李 莉，尚 昆，李 琴

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

激素受體陽性乳腺癌傳統(tǒng)輔助內(nèi)分泌治療及后續(xù)強化內(nèi)分泌治療的研究進展Δ

李 莉*，尚 昆，李 琴#

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.004

乳腺癌是全球范圍內(nèi)女性發(fā)病率最高、致死人數(shù)最多的惡性腫瘤，且其發(fā)病率呈持續(xù)增長趨勢[1-2]。其中，雌激素受體(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受體陽性患者占所有乳腺癌患者的75%。抑制內(nèi)源性雌激素水平或阻斷雌激素與其受體結(jié)合是激素受體陽性乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療的基本原理[3]。激素受體陽性早期乳腺癌患者可能存在術(shù)后2～3年和5～7年的2大復(fù)發(fā)高峰，因此，輔助內(nèi)分泌治療是早期乳腺癌治療的重要組成[4]。研究結(jié)果顯示，后續(xù)強化輔助內(nèi)分泌治療可進一步降低早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長無病生存期和總生存期[5]；但亦有相反的結(jié)論。在傳統(tǒng)輔助內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上進一步強化內(nèi)分泌治療是否會帶來更多臨床獲益，是目前臨床醫(yī)師與患者關(guān)注的重要問題。因此，現(xiàn)對傳統(tǒng)輔助內(nèi)分泌治療與5年后強化內(nèi)分泌治療的多個臨床研究進行綜述，以闡明乳腺癌傳統(tǒng)輔助內(nèi)分泌治療及后續(xù)強化內(nèi)分泌治療的臨床意義。

1 他莫昔芬

他莫昔芬(三苯氧胺)為選擇性ER調(diào)節(jié)劑，是化學(xué)合成的非甾體抗雌激素類抗腫瘤藥。他莫昔芬與雌二醇競爭細胞內(nèi)的ER，使細胞內(nèi)的ER耗竭，阻斷雌二醇在體內(nèi)的吸收，抑制雌激素依賴性乳腺癌的生長[6]。他莫昔芬作為標準輔助內(nèi)分泌治療藥物長期以來用于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的乳腺癌患者。

1.1 他莫昔芬的常規(guī)輔助治療

EBCTCG薈萃[7]將21 475例ER陽性乳腺癌患者分為兩組，一組接受他莫昔芬5年常規(guī)輔助治療，另一組未接受他莫昔芬治療，結(jié)果顯示，他莫昔芬5年常規(guī)輔助治療可顯著提高乳腺癌患者15年無病生存率，并延長患者總生存期。他莫昔芬治療0～4年的復(fù)發(fā)、死亡相對危險度(RR)分別為0.53、0.71，5～9年分別為0.68、0.66，10～14年分別為0.97、0.68。雖然他莫昔芬治療帶來血栓栓塞事件和子宮內(nèi)膜癌的危險性，但與安慰劑組比較，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。Oxford等[8]對他莫昔芬相關(guān)的隨機試驗亦進行了薈萃分析，共納入75 000例患者，結(jié)果顯示，他莫昔芬5年常規(guī)輔助治療可以減少50%的復(fù)發(fā)危險和33%的死亡危險，且不受年齡和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，但陰道出血、陰道分泌物增加、血栓性疾病和子宮內(nèi)膜脫落等風(fēng)險增加。因此，他莫昔芬5年常規(guī)輔助治療有顯著的臨床獲益，且不良反應(yīng)可以耐受。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦他莫昔芬、口服、20 mg/d，可連續(xù)服用5年。

