肺結(jié)節(jié)CT隨訪中的生長特性評估

2017-01-14 19:18:54蘇大同王穎

中國肺癌雜志 2017年8期

蘇大同王穎

肺結(jié)節(jié)的檢出率隨著計算機斷層掃描(computed tomography, CT)技術(shù)的普及及發(fā)展明顯增加[1,2].臨床上偶然發(fā)現(xiàn)的肺小結(jié)節(jié)惡性率低,大多為良性病變.如何對偶然發(fā)現(xiàn)的肺內(nèi)小結(jié)節(jié)進行評估和定性,一方面實現(xiàn)對惡性結(jié)節(jié)的早期診斷和治療,另一方面避免對良性結(jié)節(jié)進行不必要的臨床干預(yù),目前仍是臨床面對的難題.大量肺癌篩查研究應(yīng)用CT對肺癌高危人群進行篩查,旨在檢測出早期無癥狀肺癌病例,進而減低肺癌死亡率.這些研究在肺結(jié)節(jié)的處理方面積累了大量經(jīng)驗,其對肺癌風(fēng)險度較低的結(jié)節(jié)的公認處理策略為CT隨訪觀察,評估肺結(jié)節(jié)的生長特性.

結(jié)節(jié)的生長特性反映了結(jié)節(jié)內(nèi)細胞數(shù)量或體積的增加與時間的關(guān)系.惡性結(jié)節(jié)中腫瘤細胞持續(xù)活躍的有絲分裂決定其常表現(xiàn)為持續(xù)快速的增長,而良性結(jié)節(jié)的生長速度則一般相對較慢[3].量化惡性肺結(jié)節(jié)的生長速度不僅對鑒別良惡性結(jié)節(jié)具有重要的臨床價值,還可以用來進一步規(guī)范肺結(jié)節(jié)隨訪CT的頻率及間隔時間,例如對生長緩慢的磨玻璃密度結(jié)節(jié)的隨訪間隔可以延長,而對于生長迅速的實性結(jié)節(jié)隨訪間隔可以縮短.CT是目前對肺結(jié)節(jié)進行生長特性評估的主要方法,通過對系列CT中的結(jié)節(jié)進行測量可確定在一定時間內(nèi)結(jié)節(jié)大小的變化.CT圖像后處理技術(shù)的發(fā)展使結(jié)節(jié)三維體積測量成為現(xiàn)實,其較二維直徑測量的準確度及重復(fù)性更佳.

本綜述將對肺癌生長數(shù)學(xué)模型、肺結(jié)節(jié)生長特性評估的方法學(xué)及不同類型肺結(jié)節(jié)的生長特性分布進行總結(jié).

1 肺結(jié)節(jié)定義

肺結(jié)節(jié)被Fleischner Society定義為:在胸片或CT掃描中圓形或橢圓形、不透明的、輪廓分明或不分明,測量直徑<3 cm的由肺實質(zhì)包圍的肺內(nèi)病灶[4-7].根據(jù)高分辨率CT中實性成分所占結(jié)節(jié)的比重將肺結(jié)節(jié)分為3種不同的類型:純磨玻璃密度(pure ground glass opacity, P-GGO)、混合磨玻璃密度(mixed ground glass opacity, MGGO)和實性結(jié)節(jié)(solid nodule)[8],混合磨玻璃密度結(jié)節(jié)又稱為部分實性結(jié)節(jié)(part-solid nodule),前兩者又合稱為亞實性結(jié)節(jié).實性結(jié)節(jié)是指具有均勻的組織密度,掩蓋了通過其內(nèi)的支氣管血管束;純磨玻璃密度結(jié)節(jié)是指結(jié)節(jié)的密度較低,并不能掩蓋其內(nèi)的支氣管血管束;而部分實性結(jié)節(jié)同時具有上述兩個特征,最常見的形式是中心有實性密度,周圍可見磨玻璃密度形成的暈[9].

2 肺癌結(jié)節(jié)的指數(shù)生長模型

腫瘤的指數(shù)生長模型被廣泛的用于評價包括肺癌在內(nèi)的人類腫瘤的增長.指數(shù)生長模型最早是被Collins等[10]在1956年提出的.他們假設(shè)腫瘤起自于單個細胞,這個細胞經(jīng)有絲分裂分裂為2個、4個、8個、16個…….假設(shè)忽略各種限制條件和環(huán)境因素,這個過程以穩(wěn)定的速率持續(xù)下去,那么腫瘤就會呈指數(shù)的方式生長.最基本的指數(shù)方程可以被描述為:

N=2n

N是實際細胞的數(shù)量,n是細胞增殖的代數(shù).倍增時間(double time, DT)可以被定義為腫瘤細胞數(shù)目增加一倍所需要的時間,還可以被定義為腫瘤體積增大一倍所需要的時間(volume doubling time, VDT),是最簡單的描述腫瘤增長的一種方式.假設(shè)腫瘤的體積(Vt)與腫瘤細胞數(shù)量的增長呈正比,t是生長時間,當呈指數(shù)增長時,腫瘤的體積和時間的關(guān)系可以表述為:

Vt=V0X2t/DT

倍增時間可能依據(jù)體積(V)的直接測量來表達:

DTV=[In2Xt]/[In(V2/V1)]

結(jié)節(jié)的體積如果依據(jù)結(jié)節(jié)的直徑計算(D),假定腫瘤是一個球體,倍增時間可以用以下公式來計算:

DTD=[In2Xt]/[3In(D2/D1)]

根據(jù)倍增模型,一個直徑10 μm的細胞增長至一個直徑1 mm的結(jié)節(jié),大約需要20個倍增時間,再經(jīng)過10個倍增時間可以長成直徑1 cm的腫瘤,而后再經(jīng)10個倍增時間,腫瘤直徑會變成10 cm,重量可能達到1 kg.一般說來,每個腫瘤細胞的直徑假設(shè)為25 μm,26個倍增周期可以產(chǎn)生一個直徑1 cm的結(jié)節(jié).這個模型表明一個腫瘤在它生命的大部分時期可能是小的或者生長緩慢的,直到它達到可診斷的大小,它才會生長非常迅速.

