外用噻嗎洛爾治療皮膚病的研究進展

白 璐 朱才勇

中國人民解放軍陸軍第八十集團軍醫(yī)院皮膚病科,山東省濰坊市 261021

噻嗎洛爾是一種非選擇性的β腎上腺素能受體拮抗劑,1978年被美國FDA批準用于開角型青光眼的治療。近年來外用噻嗎洛爾廣泛用于嬰兒血管瘤,研究發(fā)現(xiàn)也可治療卡波西肉瘤、化膿性肉芽腫、痤瘡和玫瑰痤瘡的紅斑及促進創(chuàng)面愈合、預防放射性皮炎等,操作簡單、價格經(jīng)濟、療效顯著。外用劑型包括滴眼液、凝膠、膠體溶液、水凝膠、乳膏等,其中膠體溶液全身吸收少,安全性更高。濃度有0.1%、0.25%、0.5%等,使用頻率為每日2～5次不等。本文從近年來外用噻嗎洛爾在皮膚科應用、安全性等方面進行綜述,為臨床提供參考。

1 噻嗎洛爾治療皮膚病的進展

1.1 嬰兒血管瘤(Infantile hemangioma,IH) IH是嬰兒最常見的良性血管瘤,10%～15%可出現(xiàn)功能障礙、損容甚至危及生命。普萘洛爾已成為治療復雜IH的一線療法,通過收縮血管抑制人血管生長因子,阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1受體,抑制血管生成和誘導內(nèi)皮細胞凋亡,但存在睡眠障礙、低血糖、心動過緩等副作用,臨床應用存在一定風險。外用噻嗎洛爾可用于治療淺表性IH。噻嗎洛爾通過與兒茶酚胺競爭減少β受體的交感神經(jīng)刺激,阻斷血管壁β腎上腺素能受體,減少血管內(nèi)皮生長因子從而抑制腫瘤增殖和血管生成。研究發(fā)現(xiàn)[1]局部外用噻嗎洛爾與普萘洛爾系統(tǒng)治療的療效無顯著差異。有學者[2]進行了一項回顧性研究,發(fā)現(xiàn)治療月齡偏大與治療失敗顯著相關(guān),早產(chǎn)或小于胎齡兒治療初始時反應延遲,甚至與比基線惡化,但隨時間的推移效果與正常出生的嬰兒無顯著差異。淺表型病變改善程度較深在病變更有效。頭頸部區(qū)域初始反應良好,但最終治療效果與其他區(qū)域無統(tǒng)計學差異。僅有4例出現(xiàn)輕微局部刺激,均可耐受。有學者發(fā)現(xiàn)[3]馬來酸丁酰噻嗎洛爾較馬來酸噻嗎洛爾滲透皮膚的能力更強,且在皮膚的累積量高于馬來酸噻嗎洛爾,系統(tǒng)吸收較少。1例面部復雜性血管瘤患兒3個月時右上眼瞼、右面頰和右前額紅色斑塊迅速蔓延至右面部,顱腦磁共振未見血管畸形,予0.5%噻嗎洛爾滴眼液外用,2次/d,7個月時皮損基本消退[4]。外用噻嗎洛爾目前廣泛應用于臨床,安全性及治療效果顯著,但應注意早期治療。

1.2 叢狀血管瘤(Tufted angioma,TA) TA是一種罕見的發(fā)生于嬰兒和兒童的良性血管腫瘤,表現(xiàn)為暗紅或紫色的孤立性腫瘤或浸潤性斑塊,可自發(fā)部分或完全消退,也可迅速擴大而危及生命。1例4個月大患兒下肢TA,外用0.5%噻嗎洛爾膠體溶液,3次/d,4個月后皮損幾乎完全消退,逐漸減少用藥頻率,2個月后停藥,隨訪1年無復發(fā)[5]。

