王薇薇綜述， 吳 遜審校

青少年肌陣攣癲癇存在限局性異常

王薇薇綜述， 吳 遜審校

特發(fā)性全面性癲癇(IGE)為一組癲癇綜合征具有非局限性起源的機(jī)制且除遺傳敏感性外無可證實(shí)的病因。青少年肌陣攣癲癇(JME)為IGE中最常見的亞綜合征[1，2]。

德國Janz于1985年首先描述JME[3]，1989年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)正式將JME列為獨(dú)立的綜合征[3，4]。JME的特點(diǎn)為具有肌陣攣發(fā)作，全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作(GTCs)及少見的失神發(fā)作。電生理表現(xiàn)為雙側(cè)半球異常，神經(jīng)影像學(xué)無異常[5]。JME肌陣攣發(fā)作的特點(diǎn)為以雙側(cè)上肢為主，多發(fā)生于睡眠醒來時，剝奪睡眠、飲酒、閃光刺激為誘發(fā)因素，還有特殊的誘因即認(rèn)知活動如閱讀、計算以做出決斷、繪圖、書寫、下棋、操作儀器等[6]。JME與其他IGE的亞綜合征因相互間臨床癥狀有重疊以及EEG無特殊性很難區(qū)分，但JME有特殊的基因基礎(chǔ)[7]。

JME見于癲癇的2.8%～11.9%[8]或青少年癲癇的5%～10%[5]。

根據(jù)ILAE對IGE最新的解釋為起于“某一點(diǎn)迅速擴(kuò)布至雙側(cè)網(wǎng)絡(luò)包括皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)”，因此具有在網(wǎng)絡(luò)內(nèi)限局性起源的可能性[9]。

1 JME的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1989年成立國際JME工作組訂立了診斷標(biāo)準(zhǔn)。2011年將診斷標(biāo)準(zhǔn)分為兩級[3]。

JME診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ級：

(1)發(fā)生于覺醒時(即覺醒后2 h內(nèi))的無意識障礙的肌陣攣抽動。

(2)EEG(常規(guī)、睡眠或剝奪睡眠)背景正常，有發(fā)作性高波幅 多棘波(及多棘慢復(fù)合波)伴有肌陣攣抽動。

(3)智力正常。

(4)起病年齡為10～25歲。

JME診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ級：

(1)肌陣攣抽動主要出現(xiàn)于覺醒時。

(2)剝奪睡眠及應(yīng)激使肌陣攣抽動易化，并且視覺刺激及實(shí)踐(Praxis)可誘發(fā)肌陣攣抽動或在GTCS前先有肌陣攣抽動。

(3)EEG背景正常以及至少有一次發(fā)作間廣泛棘或多棘慢復(fù)合波，可有一些不對稱，可以伴有或不伴有肌陣攣抽動。

(4)無智力退化或惡化。

(5)起病于6～25歲。

2 青少年肌陣攣癲癇中的限局性異常

2.1 臨床發(fā)作 Vazquez(1993)報告37例JME 54%有特殊感覺、精神及自主神經(jīng)先兆，Toylar的40例中10%有視覺先兆[9]。

肌陣攣抽動可為一側(cè)或不對稱[9]，Jayalakshmi等[8]226例JME16.9%發(fā)作不對稱，在GTCs中為6%，肌陣攣抽動為10.9%。錄像EEG監(jiān)測(VEEG)發(fā)現(xiàn)率更高如Usui發(fā)現(xiàn)46%有限局性癥狀：限局性肌陣攣、4字征、頭偏轉(zhuǎn)[8]。25%～35%可有語言誘發(fā)的舌、面及下頜肌陣攣(LIPORMs)，30.5%～42%有光敏性發(fā)作[10]。

因有限局性異常時常誤診為部分性發(fā)作[8]，2014年前8個研究，7個為回顧性研究誤診率為5.3%～52.4%，1個為前瞻性研究高達(dá)91.4%[9]。

