賈新山

（成都航天醫(yī)院，四川 成都 610100）

·綜述·

拉坦前列素滴眼液臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

賈新山

（成都航天醫(yī)院，四川 成都 610100）

目的綜述拉坦前列素滴眼液的臨床應(yīng)用進(jìn)展，為其臨床應(yīng)用及研究提供參考。方法 通過(guò)查閱文獻(xiàn)和收集資料對(duì)拉坦前列素的臨床應(yīng)用報(bào)道進(jìn)行歸納分析。結(jié)果與結(jié)論 隨著對(duì)拉坦前列素滴眼液研究的深入及臨床療效價(jià)值的肯定，其在眼科的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，并取得了豐富的研究成果。

拉坦前列素；青光眼；臨床應(yīng)用；進(jìn)展

Abstract：Ob jective To investigate the research progress of clinical application of Latanoprost Eye Drops，in order to provide reference for its clinical application and research．M ethods The clinical application reports of latanoprost were summarized and analyzed by consulting literatures and collecting datas．Resu lts and Conclusion With the in－depth study and the recognition of the clinical value of Latanoprost Eye Drops，it is used more widely in ophthalmology and has obtained the rich research results．

Key words：latanoprost；glaucoma；clinical application；progress

青光眼是目前主要的致盲性眼病，致盲率高且不可逆轉(zhuǎn)，已被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為第二大致盲性眼病。導(dǎo)致青光眼性視神經(jīng)損害的重要病理因素正是高眼壓，控制眼壓是目前臨床證實(shí)唯一有效的青光眼治療手段。除了控制患者的高眼壓外，近年來(lái)有些研究也證實(shí)，眼壓波動(dòng)是青光眼病情進(jìn)展的重要因素之一[1]。目前，市場(chǎng)上控制眼壓的藥物種類繁多，常用的根據(jù)其藥理作用大致可分為：β腎上腺素能受體阻滯劑，如倍他洛爾、卡替洛爾等；α腎上腺素能受體激動(dòng)劑，如溴莫尼定；腎上腺素能受體激動(dòng)劑，如地匹福林；局部碳酸酐酶抑制劑，如布林佐胺等；前列腺素衍生物，如拉坦前列素、曲伏前列素等。其中，前列腺素衍生物以其不良反應(yīng)少、降低眼壓效果確切，而在我國(guó)運(yùn)用日益廣泛，在歐美國(guó)家則是治療開角型青光眼的臨床一線用藥。拉坦前列素為前列腺素衍生物，是臨床常用的降眼壓藥物之一，使用方便，患者依從性好，局部和全身不良反應(yīng)較少，是美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于抗青光眼的前列腺素類藥物。在此將近年來(lái)拉坦前列素滴眼液的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行整理，以期為其臨床應(yīng)用及研究提供參考。

1 開角型青光眼有效性研究

作為主要治療開角型青光眼（POAG）、高眼壓癥的拉坦前列素滴眼液，其療效及安全性是關(guān)注的焦點(diǎn)。才瑜等[2]將開角型青光眼、高眼壓及剝脫性青光眼患者14例隨機(jī)分為拉坦前列素滴眼液治療組、噻嗎洛爾滴眼液治療組，發(fā)現(xiàn)治療后2，6，12周的眼內(nèi)壓，兩組均下降，但組間眼壓下降值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），且兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)（9：00，13：00，17：00）眼壓下降值無(wú)波動(dòng)。可見，拉坦前列素滴眼液與噻嗎洛爾滴眼液均可穩(wěn)定而持續(xù)地降低眼內(nèi)壓，但前者不減少房水生成，且對(duì)眼前節(jié)的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)有益。

他氟前列素是新型前列腺素FP受體激動(dòng)劑，與FP受體的親和力比拉坦前列素強(qiáng)12倍，對(duì)猴有較強(qiáng)的降眼壓作用[3]。葛堅(jiān)等[4]采用多中心隨機(jī)單盲平行對(duì)照試驗(yàn)研究方法，在我國(guó)5個(gè)臨床研究中心共納入246例開角型青光眼和高眼壓癥患者，隨機(jī)分為0．001 5%他氟前列素滴眼液治療組和0．005%拉坦前列素滴眼液治療組，分別在治療后的2，4周進(jìn)行有效性和安全性評(píng)價(jià)，結(jié)果兩種藥物降低眼內(nèi)壓效果及安全性相當(dāng)。

丁明蓮等[5]研究了3種不同作用機(jī)理抗青光眼藥物對(duì)原發(fā)性開角型青光眼患者24 h眼壓的影響，結(jié)果顯示，拉坦前列腺素能穩(wěn)定、有效地降低24 h眼壓；噻嗎洛爾對(duì)24 h平均眼壓和白天眼壓的降低作用與拉坦前列腺素相當(dāng)，但24 h眼壓波動(dòng)大、夜間眼壓峰值高；布林佐胺對(duì)夜間眼壓峰值的降低作用與拉坦前列腺素相當(dāng)。熊朝暉等[6]的臨床研究結(jié)果也顯示，拉坦前列素對(duì)患者24 h眼壓曲線波動(dòng)的控制效果較其他降眼壓藥好。

