bǔ)充輔酶Q10治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。多數(shù)研究者認(rèn)為：早期治療可在一定程度上緩解患者病情和阻止各系統(tǒng)癥狀和體征的發(fā)展。如不及時(shí)治療，一旦造成關(guān)鍵器官(如腎臟、腦等)的損傷，難以通過治療得到修復(fù)。另外，患者的生存期差別很大，從出生后數(shù)天死亡到老年期死亡的病例均有報(bào)道，這可能與本病的臨床和遺傳異質(zhì)性相關(guān)。隨著對本病發(fā)病機(jī)制的探索、基因型與表型之間相關(guān)性的研究和補(bǔ)充輔酶Q10及其類似物療效評價(jià)，必定會為輔酶Q10缺乏綜合征患者提供更有效的治療方案。

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(收稿2016-07-11)

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1673-5110(2017)01-0138-03

△通訊作者：滕軍放，男，1960年出生，主任醫(yī)師、教授、碩士及博士生導(dǎo)師，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合醫(yī)學(xué)部主任，神經(jīng)內(nèi)二科主任，中國醫(yī)師協(xié)會河南分會神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)協(xié)會會長，E-mail：tjf.6666@yahoo.com.cn