2.2 腦電圖 JME的EEG標(biāo)志為多棘波及多棘慢復(fù)合波，但限局性EEG異常并不少見[11]。發(fā)作間異常可達(dá)30%～55%[9]。Jayalakshmi等[8]266例JME中202例(76%)EEG異常。廣泛多棘慢復(fù)合波/棘慢復(fù)合波(psw/sw)176例(87%)：2.5～3.5 Hz 25例(14.2%)，>3.5 Hz 124例(70.5%)，<2.5 Hz 27(15.3%)。92例(45.5%)有不對稱或限局性EEG，廣泛性PSW/SW不對稱41例次(44.6%)，雙額早于廣泛性PSW/SW13例次(14.1%)，限局性開始的廣泛PSW/SW30例次(30.6%)；限局性棘波、尖波在額區(qū)23例次(25%)，顳區(qū)13例次(14.1%)，頂區(qū)7例次(7.6%)，枕區(qū)5例次(5.4%)；光陣發(fā)性反應(yīng)不對稱11例次(15.5%)；雙頂枕開始的PSW/SW 3例次(3.3%)。雙額間斷性節(jié)律性δ活動(FIRDA)及雙枕間斷性節(jié)律性δ節(jié)律(OIRDA)各2例。

顱內(nèi)電極研究JME者很少，如4例中2例WS起于額區(qū)。另一研究(Tukel等)31例廣泛棘慢復(fù)合波26例起于矢狀竇旁區(qū)[9]。密集腦電圖源分析廣泛棘慢復(fù)合波源于額眶區(qū)及內(nèi)側(cè)額葉，電場圖在額葉最著[9]。

廣泛棘慢復(fù)合波的起源有很多學(xué)說如：中心腦理論，丘腦鐘理論，皮質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)理論以及皮質(zhì)灶理論。近年越來越多的證據(jù)支持皮質(zhì)灶理論，尤其是起源于額葉。大多數(shù)證據(jù)來自動物實(shí)驗(yàn)。非線性相關(guān)分析(nonliner association analysis)發(fā)現(xiàn)源于軀體感覺皮質(zhì)的口周區(qū)[9]。

近年廣泛應(yīng)用EEG、fMRI研究JME，運(yùn)動閾值低于健康人。用低光度深紅閃光刺激JME患者在紋狀區(qū)及紋狀區(qū)外視覺皮質(zhì)、SM1區(qū)及運(yùn)動前區(qū)BOLD(血氧濃度相關(guān)性)下降，在殼核及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DNN)亦下降并呈去激活狀態(tài)，表明皮質(zhì)、皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)及紋狀丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)異常[12]。

2.3 神經(jīng)心理學(xué) JME患者常有認(rèn)知功能障礙包括額葉功能障礙[13]。很多研究表明JME患者的工作記憶、預(yù)期記憶、執(zhí)行功能受損以及有操作障礙，這些均與額葉或丘腦額葉聯(lián)系有關(guān)[4，9，14]。但Roebling等[15]未發(fā)現(xiàn)JME患者工作記憶有障礙，僅發(fā)現(xiàn)語言流暢性差。表明丘腦與右側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)、外側(cè)及頂葉外側(cè)的功能聯(lián)系受損[16]，與MRI的以象素為基礎(chǔ)的形態(tài)學(xué)(VBM)分析發(fā)現(xiàn)丘腦及額葉體積小有關(guān)[4]。

2.4 神經(jīng)影像學(xué) 對JME的病理研究非常少僅有Janz及Meencke(1961～1984年)3例尸檢報告其中2例額葉灰質(zhì)有異位神經(jīng)元及其他微發(fā)育異常(microdysgenesis)、神經(jīng)元密度增加[5]。因此神經(jīng)影像學(xué)成為研究JME大腦形態(tài)學(xué)的重要方法，但目測MRI均未發(fā)現(xiàn)異常[2，4，7，17]。

2.4.1 以象素為基礎(chǔ)的形態(tài)學(xué)(VBM) VBM為完全自動化非偏態(tài)可獨(dú)立操作的MRI分析方法，可以發(fā)現(xiàn)兩組圖象在象素層面的區(qū)域性腦結(jié)構(gòu)異常[2]，可以推測神經(jīng)細(xì)胞數(shù)的變化以及神經(jīng)元聯(lián)系的變化[5]。

VBM發(fā)現(xiàn)額葉內(nèi)側(cè)灰質(zhì)、眶額區(qū)、額中回、體積增加[2，4，5，9]，亦有前額葉灰質(zhì)減少的報告[4，9]。丘腦前部體積減少，丘腦灰質(zhì)、輔助運(yùn)動區(qū)、后扣帶回、島葉、小腦、灰質(zhì)體積下降[2，4，9]。大多數(shù)研究集中于額葉灰質(zhì)增加，丘腦體積減少[9]。亦有與對照組無差別的報告[7，15]。研究結(jié)果不完全一致的原因：樣本量小，人群的特質(zhì)性，方法學(xué)的不同，統(tǒng)計閾值不同，受偽跡的影響及遺傳特異性不同[4，9]。