1.2 他莫昔芬常規(guī)輔助治療后的強化治療

輔助內(nèi)分泌治療的最佳持續(xù)時間仍是臨床研究的一個活躍領(lǐng)域，最近的數(shù)據(jù)支持10年的他莫昔芬治療，而不是僅5年[9]。然而，他莫昔芬5年常規(guī)輔助治療后的強化治療能否帶來更大的臨床獲益，是一個有爭議的問題。aTTom和ATLAS研究結(jié)果證實了強化治療的優(yōu)勢。在ATLAS試驗[10]中，12 894例乳腺癌患者接受他莫昔芬5年常規(guī)輔助治療后隨機分為持續(xù)治療至10年組(強化治療組)和對照組，結(jié)果顯示，他莫昔芬的強化治療可顯著降低ER陽性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率(強化治療組為18.0%，對照組為20.8%，P=0.002)和死亡病例數(shù)(強化治療組死亡639例，對照組死亡722例，P=0.010)，但強化治療組患者發(fā)生肺栓塞與子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險增加。aTTOM研究[11]共納入6 953例乳腺癌患者，結(jié)果顯示，他莫昔芬的強化治療能減少乳腺癌的復(fù)發(fā)(580/3 468 vs.672/3 485，P=0.003)。這個減少復(fù)發(fā)的作用呈時間依賴性：治療5～6年的RR為0.99，95%CI為0.86～1.15；治療7～9年的RR為0.84，95%CI為0.73～0.95；治療10年后的RR為0.75，95%CI為0.66～0.86。另外，強化治療可降低乳腺癌患者死亡風(fēng)險(392例 vs.443例，P=0.05)，治療5～9年的RR為1.03，95%CI為0.84～1.27；治療10年后的RR為0.77，95%CI為0.64～0.92。然而，NSABP B-14研究[12]納入1 172例淋巴結(jié)陰性和ER陽性乳腺癌患者，將接受他莫昔芬治療5年后未出現(xiàn)疾病進展的患者隨機分配至他莫昔芬2年組與安慰劑組，結(jié)果顯示，兩組患者無疾病進展時間與總生存時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，后續(xù)安慰劑組患者的生存率為94%，而7年他莫昔芬治療組患者的生存率為91%。

MustafaAl-Mubarak等[13]對5項他莫昔芬隨機對照臨床試驗(包含了21 554例乳腺癌患者)進行了系統(tǒng)評價和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)強化他莫昔芬治療與降低復(fù)發(fā)風(fēng)險無相關(guān)性(OR=0.89，95%CI=0.76～1.05，P=0.17)，與降低死亡率無相關(guān)性(OR=0.99，95%CI=0.84～1.16，P=0.88)。亞組分析結(jié)果表明，相對于淋巴結(jié)陰性患者(OR=0.93，95%CI=0.76～1.14)，強化他莫昔芬治療對淋巴結(jié)陽性患者有顯著影響(OR=0.76，95%CI=0.63～0.92)；而對絕經(jīng)前(OR=0.80，95%CI=0.57～1.12)和絕經(jīng)后患者(OR=0.86，95%CI=0.64～1.14)影響的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但強化他莫昔芬治療后，患者罹患子宮內(nèi)膜癌的可能性更大(OR=2.06，95%CI=1.65～2.58，P=0.001)。

2 芳香化酶抑制劑

腎上腺產(chǎn)生的雄激素是絕經(jīng)后女性雌激素的主要來源。芳香化酶在體內(nèi)可催化睪酮、雄烯二酮向雌二醇轉(zhuǎn)化[14]。芳香化酶抑制劑分為甾體類及非甾體類，臨床常用的依西美坦為第3代甾體類芳香化酶抑制劑，阿那曲唑與來曲唑為第3代非甾體類芳香化酶抑制劑。

2.1 芳香化酶抑制劑與他莫昔芬5年常規(guī)輔助治療的比較

ATAC試驗[15]將絕經(jīng)后早期乳腺癌患者分為兩組，其中他莫昔芬組給藥劑量20 mg/d、阿那曲唑組為1 mg/d，中位隨訪時間為120個月。結(jié)果顯示，與他莫昔芬比較，阿那曲唑可顯著延長無疾病進展時間(HR=0.91，95%CI=0.83～0.99，P=0.004)，降低局部復(fù)發(fā)危險(HR=0.84，95%CI=0.75～0.93，P=0.001)、遠處轉(zhuǎn)移危險(HR=0.87，95%CI=0.77～0.99，P=0.03)，由此得出結(jié)論，阿那曲唑術(shù)后輔助治療對激素依賴性絕經(jīng)后的早期乳腺癌患者的療效優(yōu)于他莫昔芬，且阿那曲唑組患者子宮內(nèi)膜癌和血管栓塞性疾病的發(fā)病率顯著低于他莫昔芬組，阿那曲唑的安全性更高。BIG l-98試驗[16]將患者分為四組，包括他莫昔芬5年組、來曲唑5年組、他莫昔芬2年后改用來曲唑3年組和來曲唑2年后改用他莫昔芬3年組。結(jié)果顯示，來曲唑組患者的無病生存期明顯優(yōu)于他莫昔芬組(HR=0.81，95%CI=0.70～0.93，P=0.003)，兩組患者總生存期的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但來曲唑組患者的心力衰竭和心肌缺血發(fā)生率明顯高于他莫昔芬組(來曲唑組為1.1%，他莫昔芬組為0.6%)。IES試驗[17]共納入4 742例乳腺癌患者，分為5年他莫昔芬組和2～3年他莫昔芬后改用2～3年依西美坦組，隨訪42個月的結(jié)果顯示，依西美坦組患者的局部復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率和對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率均顯著低于單用他莫昔芬組；隨訪38個月時，依西美坦組患者的絕對生存率升高1.4%；在耐受性方面，依西美坦組患者心肌梗死發(fā)生率比他莫昔芬組略高(0.9% vs.0.4%)。

