秦 偉，王曉雪，杜雯雯，崔 剛

(中日友好醫(yī)院藥學部，北京 100029)

·本期特稿·

藥源性血小板減少癥的研究進展Δ

秦 偉*，王曉雪，杜雯雯，崔 剛#

(中日友好醫(yī)院藥學部，北京 100029)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.05.001

血小板是一類小的盤狀無核細胞，存在于血液循環(huán)中，在止血、傷口愈合、炎癥反應、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過程中有著重要作用。血小板的正常壽命為7～10 d，約1/3的血小板儲存在脾臟中，因脾臟大小不同，故血小板的儲存數(shù)目會發(fā)生變化[1-2]。在穩(wěn)態(tài)條件下，血液循環(huán)中血小板的數(shù)量取決于3個方面的因素：(1)血小板產(chǎn)生的數(shù)量，即由造血干細胞分化而來的血小板的數(shù)量；(2)進入血液循環(huán)的血小板的數(shù)量，不包括脾臟中儲存的血小板的數(shù)量；(3)血小板被破壞的數(shù)量，血小板被脾臟和肝臟中的吞噬細胞(Kupffer細胞)吞噬而被破壞，從而實現(xiàn)更新[1]。血小板在血流中保持無活性狀態(tài)，當血管受到損傷時，血小板被激活而發(fā)揮凝血功能[3]。血小板不但在凝血過程中起到非常重要的作用，而且由于其對不同疾病狀態(tài)的敏感性不同，可以作為非常有價值的炎性標記。除此之外，血小板與心血管疾病的進展密切相關(guān)[3]。因此，血液循環(huán)中血小板的數(shù)量及功能對于機體非常重要。當機體的血小板計數(shù)降低時，黏膜、皮膚、肺、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及泌尿生殖道中發(fā)生自發(fā)性出血的風險會升高[1-2]?，F(xiàn)對血小板減少癥的特征、病因及藥源性血小板減少癥的病理機制進行綜述。

1 血小板減少癥的定義

血小板減少癥的定義為血小板計數(shù)<150×109/L。血小板計數(shù)(70～150)×109/L為輕度減少，血小板計數(shù)<20×109/L為重度減少。大多數(shù)患者的血小板計數(shù)≥50×109/L時無任何癥狀，對實施外科手術(shù)沒有影響；血小板計數(shù)為(30～50)×109/L時很少出現(xiàn)紫癜，但在受到外傷時會出現(xiàn)出血增多；血小板計數(shù)為(10～30)×109/L時，機體可能出現(xiàn)微創(chuàng)斑性出血；血小板計數(shù)<10×109/L時，機體出現(xiàn)自發(fā)性出血、瘀點和瘀傷的風險增加；血小板計數(shù)<5×109/L時，黏膜、顱內(nèi)、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)等部位的自發(fā)性出血風險大大增加[4-5]。對于惡性腫瘤患者，血小板減少癥被分為4級：1級血小板減少癥患者的血小板計數(shù)為(75～150)×109/L，2級血小板減少癥為(50～75)×109/L，3級血小板減少癥為(25～50)×109/L，4級血小板減少癥為<25×109/L[6]。

2 血小板減少癥的病因及病理機制

導致血小板減少癥的病因有很多，細菌及病毒感染、肝臟疾病、腎臟疾病、酗酒、妊娠、手術(shù)以及使用藥物等因素都能夠誘發(fā)血小板減少癥[1-2]。其中藥源性血小板減少癥是門診最常見的血小板減少癥之一，歐洲和美國的流行病學研究結(jié)果顯示，藥源性血小板減少癥的年發(fā)病率為10例/100萬人，其在老年人和住院患者中的年發(fā)病率可能更高[7]?；颊咴谑褂盟幬镞^程中如果出現(xiàn)血小板計數(shù)急劇下降，均因考慮藥源性血小板減少癥的發(fā)生。大多數(shù)藥物誘導的血小板減少癥為中度至重度血小板減少癥，患者的血小板計數(shù)最低為20×109/L[8]，微創(chuàng)傷性出血及自發(fā)性出血的風險增加，成為危及健康的隱患。藥物誘導血小板計數(shù)降低主要通過2種途徑：(1)抑制造血干細胞向血小板分化的過程，包括抑制巨核細胞的分化、成熟以及血小板的成熟脫落，化療藥主要通過這一途徑誘導血小板計數(shù)降低[9]；(2)誘導產(chǎn)生特異性抗體，識別血小板上的糖蛋白，通過免疫反應破壞血小板，導致血小板計數(shù)降低[7，9]。

3 藥物對血小板形成過程的影響

化療藥等多種藥物都是通過抑制血小板形成過程而導致血小板減少癥[9]。然而，這些藥物抑制血小板形成過程中的哪些環(huán)節(jié)或者哪些信號通路，還未被闡明。因此，本綜述總結(jié)了血小板形成過程中的關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵調(diào)控分子，為該類藥物的研究提供思路。