2.4.2 容積三維系列MRI 包括VBM、自動容積分析、形態(tài)學(xué)分析。丘腦前部萎縮，丘腦前核體積小，右丘腦前上部及左丘腦前部形態(tài)異常[17]或丘腦前下部萎縮[17]。

2.4.3 統(tǒng)計參數(shù)分布圖(statistical parametric mapping) Woermann等報告20例JME及30例對照。JME組40%有明顯皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，內(nèi)側(cè)額葉灰質(zhì)增加[5]。

2.4.4 彌散張量圖(DTI) DTI對白質(zhì)結(jié)構(gòu)敏感，可以發(fā)現(xiàn)MRI難以發(fā)現(xiàn)的異常，可以提供白質(zhì)束完整性及方向性的重要信息?？啥糠治霭踪|(zhì)及灰質(zhì)的分段異向性(fractional anisotrophy，F(xiàn)A)及平均彌散性(mean diffusivity，MD)[1，13，18]。FA降低代表白質(zhì)內(nèi)微結(jié)構(gòu)完整性受損包括髓鞘的完整性及纖維密度。MD增加代表微觀屏障破壞及細(xì)胞外液聚集。FA降低及MD增加為白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變性的表現(xiàn)[1]。

JME患者有6個白質(zhì)區(qū)FA下降其中4個與額葉及(或)顳有關(guān)，包括內(nèi)囊前肢、輔助運(yùn)動區(qū)(SMA)通過胼胝體至對側(cè)SMA的聯(lián)系，皮質(zhì)脊髓束、穹窿、鉤束及上長束。這種現(xiàn)象不見于其他IGE及顳葉癲癇[4，7]。Deppe[19]比較10例JME，8例隱原性部分性癲癇及67例對照的DTI，JME組內(nèi)囊前肢白質(zhì)完整性下降，尤其是丘腦前部與額葉聯(lián)系的丘腦前放射，額葉白質(zhì)FA下降(P<0.001)。

O’Muircheartaigh等[16]用DTI的分段束圖(sagmanting tractography pattern)研究28例JME及38例對照發(fā)現(xiàn)JME組從丘腦至SMA及運(yùn)動前區(qū)的聯(lián)系性下降。Kelle等[13]用漩渦流校正(eddy current corrections)校正噪聲及統(tǒng)計參數(shù)圖(statistical parametric mapping，SPM)可以確定JME的皮質(zhì)下FA的變化。10例JME及59例對照發(fā)現(xiàn)JME組FA降低的為額葉皮質(zhì)纖維(P=0.01)，丘腦皮質(zhì)的纖維(P<0.001)，而殼核FA增加(P=0.01)，殼核FA與JMA起病年齡、病程及額葉皮質(zhì)纖維呈負(fù)相關(guān)(P=0.01)。殼核FA增加而丘腦FA降低表明在執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)內(nèi)兩者及相互聯(lián)系受損。Kim等[1]報告25例JME及30例對照用以束為基礎(chǔ)的空間統(tǒng)計學(xué)(tract-based spatial statistics，TBSS)分析全腦FA及MD，JME組雙側(cè)胼胝的前及下冠狀放射，膝及體的多個額葉白質(zhì)束FA降低MD增加。疾病嚴(yán)重性(GTCS次數(shù))與FA變化呈負(fù)相關(guān)與MD呈正相關(guān)。證實(shí)JME有丘腦額葉網(wǎng)絡(luò)異常。

2.4.5 核磁共振頻譜圖(MRS) MRS的變化反映局部代謝，細(xì)胞的完整性，神經(jīng)元功能及其興奮性。

JME患者與對照組研究主要的發(fā)現(xiàn)為丘腦及額葉NAA(N-acetyl aspartate，N-乙酰天門冬氨酸)或NAA/Cr(Cr：creatine phosphocreatine，肌酸-磷酸肌酸)下降，表明神經(jīng)元受損。此外丘腦GLX(glutamate plus glutamine，谷氨酸加谷氨酰胺)增高，島葉及紋狀體GLX/Cr增高與興奮性有關(guān)[9]。這些變化為JME所特有的神經(jīng)化學(xué)功能異常，表明JME是多灶的[18]。