1.3 化膿性肉芽腫(Pyogenic granuloma,PG) PG常發(fā)生于皮膚與黏膜的良性、非腫瘤性的血管瘤,發(fā)病機制不詳,可能是原癌基因BRAF突變致促血管生成因子和抗血管生成因子失衡。目前尚無標準治療,非創(chuàng)傷性治療適用于年輕、多處皮損或在美容區(qū)域的患者,以及對激光或手術(shù)治療有禁忌或不能主動配合者。1例23歲男性在鼻部和下頜部有兩處外傷后縫合之后產(chǎn)生的PG皮損[6],外用噻嗎洛爾及曲安奈德霜2個月后皮損消退。1例62歲女性使用卡培他濱治療乳腺癌9個月后出現(xiàn)甲下PG[7],外用曲安奈德、環(huán)吡唑無明顯改善,后外用0.5%噻嗎洛爾滴眼液,持續(xù)10周皮損消退,并發(fā)現(xiàn)后續(xù)使用0.5%噻嗎洛爾凝膠封包更有效。噻嗎洛爾還可成功治療唇部PG[8]。 Berry等[9]研究發(fā)現(xiàn)≤4mm的皮損對局部治療效果明顯。

1.4 卡波西肉瘤(Kaposis sarcoma,KS) KS是由人類皰疹病毒8型感染血管內(nèi)皮細胞引起的低度惡性血管腫瘤,研究發(fā)現(xiàn)KS皮損表達β2腎上腺素能受體,因此β腎上腺素受體抑制劑會對其發(fā)生作用。且KS為一種血管腫瘤,據(jù)推測β-阻斷劑是通過血管收縮、抑制血管生成和誘導細胞凋亡介導血管增殖抑制作用。Htet等對[10]納入了1970—2021年的34項研究進行研究,發(fā)現(xiàn)13例患者外用噻嗎洛爾,其中8例完全緩解,4例部分緩解,1例治療無效,耐受性良好,1例出現(xiàn)乏力和發(fā)熱,考慮與HIV感染和治療期間的活動型肺結(jié)核相關(guān)。

1.5 玫瑰痤瘡和痤瘡的紅斑 玫瑰痤瘡和痤瘡是常見的面部慢性炎癥性疾病,β受體阻滯劑通過阻斷皮膚血管平滑肌上的β2腎上腺素能受體,引起血管收縮從而改善紅斑。一項納入116例玫瑰痤瘡和痤瘡患者的研究中,患者每日睡前外用0.5%噻嗎洛爾8周,痤瘡(尤其是非炎癥性病變)和玫瑰痤瘡的嚴重程度降低,安全性好[11]。另一項研究中[12],8例玫瑰痤瘡患者半臉外用0.5%噻嗎洛爾膠體溶液16周,對側(cè)前8周未治療,后8周開始予噻嗎洛爾治療。前8周兩側(cè)紅斑均有所減少,但無統(tǒng)計學差異,直到第12周治療時間較長的一側(cè)紅斑顯著改善。3例停藥后紅斑反復。對于痤瘡和玫瑰痤瘡的紅斑可外用噻嗎洛爾改善血管擴張。未來可能會研究β受體阻滯劑(如噻嗎洛爾)和α受體激動劑(如溴莫尼丁)交替使用是否可改善藥物耐受性和紅斑反彈。

1.6 修復創(chuàng)面 皮膚角質(zhì)形成細胞表達β2腎上腺素能受體,噻嗎洛爾可通過減少磷酸酶2A磷酸化來促進角質(zhì)形成細胞的遷移,促進表皮細胞向創(chuàng)面的帶負電荷中心的遷移,還可刺激真皮成纖維細胞遷移、血管生成和表皮分化,從而加快創(chuàng)面愈合速度。Manci等[13]對下肢手術(shù)患者的術(shù)后創(chuàng)面修復情況進行了一項隊列研究,將患者分成A組健康組,采用術(shù)后標準護理;B組有糖尿病、靜脈功能不全、心血管疾病等,采用標準傷口護理;C組亦有血管基礎疾病,采用標準傷口護理+噻嗎洛爾滴眼液,每2cm傷口滴1或2滴。健康組和僅接受標準傷口護理方案的次優(yōu)治療者組之間存在顯著差異(分別為7.7周和10.8周)。在用局部噻嗎洛爾補充標準傷口護理時,健康組和次優(yōu)治療人員之間無顯著差異。Baltazard等[14]報道了患有下肢慢性靜脈潰瘍的21例噻嗎洛爾治療患者和19例對照。在12周時,噻嗎洛爾治療的患者中,67%的潰瘍面積減少了≥40%,而對照組中,32%的潰瘍區(qū)域減少了≥30%。未發(fā)生嚴重不良事件。噻嗎洛爾組有5例發(fā)生了輕度局部傷口感染,對照組有1例發(fā)生了局部感染。對于急慢性皮膚創(chuàng)面的患者,外用噻嗎洛爾是一種安全有效的選擇。