血小板由造血干細胞分化而來，在健康的成年人體內(nèi)，血小板的形成主要通過3個過程：(1)造血干細胞分化為巨核細胞的前體細胞(MK-P)，MK-P進一步分化為巨核細胞；(2)巨核細胞經(jīng)過核內(nèi)有絲分裂、胞質(zhì)成熟的過程成為成熟的巨核細胞；(3)成熟巨核細胞的細胞質(zhì)擴展形成血小板前體，血小板脫落形成成熟的血小板[10-11]。這3個過程在空間和時間上分別受到多種轉(zhuǎn)錄因子、信號通路、黏附分子、細胞因子和趨化因子的調(diào)控。

造血干細胞能夠向MK-P或紅細胞的前體細胞(ME-P)等2個方向分化，血小板生成素(TPO)/其受體(Mpl)信號通路能夠控制該過程[12-13]。TPO/Mpl通過酪氨酸激酶JAK2激活下游轉(zhuǎn)錄因子KLF1的表達，同時抑制轉(zhuǎn)錄因子FLI1的表達，KLF1促進ME-P的生成，F(xiàn)LI1促進MK-P的生成。因此，TPO/Mpl信號增強時，造血干細胞向ME-P方向分化；反之，則向MK-P方向分化[14]。原癌基因MYB在決定造血干細胞向MK-P、ME-P分化方向中同樣起到了重要的作用，MYB通過誘導紅細胞轉(zhuǎn)錄因子KLF1的表達促進ME-P的生成[15-18]。與此同時，MYB又通過誘導microRNA miR-486-3p，降低轉(zhuǎn)錄因子MAF(能夠促進巨核細胞生成)的表達，使造血干細胞向ME-P方向分化[19]。TPO/Mpl信號通路還能夠通過誘導miR-150-5p降低MYB的表達，使MK-P方向分化得到增強[20-21]。因此，TPO/Mpl信號通路既能夠促進造血干細胞向ME-P方向分化，同時又能夠促進其向MK-P方向分化。除此之外，轉(zhuǎn)錄因子GATA1在這一過程也起到重要作用，可促進造血干細胞向MK-P方向分化[22-23]。

巨核細胞的成熟過程同樣受到多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，F(xiàn)LI1與轉(zhuǎn)錄因子GATA1、FOG1協(xié)同激活巨核細胞和血小板特異性受體MPL、GP2B(血小板糖蛋白GPⅡb-Ⅲa復合物的成分)、GP9(血小板糖蛋白GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ復合物的成分)等基因的表達[22-23]。GATA1通過激發(fā)cyclin D1(CCND1)的表達促進巨核細胞的多核化過程[24]。同時，RUNX1通過調(diào)控MYL9、MYH9、MYH10等基因的表達影響巨核細胞的成熟過程[25-26]。此外，鳥嘌呤核苷酸交換因子-H1(GEF-H1)和上皮細胞轉(zhuǎn)化序列2在巨核細胞核內(nèi)有絲分裂期間被順序下調(diào)[27]，隨后在WASP信號通路的作用下，由膜內(nèi)陷觸發(fā)肌動蛋白裝配引發(fā)巨核細胞細胞膜的變化[28]，在細胞因子CXCL12及其受體調(diào)控下從巨核細胞成骨細胞轉(zhuǎn)移至血管壁[29]。同時，細胞骨架GPIba-filaminA-肌動蛋白的連接促進巨核細胞成熟、血小板釋放和維持正常血小板形態(tài)[30]。

巨核細胞成熟后，其細胞質(zhì)擴展、脫落形成成熟的血小板，這一過程同樣受到多種分子的調(diào)控，包括GATA1激活轉(zhuǎn)錄因子NFE2的表達進而促進TUBB1(編碼蛋白為微管的主要成分)等基因的表達[31-32]。細胞外基質(zhì)蛋白參與血管周圍生物膜中的血小板脫落，包括vWF、纖維蛋白原、纖連蛋白和血管細胞黏附分子1[33]。S1P及其受體S1pr1促進血小板前體細胞細胞膜向血管伸展[34]，最后在WASP信號通路的作用下進入血管[35]。

除上述過程外，血小板還有一種快速生成的方式。在血小板的數(shù)量減少或發(fā)生炎癥反應時，白細胞介素1α表達上調(diào)，破壞巨核細胞微管的形成，促使巨核細胞形成一種動態(tài)形式，這種動態(tài)形式的巨核細胞能夠迅速釋放大量的血小板[36]。這一過程同時又能夠被TPO所抑制[36]，因此，推測TPO與白細胞介素1α在維持巨核細胞形態(tài)、控制血小板數(shù)量時存在一個動態(tài)平衡，從而保證血小板數(shù)量的穩(wěn)態(tài)。