Hattingen等[20]用高場強(qiáng)MRS對比研究15例JME及15例對照。JME組丘腦GABA(γ-氨基丁酸)及NAA降低(P=0.03，P=0.02)，額葉GABA及谷氨酰胺增高(P=0.046，P=0.03)，表明額葉皮質(zhì)受損，丘腦GABA神經(jīng)元減少。Ristic等[21]對17例JME及19例對照用3D多像素SE135 MRS測定，發(fā)現(xiàn)海馬有代謝物變化，左海馬頭、尾、體Cho：tCr(膽堿：肌酸加磷酸肌酸)及NAA：tCr 增高，而左海馬體及尾NAA：Cho及NAA：(Cho+tCr)降低；右海馬體及尾NAA：Cho及NAA：(Cho+tCr)降低。JME合并簇性人格疾患者與單純JME比NAA/Cr降低更顯著，GLX/Cr增高更明顯，前者為嚴(yán)重的JME[22]。

2.5 功能神經(jīng)影像學(xué) JME在腦電圖有廣泛棘慢復(fù)合波時及發(fā)作間丘腦FDG(fluorodeoxyglucose，氟去氧葡萄糖)攝取增加，而皮質(zhì)無變化。在視覺記憶任務(wù)時對照組44例無攝取，JME組(9例)的攝取出現(xiàn)障礙[9]。用18F-Fallyride([18F]FP)PET，在后部殼核D2/D3受體多巴胺結(jié)合下降[23]。

2.6 功能核磁共振(fMRI) 基于氧飽和及去氧飽和血紅蛋白比例(BOLD)判斷皮質(zhì)功能狀態(tài)[9]。

在JME腦電圖出現(xiàn)廣泛棘慢復(fù)合波時均有丘腦激活以及中央皮質(zhì)區(qū)激活主要在額、頂、顳及島葉，皮質(zhì)激活早于丘腦，同時有默認(rèn)狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)(default mode network)顯著去激活。在認(rèn)知測驗(yàn)時工作記憶JME與對照組無差別，但在空間工作記憶時JME組初級運(yùn)動皮質(zhì)及SMA激活，而默認(rèn)狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)顯著去激活。Vollmar等[6]在增加認(rèn)知任務(wù)時JME組(30例)一級運(yùn)動皮質(zhì)及SMA共同激活，主要在內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)及中央?yún)^(qū)，與此同時默認(rèn)狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)顯著去激活，對照組(26例)無類似變化。

Roebling等[15]在19例JME及20例對照未發(fā)現(xiàn)上述差異。

3 JME的功能聯(lián)系

有很多新的分析方法用于研究結(jié)構(gòu)間聯(lián)系如：分段束圖，聯(lián)系指紋(connectivity fingerprinting)，群集技術(shù)(clustering techniques)，獨(dú)立成分分析DTI(independent component analysis-DTI)，軌跡密度成像(track density imaging)，以及概率束圖(probabilitic tractography)等[16，24]。

JME患者丘腦前部皮質(zhì)有改變，表明丘腦前部任務(wù)調(diào)節(jié)的功能聯(lián)系受損；丘腦至SMA/運(yùn)動前區(qū)聯(lián)系下降，丘腦對皮質(zhì)運(yùn)動控制性聯(lián)系的能力下降；丘腦至右前額葉內(nèi)側(cè)及外側(cè)及頂葉外側(cè)聯(lián)系降低為JME患者語言流暢性差的基礎(chǔ)。此外底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路受損，影響操作及注意功能[16]。

前額葉認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)(前額葉-SMA)及運(yùn)動皮質(zhì)聯(lián)系增強(qiáng)[24]：前額葉皮質(zhì)與中央?yún)^(qū)的聯(lián)系增強(qiáng)，可使認(rèn)知活動在JME患者的中央?yún)^(qū)引起癲癇樣發(fā)放并誘發(fā)肌陣攣抽動。前額葉與SMA聯(lián)系降低為JME患者額葉功能受損的解剖基礎(chǔ)。SMA和枕葉聯(lián)系增強(qiáng)，閃光可導(dǎo)致額中央?yún)^(qū)發(fā)放及發(fā)作。從目前的研究可以大致勾繪出JME的網(wǎng)絡(luò)功能變化[24]。

增強(qiáng)：SMA-枕，SMA-顳葉新皮質(zhì)，SMA前區(qū)-腦干。

降低：SMA前區(qū)-中央?yún)^(qū)，SMA前區(qū)-額極。

4 機(jī) 制

全面性癲癇起源于限局部位的觀點(diǎn)尚有爭端，其中有方法的缺欠產(chǎn)生相互矛盾的結(jié)果。就JME而言傾向于丘腦及額葉為發(fā)作的起源[1，9]。