1.7 預防放射性皮炎 放射性皮炎是放射治療癌癥的常見并發(fā)癥,表現(xiàn)為局部紅斑、干燥或脫屑、水腫和潰瘍,重者影響放療效果甚至導致治療中止。發(fā)病機制復雜,包括放射性組織損傷和炎癥反應,目前尚無標準預防手段。β2腎上腺素能受體是傷口再生的重要調(diào)節(jié)因子,該受體在皮膚細胞遷移和增殖中起重要作用,阻斷角質(zhì)形成細胞的β腎上腺素能受體可以提高其遷移速率,并加速傷口的上皮再形成過程。還可調(diào)節(jié)傷口愈合過程中的血管生成和炎癥反應,噻嗎洛爾是一種β受體阻滯劑,阻止腎上腺素與β2受體的結(jié)合,可加速傷口愈合過程。噻嗎洛爾具有強大的抗氧化活性,可保護內(nèi)皮細胞免受氧化應激。還可通過減少淋巴細胞增殖、自然殺傷細胞和T淋巴細胞發(fā)揮抗炎作用,從而干預放射性皮炎的潛在發(fā)病機制。近期的一項研究納入了64例乳腺癌接受放療患者[15],在放療前后至少2h外用0.5%噻嗎洛爾凝膠,發(fā)現(xiàn)安慰劑組75.0%的患者出現(xiàn)2級急性放射性皮炎(Acute radiation dermatitis,ARD),而噻嗎洛爾組為31.3%(P=0.002)。外用噻嗎洛爾可顯著延遲和降低接受放療的乳腺癌患者ARD的發(fā)生率及嚴重程度,隨著時間的推移,放射性皮炎的最高等級顯著降低。未來需進一步擴大樣本量進行研究。

1.8 壞疽性膿皮病 β受體阻滯劑可上調(diào)IL-8,誘導中性粒細胞趨化,并減少免疫復合物刺激后活性氧的釋放,治療中性粒細胞介導的炎癥性皮膚病如壞疽性膿皮病。研究發(fā)現(xiàn)[16],每日在潰瘍的邊緣外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾凝膠可成功治愈膿壞疽性皮膚病并促使完全上皮化,可能與角質(zhì)細胞遷移相關(guān)。

1.9 慢性手部濕疹和足跟皸裂 Pawar等[17]報道了1例伴裂隙和糜爛的慢性手部濕疹患者每晚睡前外用2～3滴0.5%噻嗎洛爾滴眼液,1周后裂隙及糜爛愈合,僅輕微脫屑,隨訪1個月無復發(fā)。足跟皸裂可深達真皮層,角化過度的皮膚由于拉伸等機械力,在負重部位常會發(fā)生皸裂,導致疼痛和出血,Pawar等[18]報道1例36歲女性患者足跟皸裂伴疼痛,外用潤膚劑和角質(zhì)松解劑效果不顯著。每晚睡前在皸裂處外用2～3滴噻嗎洛爾,并穿著封閉性強的鞋。2周后皸裂明顯愈合,繼續(xù)治療了2周,4周后無復發(fā)。足跟皸裂多種藥物治療效果不好,外用噻嗎洛爾簡單有效,但目前樣本量較小,可進一步擴大樣本量研究。

1.10 紅色陰囊綜合征 (Red scrotum syndrome,RSS) RSS表現(xiàn)為陰囊紅斑伴灼熱、瘙癢或疼痛,可能與血管擴張相關(guān),患者通常長期外用激素控制癥狀。Pyle等[19]報道了1例48歲男子有RSS病史2個月,紅斑范圍為右腹股溝、會陰和陰囊。氟康唑、米諾環(huán)素、卡維地洛、他克莫司軟膏、2%莫匹羅星等治療無效。局部外用噻嗎洛爾眼用膠體溶液,2周內(nèi)迅速改善。停藥后復發(fā),一旦開始治療癥狀消失。