4 藥物誘導免疫型血小板減少癥

藥物除能抑制血小板形成外，還能通過誘導免疫反應導致血小板減少癥。多種藥物都能導致免疫型血小板減少癥，主要包括以下幾類：(1)肝素類，包括普通肝素以及低分子肝素；(2)金雞納生物堿類，包括奎寧、奎尼丁等；(3)血小板抑制劑類，包括阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班等；(4)抗風濕藥，包括金制劑、D-青霉胺等；(5)抗菌藥物，包括利福平、磺胺類藥物、萬古霉素和利奈唑胺等；(6)鎮(zhèn)靜和抗驚厥藥，包括卡馬西平、苯妥英、丙戊酸和地西泮等；(7)組胺H2受體阻斷劑，包括西咪替丁、雷尼替丁等；(8)非甾體抗炎藥，包括對乙酰氨基酚、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬等；(9)利尿劑，包括氫氯噻嗪等；(10)化療藥和免疫抑制劑，包括氟達拉濱、奧沙利鉑、環(huán)孢素、利妥昔單抗等[37]。

藥物引起免疫性血小板減少癥的作用機制主要包括以下幾種：(1)藥物作為半抗原與膜蛋白共價結(jié)合，形成的抗原被半抗原依賴型抗體所識別，誘導產(chǎn)生免疫反應。小分子物質(zhì)(如藥物)被認為只有當與載體分子(通常是蛋白質(zhì))共價連接時才具有免疫原性[38]。藥物-蛋白質(zhì)加合物誘導的抗體對藥物(或稱為半抗原)具有很大特異性[38-40]。因此，早期研究者認為，在藥源性血小板減少癥患者中發(fā)現(xiàn)的藥物依賴性抗體是半抗原特異性(或藥物特異性)[39]。這個機制可能是大劑量使用青霉素及頭孢菌素類抗菌藥物導致血小板減少癥的“元兇”[40]。(2)奎寧、磺胺類藥物和非甾體抗炎藥等藥物能夠直接誘導產(chǎn)生特異性抗體，隨后抗體與血小板表面的糖蛋白緊密結(jié)合產(chǎn)生免疫反應，該類藥物誘導的特異性抗體主要識別血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 或 GPⅠb/Ⅴ/Ⅸ復合物，這2種復合物分別為纖維蛋白原和vonWillebrand因子的受體。上述藥物誘發(fā)免疫性血小板減少癥的特點是僅在藥物存在時發(fā)生抗原抗體反應[41-42]。(3)血小板抑制劑替羅非班、依替巴肽等藥物被廣泛用于預防冠狀動脈血管成形術(shù)后的再狹窄，其常見并發(fā)癥是急性血小板減少癥，通常是血小板輕度減少，但有時能引發(fā)血小板重度減少甚至危及生命。這類藥物與血小板表面的糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa上的特異性位點結(jié)合，并競爭性抑制血小板-纖維蛋白原相互作用，從而抑制血栓形成。與此同時，這種結(jié)合使得GP Ⅱb/Ⅲa發(fā)生構(gòu)象改變，形成新的抗原決定簇并被特異性抗體所識別。這些抗體可能天然存在，因此，在患者首次使用藥物數(shù)小時后便會發(fā)生血小板減少癥[43]。(4)阿昔單抗是一種能夠特異性識別血小板糖蛋白GPⅢa的嵌合(人-小鼠)Fab片段，通過與GPⅢa結(jié)合而阻止血小板-纖維蛋白原相互作用。 阿昔單抗本身不引起血小板減少癥，因為其缺乏吞噬細胞識別抗體包被的血小板所需的Fc結(jié)構(gòu)域。在首次給予阿昔單抗的患者中，約1%的患者在開始輸注的數(shù)小時內(nèi)便發(fā)生急性血小板減少癥，其第2次輸注時急性血小板減少癥發(fā)生率>10%[44]；然而，部分患者卻在輸注后5～8 d才發(fā)生血小板減少癥[45]。阿昔單抗含有鼠源結(jié)構(gòu)，能夠誘導產(chǎn)生抗鼠源抗體，當藥物與血小板糖蛋白GP Ⅲa結(jié)合后，能夠被抗鼠源抗體識別，導致血小板被免疫細胞破壞。首次暴露于阿昔單抗的患者發(fā)生急性血小板減少癥可能是由機體中預先存在的能夠識別鼠結(jié)構(gòu)元件的抗體引起的[45-46]。遲發(fā)性血小板減少癥可能是由新誘導的抗體引起的，因為阿昔單抗包被的血小板在治療后10～14 d仍然存在于血液循環(huán)中[45]。(5)在使用金鹽治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的患者中，約1%的患者出現(xiàn)自身抗體破壞血小板的情況，并且在金鹽消除后仍然發(fā)揮作用[47]。這類自身抗體能夠與血小板表面糖蛋白GP Ⅴ等結(jié)合，誘發(fā)免疫反應破壞血小板[48]。普魯卡因胺、磺胺類抗菌藥物、干擾素α和β均能誘導這種自身免疫性血小板減少癥[37]。(6)普通肝素或低分子肝素等藥物與血小板因子4結(jié)合形成免疫復合物，被特異性抗體識別，導致血小板破壞。使用低分子肝素的住院患者血小板減少癥的發(fā)生率為0.2%～0.8%，而使用普通肝素的住院患者達2.6%[49-50]。近期使用肝素治療的患者均應考慮肝素誘導血小板減少癥發(fā)生的風險，首次使用肝素的患者可能在用藥后5～10 d內(nèi)發(fā)生血小板減少癥，再次使用肝素的患者可能會在數(shù)小時內(nèi)發(fā)生血小板減少癥。肝素誘導血小板減少癥的患者會出現(xiàn)血小板輕度減少或血小板計數(shù)較基線降低50%[51]，手術(shù)患者的發(fā)生率比普通患者高，20%～50%的患者會發(fā)生血栓并發(fā)癥，并且可能影響動脈和靜脈系統(tǒng)[52]。肝素誘導血小板減少癥會導致注射部位紅斑或皮膚壞死，甚至形成深靜脈血栓、肺栓塞、中風或心肌梗死等嚴重后果。目前，最廣泛的檢測方法是采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血小板因子4/陰離子復合物。該方法具有高靈敏度(>97%)，但是特異性較低(74%～86%)，因為在未發(fā)生肝素誘導血小板減少癥的患者中同樣存在血小板因子4抗體[51，53]。如果懷疑或者實驗室診斷確診為肝素誘導血小板減少癥，應立即停止使用肝素，改為非肝素抗凝劑。研究結(jié)果表明，在不考慮血栓進展時，肝素誘導血小板減少癥的患者具有20%的院內(nèi)死亡率[54]。