2.2 芳香化酶抑制劑的強化治療

芳香化酶抑制劑在5年治療后的強化應(yīng)用能否增加獲益，也是一個需要深入研究的問題。MA.17研究[18]結(jié)果顯示，對于激素受體陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者，他莫昔芬5年治療后，繼續(xù)來曲唑5年強化治療能夠顯著延長患者無疾病進展生存期。該試驗中位隨訪時間為64個月，與安慰劑組比較，來曲唑組患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯降低(HR=0.52，95%CI=0.45～0.61，P<0.001)，死亡風(fēng)險明顯降低(HR=0.61，95%CI=0.52～0.71，P<0.001)。ABCSG 6a試驗[19]納入了856例患者，接受他莫昔芬5年治療后被隨機分為繼續(xù)3年阿那曲唑治療或?qū)φ战M，中位隨訪時間為62.3個月。結(jié)果顯示，接受阿那曲唑治療的乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯降低(HR=0.32，95%CI=0.18～0.58，P<0.001)，患者對阿那曲唑的耐受性良好，未出現(xiàn)非預(yù)期的不良事件。NSABP B-33試驗[20]也證實了他莫昔芬5年治療后延長應(yīng)用芳香化酶抑制劑顯示出良好的治療效果。該試驗將絕經(jīng)后應(yīng)用他莫昔芬5年治療的患者隨機分為依西美坦組與安慰劑組，中位隨訪時間為30個月，結(jié)果顯示，依西美坦治療后患者的4年無病生存率有所改善(91% vs.89%，RR=0.68，P=0.07)，4年無復(fù)發(fā)生存率顯著改善(96% vs.94%，RR=0.44，P=0.004)。

3 影響內(nèi)分泌強化治療的因素分析

乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險會隨時間的延長而發(fā)生變化，復(fù)發(fā)的風(fēng)險率與特定的預(yù)后特征相關(guān)，目前已知影響乳腺癌內(nèi)分泌治療和強化治療療效的因素有很多，包括ER/PR狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、月經(jīng)狀態(tài)等。乳腺癌患者若ER、PR陽性，則說明腫瘤細胞分化好，對激素敏感，生存預(yù)期較長。大量研究結(jié)果顯示，ER陽性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險低，且復(fù)發(fā)風(fēng)險率隨時間延長的變化較小。但在ATLAS試驗中，與只進行他莫昔芬5年治療比較，ER陽性患者強化他莫昔芬治療至10年的總死亡風(fēng)險明顯降低(639/3 428 vs.722/3 418，P=0.01)，乳腺癌死亡風(fēng)險亦明顯降低(331/3 428 vs.397/3 418，P=0.01)，該試驗支持了強化他莫昔芬治療大大降低ER陽性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險、乳腺癌死亡風(fēng)險和總死亡風(fēng)險的結(jié)論。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌預(yù)后的重要因素之一。ATLAS試驗的亞組分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)陽性患者只進行他莫昔芬5年治療，復(fù)發(fā)率為26%，而他莫昔芬強化治療至10年，復(fù)發(fā)率為23%；淋巴結(jié)陰性患者只進行他莫昔芬5年治療，復(fù)發(fā)率為16%，而他莫昔芬強化治療至10年，復(fù)發(fā)率為14%，可以看出強化治療具有降低乳腺癌高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者復(fù)發(fā)率的趨勢。

綜上所述，傳統(tǒng)輔助內(nèi)分泌治療為早期乳腺癌患者帶來了顯著的生存獲益。在延長無疾病進展和總生存方面，后續(xù)強化內(nèi)分泌治療亦發(fā)揮了一定的作用。目前很多結(jié)論的得出還具有一定的分歧。但目前的研究結(jié)果提示，在激素受體陽性乳腺癌患者、淋巴結(jié)陽性的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險人群中，傳統(tǒng)5年輔助內(nèi)分泌治療后繼續(xù)給予后續(xù)5年內(nèi)分泌強化治療具有降低復(fù)發(fā)風(fēng)險的趨勢。當(dāng)然尚需要大規(guī)模臨床試驗進行驗證。同時，在決定早期乳腺癌患者的個體化強化內(nèi)分泌治療時，也應(yīng)權(quán)衡臨床受益和藥品不良反應(yīng)。

[1]Ghoncheh M，Pournamdar Z，Salehiniya H.Incidence and Mortality and Epidemiology of Breast Cancer in the World[J].Asian Pac J Cancer Prev，2016，17(S3)：43-46.