4.1 電生理 廣泛性棘慢復(fù)合波(GSWD)的起源雖有很多理論，目前多傾向于皮質(zhì)灶理論，GSWD源于額葉皮質(zhì)或軀體感覺皮質(zhì)口周區(qū)，繼之迅速泛化通過丘腦皮質(zhì)回路的陣發(fā)性震蕩使皮質(zhì)和丘腦相互驅(qū)動迅速擴(kuò)布至雙側(cè)[9]。JME的靜息運(yùn)動電位低于健康人[12]。丘腦皮質(zhì)的異常震蕩在JME可能觸發(fā)肌陣攣抽動，丘腦發(fā)放使丘腦與皮質(zhì)的節(jié)律同步化，包括運(yùn)動皮質(zhì)的錐體細(xì)胞[20]。睡眠微結(jié)構(gòu)的分析表明在JME多棘波產(chǎn)生于丘腦，當(dāng)多棘波的頻率達(dá)到中央?yún)^(qū)的自身頻率時即可引起肌陣攣抽動[10]。JME患者常有光陣發(fā)性反應(yīng)(PPR)，PPR為紋狀體-丘腦皮質(zhì)受損的表現(xiàn)，JME患者rMT(靜息運(yùn)動閾值)比健康人短興奮性高，健康人在閃光刺激(IPS)時殼核BOLD增高，JME患者則否，殼核的結(jié)構(gòu)及功能異常使視覺刺激與運(yùn)動相關(guān)區(qū)過度興奮產(chǎn)生PPR[12]。

4.2 經(jīng)顱磁刺激(TMS) JME病運(yùn)動回路過度興奮，在高需求的認(rèn)知任務(wù)時激活運(yùn)動系統(tǒng)并在運(yùn)動皮質(zhì)，前額葉及頂葉認(rèn)知區(qū)之間形成功能耦聯(lián)。健康人則否[6]。

4.3 默認(rèn)狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)(DMN) JME患者DMN抑制尤其在有認(rèn)知任務(wù)時有顯著去激活，導(dǎo)致運(yùn)動相關(guān)區(qū)過度聯(lián)系，可引起肌陣攣抽動[6，12]。

4.4 中樞神經(jīng)遞質(zhì) 遺傳性GABAA受體異常在JME起關(guān)鍵作用。JME患者丘腦GABA能神經(jīng)元減少，GABA及NAA濃度降低，額葉GABA能神經(jīng)元密度增加，GABA及谷氨酰胺(中樞神經(jīng)遞質(zhì)前體)濃度增加。在常染色體JME家族發(fā)現(xiàn)GABAA受體α1亞組突變，使GABA激活的氯電流減弱，導(dǎo)致神經(jīng)元異常興奮產(chǎn)生肌陣攣抽動[20]。

5 總結(jié)及展望

近年由于影像學(xué)后處理技術(shù)的發(fā)展，以及大腦功能檢測手段的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)很多IGE有限局性結(jié)構(gòu)和功能異常，為此Avanzini于2012年提出系統(tǒng)癲癇(system epilepsies)的概念。本文介紹近年來有關(guān)JME的研究，這些研究發(fā)現(xiàn)一些重要線索，很可能JME的發(fā)作起源于丘腦-皮質(zhì)(主要是與運(yùn)動相關(guān)的皮質(zhì))網(wǎng)絡(luò)，但目前的結(jié)果尚不夠完整，未能形成一致同意的結(jié)論。雖然如此，目前的初步結(jié)果支持ILAE最近提出的全面性發(fā)作的定義“起源于兩側(cè)半球網(wǎng)絡(luò)內(nèi)某一點(diǎn)，迅速擴(kuò)布至兩側(cè)半球網(wǎng)絡(luò)包括皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)”。目前的初步結(jié)果尚不能將JME解釋為限局性癲癇的一種[9]。

進(jìn)行這方面的研究是有實(shí)際意義的，可以了解癲癇網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成及活動機(jī)制，可進(jìn)一步了解大腦網(wǎng)絡(luò)。有可能改進(jìn)治療思路，針對某一類癲癇網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)有針對性的治療，如某特定部位的神經(jīng)調(diào)控治療。

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1003-2754(2017)01-0085-03

R742.1

2016-09-05；

2016-12-25

(北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100034)

王薇薇，E-mail：wangww@medmail.com.cn

綜 述