5 展望

血液中血小板穩(wěn)態(tài)的維持由3個方面因素決定：血小板的形成、血小板在脾臟中的儲存及血小板的破壞。藥源性血小板減少癥導致血液中血小板的數(shù)量減少，打破了這3個方面因素的平衡。在研究藥源性血小板減少癥的病理機制時，應該綜合考慮這3個方面因素?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，藥源性血小板減少癥的病理機制主要有2種：(1)抑制造血干細胞向血小板分化的過程，包括抑制巨核細胞的分化、成熟以及血小板的成熟脫落；(2)誘導產(chǎn)生特異性抗體，識別血小板上的糖蛋白，通過免疫反應破壞血小板。對于第一種病理機制的研究還不成熟，同時，關(guān)于藥物對脾臟儲存及釋放血小板的影響也少有報道，這2個方面的研究將會對進一步揭示藥源性血小板減少癥的病理機制產(chǎn)生重要的意義。

免疫型血小板減少癥的特征可以總結(jié)為：(1)發(fā)病時間上的不確定性。由于不同藥物通過不同的方式形成抗原，依賴的抗體種類也不同，因此發(fā)病時間可能是用藥后的數(shù)小時內(nèi)，也可能是數(shù)日后。(2)后果的嚴重性。發(fā)病后可能導致血小板重度減少，甚至危及生命。(3)個體的差異性。不同個體的抗體數(shù)目和種類不同，接觸藥物后的免疫反應差異較大，需開展個體化監(jiān)測。因此，在藥物使用過程中及使用結(jié)束后的一段時間內(nèi)應及時檢測血小板計數(shù)，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。關(guān)于免疫型血小板減少癥的病理機制、診斷方法、治療策略等方面還有許多未闡明或需要優(yōu)化的內(nèi)容，需要進一步研究。

現(xiàn)階段臨床使用的藥物中，很多能夠誘發(fā)血小板減少癥，限制了這些藥物在臨床上的應用。本文總結(jié)了血小板的基本知識、血小板減少癥的特征、病因及藥源性血小板減少癥的病理機制，以期為藥源性血小板減少癥的診斷、預防及治療提供理論幫助。

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國家自然科學基金青年項目(No.81401507、No.81503175)；中日友好醫(yī)院院級課題項目(No.2014-2-MS-8、No.2014-3-QN-27)

R966；R992；R979.9

A

1672-2124(2017)05-0577-04

2017-02-28)

*藥師。研究方向：分子生物學、細胞生物學、藥物毒理學。E-mail：yd06413qw@126.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：治療藥物監(jiān)測、藥物分析、藥物臨床試驗、中藥成藥性研究。E-mail：cuigang0929@163.com