[2]陳萬青，鄭榮壽.中國女性乳腺癌發(fā)病死亡和生存狀況[J].中國腫瘤臨床，2015，42(13)：668-674.

[3]劉賢銘.乳腺癌化療藥物的研究進展及臨床應(yīng)用評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2005，5(4)：214-216.

[4]劉詩盈，王愛平，金鋒，等.乳腺癌病人內(nèi)分泌治療的副反應(yīng)對生命質(zhì)量的影響[J].護理研究，2017，31(6)：686-689.

[5]Zelnak AB，O’Regan RM.Optimizing Endocrine Therapy for Breast Cancer[J].J Natl Compr Canc Netw，2015，13(8)：e56-e64.

[6]Aihara T，Tanaka S，Sagara Y，et al.Incidence of contralateral breast cancer in Japanese patients with unilateral minimum-risk primary breast cancer,and the benefits of endocrine therapy and radioth-erapy[J].Breast Cancer，2014，21(3)：284-291.

[7]Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group(EBCTCG)，Davies C，Godwin J，et al.Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen：patient-level meta-analysis of randomised trials[J].Lancet，2011，378(9793)：771-784.

[8]Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group.Effects of che-motherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recur-rence and 15 year survival：an overview of the randomized trials[J].Lancet，2005，365(9472)：1687-1717.

[9]Palmieri C，Patten DK，Januszewski A，et al.Breast cancer: current and future endocrine therapies[J].Mol Cell Endocrinol，2014，382(1)：695-723.

[10]Davies C，Pan H，Godwin J，et al.Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagn-osis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS,a randomised trial[J].Lancet，2013，381(9869)：805-816.

[11]Rea D，Handley K，Bowden SJ，et al.aTTom：Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6，953 women with early breast cancer[J].J Clin Oncol，2013，31(18)：2631-2632.

[12]Fisher B，Dignam J，Bryant J，et al.Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer：updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial[J].J Natl Cancer Inst，2001，93(9)：684-690.

[13]Al-Mubarak M，Tibau A，Templeton AJ，et al.Extended adjuvant tamoxifen for early breast cancer：a meta-analysis[J].PLoS One，2014，9(2)：e88238.doi: 10.1371/journal.pone.0088238.

[14]Fan W，Chang J，F(xiàn)u P.Endocrine therapy resistance in breast cancer: current status,possible mechanisms and overcoming strategies[J].Future Med Chem，2015，7(12)：1511-1519.

[15]Cuzick J，Sestak I，Baum M，et al.Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer：10-year analysis of the ATAC trial[J].Lancet Oncol，2010，11(12)：1135-1141.

[16]Giobbie-Hurder A，Price KN，Gelber RD.Design,conduct,and analyses of Breast International Group(BIG) 1-98: a randomized,double-blind,phase-Ⅲ study comparing letrozole and tamoxifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive,early breast cancer[J].Clin Trials，2009，6(3)：272-287.

[17]Mieog JS，Morden JP，Bliss JM，et al.Carpal tunnel syndrome and musculoskeletal symptoms in postmenopausal women with early breast cancer treated with exemestane or tamoxifen after 2-3 years of tamoxifen：a retrospective analysis of the Intergroup Exemestane Study[J].Lancet Oncol，2012，13(4)：420-432.

[18]Jin H，Tu D，Zhao N，et al.Longer-term outcomes of letrozole versus placebo after 5 years of tamoxifen in the NCIC CTG MA.17 trial：analyses adjusting for treatment crossover[J].J Clin Oncol，2012，30(7)：718-721.

[19]Jakesz R，Greil R，Gnant M，et al.Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients：results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a[J].J Natl Cancer Inst，2007，99(24)：1845-1853.

[20]Mamounas EP，Jeong JH，Wickerham DL，et al.Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamo-xifen：intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-33 trial[J].J Clin Oncol Off，2008，26(12)：1965-1971.

國家自然科學(xué)基金(No.81301912)；北京市“215”高層次衛(wèi)生人才資助項目(No.2014-3-005)

R979.1

A

1672-2124(2017)08-1017-03

2017-06-30)

*碩士研究生。研究方向：惡性腫瘤的診治。E-mail：lilylilygo@126.com

#通信作者：副主任醫(yī)師，副教授。研究方向：惡性腫瘤的診治。E-mail：qinli128003@163.com