2 慢性閉角型青光眼有效性研究

胡丹萍等[7]觀察了長(zhǎng)期單純應(yīng)用拉坦前列素滴眼液治療老年慢性閉角型青光眼（CACG）的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示，用藥后1周、4周、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月 及 36個(gè)月 平 均眼 壓分 別 下降 （6．77±2．98），（7.54±3.24），（8.25±3.49），（7.36±3.11），（7.99±2.89）及（8.38±2.96）mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，用藥后各時(shí)間段眼壓顯著低于用藥前，差異有顯著性（P＜0.05）；研究期間，55眼中4眼出現(xiàn)結(jié)膜充血，1眼出現(xiàn)虹膜色素沉著，繼續(xù)治療無(wú)不適。說(shuō)明每日僅使用1次拉坦前列素滴眼液對(duì)老年閉角型青光眼患者具有良好的長(zhǎng)期平穩(wěn)降眼壓作用，且不良反應(yīng)少、安全性高。

基于真性小眼球特殊的解剖結(jié)構(gòu)，常繼發(fā)閉角型青光眼，且抗青光眼手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，較易出現(xiàn)惡性青光眼、脈絡(luò)膜滲漏、驅(qū)逐性出血、滲出性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。王華等[8]觀察了拉坦前列素滴眼液治療的5例真性小眼球繼發(fā)閉角型青光眼，結(jié)果顯示，5例患者共9只眼治療后眼壓控制在10～20mmHg，視力無(wú)下降，視野及眼底杯盤比無(wú)進(jìn)展，認(rèn)為用0.005%拉坦前列素滴眼液治療真性小眼球繼發(fā)閉角型青光眼安全、有效，避免了小梁切除術(shù)后可能出現(xiàn)的眼部并發(fā)癥。

3 抗青光眼術(shù)后降壓

王寧利等[9]研究認(rèn)為，0.005%拉坦前列素滴眼液和0.5%噻嗎心安滴眼液可用于激光周邊虹膜切除術(shù)后殘余性閉角型青光眼的治療，且0.005%拉坦前列素滴眼液的降眼壓效果優(yōu)于0.5%噻嗎心安滴眼液。

孔祥梅等[10]觀察拉坦前列素用于外濾過(guò)或虹膜周切術(shù)后的殘余性閉角型青光眼的降眼壓效果，結(jié)果顯示，拉坦前列素可有效降低眼壓，其作用較噻嗎心安更持久。

陳波等[11]觀察拉坦前列素用于小切口囊外摘除術(shù)治療青光眼術(shù)后白內(nèi)障，結(jié)果顯示，拉坦前列素的應(yīng)用效果較好，可提高療效和淚膜穩(wěn)定性，減少炎性反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥。

許薇琦等[12]比較了不同局部降壓藥物治療硅油填充術(shù)后繼發(fā)性青光眼（SOG），當(dāng)眼壓低于30 mmHg時(shí)，應(yīng)用鹽酸左布諾洛爾滴眼液（A1組）或拉坦前列素滴眼液（A2組），當(dāng)眼壓高于30 mmHg時(shí)，應(yīng)用鹽酸左布諾洛爾滴眼液+酒石酸溴莫尼定滴眼液（B1組）或拉坦噻嗎滴眼液（B2組），于治療后的3 d和9 d比較降壓幅度和有效率，結(jié)果顯示，局部單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用前列腺素衍生物滴眼液療效更顯著。

周玉娟等[13]觀察了高度近視性黃斑裂孔不伴視網(wǎng)膜脫離患者行玻璃體切割術(shù)后早期發(fā)生高眼壓應(yīng)用降壓藥物的療效，發(fā)現(xiàn)高度近視性黃斑裂孔玻璃體切割術(shù)后伴發(fā)高眼壓的比率較高，一般發(fā)生在術(shù)后3 d內(nèi)，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用拉坦前列素滴眼液可有效降低眼壓。

4 對(duì)眼血流變化的影響

熊朝暉等[6]研究了拉坦前列素和噻嗎心安連續(xù)應(yīng)用12周對(duì)原發(fā)性開角型青光眼患者降眼壓作用和對(duì)眼血流的影響，結(jié)果顯示，兩組患者眼壓均有明顯下降，且眼壓下降平穩(wěn)恒定，但拉坦前列素組降眼壓作用更強(qiáng)（P＜0.05）；拉坦前列素組視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈（CRA）和睫狀后動(dòng)脈（PCA）的各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)與治療前相比，有顯著性差異（P＜0.05），血流的收縮期峰值流速（PSA）和舒張末期流速（EDV）較治療前均增加，阻力指數(shù)（砌）較治療前降低，而噻嗎心安組CRA和PCA的各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)與治療前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。拉坦前列素對(duì)原發(fā)性開角型青光眼降眼壓療效及改善眼血流作用優(yōu)于噻嗎心安，且無(wú)明顯毒、副作用，是理想的抗青光眼藥物。