1.11 激素依賴性皮炎(Facial corticosteroid addiction dermatitis,FCAD) Li等[20]研究發(fā)現(xiàn)噻嗎洛爾對糖皮質(zhì)激素誘導的皮膚毛細血管擴張治療有效,5例遺傳性毛細血管擴張癥使用0.5%噻嗎洛爾溶液6個月無效?？咕?7氨基酸肽(LL-37)的異常表達可能是FCAD的發(fā)病機制之一,噻嗎洛爾可通過下調(diào)KLK5來抑制LL-37mRNA的表達減輕毛細血管擴張。Jeon等[21]外用氟米松軟膏誘導兔內(nèi)耳皮膚毛細血管擴張,后外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液,2次/d,治療4周后,外用噻嗎洛爾的兔的紅斑、丘疹和毛細血管擴張顯著減少,對照組LL-37和激肽釋放酶5(KLK5)mRNA增加,而試驗組和空白組降低。在面部皮膚毛細血管擴張癥患者中,治療組面頰局部外用0.5%噻嗎洛爾滴眼液和0.1%他克莫司軟膏,持續(xù)8周。對照組僅外用0.1%他克莫司軟膏。兩組患者的紅斑在1周內(nèi)減少,外用噻嗎洛爾組的毛細血管擴張在4周時比對照組明顯減少。

2 安全性

噻嗎洛爾理論上可導致心動過緩、低血壓、支氣管痙攣、疲勞、房室傳導阻滯、暈厥、心力衰竭和睡眠障礙等不良反應。外用噻嗎洛爾通常耐受良好,可引起局部脫屑、紅斑、結(jié)痂、潰瘍等,沒有觀察到嚴重的不良反應。Lin等[22]對20項研究進行薈萃分析發(fā)現(xiàn),在2 098例接受局部噻嗎洛爾或普萘洛爾治療的IH患者中,報告了765例不良反應,主要為皮膚刺激,未報告心肺不良事件。一項對103例新生兒進行持續(xù)動態(tài)心電監(jiān)測的回顧性研究發(fā)現(xiàn)兩例早產(chǎn)兒有心動過緩,1例伴有呼吸暫停,另1例伴有體溫過低。2例患兒在開始治療時體重分別為1 900g和1 700g,早產(chǎn)和低出生體重可能是局部使用噻嗎洛爾導致AE發(fā)生的重要因素。體重超過3 000g后未出現(xiàn)不良事件[23]。在使用噻嗎洛爾前應詢問患兒是否有早產(chǎn)和低體重等情況。環(huán)氧化酶-2抑制劑如塞來昔布可能會增加噻嗎洛爾的血清濃度。西咪替丁與噻嗎洛爾聯(lián)用可顯著降低靜息心率,故在聯(lián)合用藥尤其是用于服用多種藥物的老年患者時,應注意藥物之間的相互作用。在使用噻嗎洛爾時應注意妥善保管,避免嬰幼兒誤服。

綜上所述,外用噻嗎洛爾是一種低成本、安全有效且簡單的治療方法。目前應用于嬰兒血管瘤較為廣泛,但對于PG、創(chuàng)面修復、痤瘡、玫瑰痤瘡、慢性手部濕疹、足跟皸裂、放射性皮炎的預防等研究的樣本量相對較少,未來要進一步加強相關(guān)方向的應用研究。應注意的是因其用于皮膚病屬于標簽外用藥,醫(yī)生要在治療前向患者充分解釋,進行風險因素和禁忌證的篩查,如阻塞性和哮喘性呼吸系統(tǒng)疾病、心律失常、心力衰竭、低血糖癥等,明確是否為低體重或早產(chǎn)兒,并簽署知情同意書。從目前的研究發(fā)現(xiàn),部分血管性疾病存在停藥后反彈的現(xiàn)象,未來還需要更大規(guī)模的隨機對照和回顧性分析來確定其治療的最佳濃度和頻率、停藥時機和抑制病情反彈的手段。