此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，拉坦前列素在改善原發(fā)性開角型青光眼患者眼血流方面優(yōu)于溴莫尼定[14]。王曉蘭[15]觀察了拉坦前列素和溴莫尼定治療開角型青光眼前后24 h眼壓曲線及眼血流的變化，結(jié)果顯示，兩者治療后各時(shí)段眼壓均較治療前明顯降低，但拉坦前列素治療后各時(shí)段的眼壓均低于酒石酸溴莫尼定，對(duì)開角型青光眼24 h眼壓曲線波動(dòng)的控制效果及眼血流的改善作用優(yōu)于溴莫尼定，且安全性良好，臨床可推廣。

5 安全性研究

大量的臨床研究結(jié)果顯示，與其他降眼壓藥物相比，拉坦前列素滴眼液降壓效果好且安全性高。王于藍(lán)等[16]將20例高眼壓及開角型青光眼患者隨機(jī)分為適利達(dá)治療組和噻嗎心安治療組（對(duì)照組），分別接受適利達(dá)1次／日和噻嗎心安2次／日治療，于治療前及治療后2，6，12周測(cè)量眼壓，觀察并分析兩組的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，兩組患者治療后各時(shí)間段眼壓均顯著低于治療前相應(yīng)基線值（P＜0.05）；第12周適利達(dá)治療組眼內(nèi)壓下降＞10mmHg及日間眼壓≤17mmHg的患者分別占16.7%和58.5%，與噻嗎心安治療組相應(yīng)值比較有顯著差異（P＜0.05）。治療12周后，噻嗎心安治療組患者平均心率較治療前顯著減慢（P＜0.05）。

近年來(lái)，出現(xiàn)了一些使用拉坦前列素滴眼液后導(dǎo)致臨床不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道，如藥物性角膜病變[17]、誘發(fā)支氣管哮喘[18]等。郝風(fēng)芹等[19]回顧性分析了40例原發(fā)性開角型青光眼患者的臨床資料，隨機(jī)分為噻嗎洛爾組和拉坦前列素組，結(jié)果顯示，拉坦前列素組用藥后較用藥前角膜中央厚度明顯降低（P＜0.05）。國(guó)外相關(guān)報(bào)道也認(rèn)為，前列腺素類藥物會(huì)使角膜中央厚度變薄，其原理是作用于角膜基質(zhì)細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶導(dǎo)致角膜厚度改變[20]。但另有報(bào)道認(rèn)為，拉坦前列素對(duì)角膜中央厚度及角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度并無(wú)影響[21]。目前，對(duì)拉坦前列素滴眼液引發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道尚少。

6 拉坦合劑

隨著拉坦前列素有關(guān)不良反應(yīng)的逐漸被報(bào)道，學(xué)者開始尋找既能提高臨床療效又能減少不良反應(yīng)的治療方法。拉坦噻馬滴眼液是拉坦前列腺素與噻嗎洛爾的固定聯(lián)合制劑，近年來(lái)已在臨床逐漸被推廣，并取得了一定療效。王婷等[22]使用拉坦噻嗎滴眼液治療玻璃體切割術(shù)后難治性青光眼，觀察術(shù)后6周的眼壓、視野、平均視神經(jīng)纖維厚度，結(jié)果顯示，拉坦前列腺素／噻嗎洛爾固定聯(lián)合制劑能有效降低患者的眼壓，對(duì)開角型、房角部分開放型患者降壓效果尤為明顯，且用藥安全，依從性好。奚婷等[23]觀察了拉坦前列素聯(lián)合馬來(lái)酸噻嗎洛爾的降眼內(nèi)壓效果，結(jié)果顯示，采用拉坦前列素聯(lián)合馬來(lái)酸噻嗎洛爾與單用拉坦噻嗎滴眼液療效相當(dāng)，安全性較高，但單用拉坦噻嗎滴眼液的藥物依從性更好。

7 展望

拉坦前列素滴眼液，不僅是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)應(yīng)用于臨床的抗青光眼的前列腺素類藥物，也是首個(gè)進(jìn)入我國(guó)的前列腺素制劑，主要應(yīng)用于開角型青光眼、高眼壓癥，尚適用于慢性閉角型青光眼。其作用機(jī)制在于前列腺素增加葡萄膜鞏膜房水外流，前列腺素的降壓機(jī)制為松弛睫狀肌，從而增加葡萄膜鞏膜外流量。青光眼患者需要長(zhǎng)期用藥，因此藥品不良反應(yīng)和患者用藥依從性是必須考慮的因素，拉坦前列素滴眼液的有效濃度為0．005%，每日用藥僅1次，可持續(xù)降低眼壓達(dá)24 h以上，患者依從性較好，且局部不良反應(yīng)輕，尤為突出的是極少引起心肺等全身不良反應(yīng)，是一種具有良好耐受性的降壓藥物。拉坦前列素滴眼液有望成為一種安全、理想的一線抗青光眼藥物。

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Research Progress of C linical App lication of Latanoprost Eye Drops

Jia Xinshan
（Chengdu Aerospace Hospital，Chengdu，Sichuan，China 610100）

R988．1；R755

A

1006－4931(2017)18－0095－03

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．18．034

2017－04－10)