需要指出,指數(shù)模型是一種近似的模型,并不能完全預(yù)測肺癌的生長,其在臨床中的應(yīng)用主要在于評估其在一定時間內(nèi)的生長速度.肺癌的生長是受多種因素調(diào)控.腫瘤細胞數(shù)目的增加主要是由3個基本參數(shù)決定:增殖細胞的細胞循環(huán)周期、細胞的增值率、細胞自發(fā)性衰亡的數(shù)量及比例[11].腫瘤的體積也取決于3個因素:腫瘤細胞的大小;腫瘤細胞的數(shù)量;基質(zhì)占腫瘤體積的比例、血液和其他非腫瘤因素.指數(shù)模型假設(shè)腫瘤體積與腫瘤細胞的數(shù)量呈正例,忽略基質(zhì),血液和大血管這些因素,并且假定腫瘤細胞的數(shù)量可以充分地反映腫瘤體積.事實上,整個腫瘤中腫瘤細胞的體積百分比可能因腫瘤類型而不同.例如,在早期肺癌中,半實性病變的腫瘤細胞的百分比可能與實性病變的不同.其次,腫瘤增長速度不僅取決于持續(xù)隨機分裂,也取決于這些細胞與他們所處環(huán)境的關(guān)系.增長速度可能因為食物不足及空間不足或其他因素而在一定時期內(nèi)出現(xiàn)變化[12].腫瘤結(jié)節(jié)的出血可能造成腫瘤突然變大,相反地,主要供血血管可能隨著壞死和自然縮小而形成血栓[13].環(huán)境因素(如基本的營養(yǎng)、激素和化學(xué)因素)在某種情況下也會造成腫瘤增長速度的變化.再次,活躍性增長的腫瘤細胞的異質(zhì)性可以影響指數(shù)模型的正確性.最后,腫瘤的增長不但與細胞增殖有關(guān),并且和自發(fā)細胞衰亡的數(shù)量或比例有關(guān)[11].

3 CT肺結(jié)節(jié)生長評價的方法學(xué)

肺結(jié)節(jié)生長速度量化的準確性主要取決于腫瘤體積量化的準確性.肺結(jié)節(jié)的測量包括傳統(tǒng)的二維直徑測量與計算機輔助體積定量.二維測量通常是測量結(jié)節(jié)的最大尺寸或者是腫瘤的最大徑以及與其垂直的最大徑的平均值作為結(jié)節(jié)的直徑,然后應(yīng)用球體或橢球體的計算公式計算其體積.結(jié)節(jié)的三維體積測量目前已經(jīng)可以通過計算機實現(xiàn).計算機軟件根據(jù)結(jié)節(jié)與周圍肺組織的CT值分布采用閾值分割及形態(tài)分析方法將結(jié)節(jié)完整分割,進而對其內(nèi)的像素進行統(tǒng)計,通過像素的大小及數(shù)量將肺結(jié)節(jié)相關(guān)的像素轉(zhuǎn)換成體積.

Yankelevitz等[14]對比了三維技術(shù)與二維技術(shù)在決定腫瘤體積之間的精確度.對于球型結(jié)節(jié),三維體積測量和二維測量同樣精確.對于不規(guī)則形狀的結(jié)節(jié),三維方法在評估腫瘤增長速度方面相較傳統(tǒng)的腫瘤直徑測量上更有優(yōu)勢.三維方法有在短時間內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤大小的細微變化的潛力.例如,當一個3 mm的球形腫瘤倍增時,直徑的增長百分比只有26.7%(3.8 mm).通過測量直徑來確定增長速度是非常困難的,但是體積卻是增加了100%,檢測起來就比較容易.

三維體積測量存在的問題是體積測量的重復(fù)性[15].部分容積效應(yīng)是結(jié)節(jié)體積測量的重要影響因素.基于閾值的方法常被用于將腫瘤從周圍的肺實質(zhì)中分離或者分割出來.軟件將特定CT值(閾值)作為區(qū)分結(jié)節(jié)或者肺實質(zhì)的標準.假設(shè)一個結(jié)節(jié)不能填充、占據(jù)整個像素,那么結(jié)節(jié)的CT值會與周圍肺實質(zhì)進行平均.如果一個體素的平均CT值高于閾值,那么就認為是腫瘤的一部分,但是如果掃描厚度增加導(dǎo)致平均CT值降低,那么就不能作為結(jié)節(jié)的一部分.因此,結(jié)節(jié)的總體積會隨著區(qū)域厚度的不同而變化.Yankelevitz等[14]表明與1 mm層厚相比,0.5 mm的層厚的誤差更小.Erasmus等[16]指出在CT掃描中肺腫瘤大小的測量經(jīng)常是不一致的,這可能導(dǎo)致對腫瘤反應(yīng)做出錯誤的解析.對于規(guī)則和不規(guī)則腫瘤來說,觀察者間的差異均比觀察者內(nèi)大.荷蘭比利時肺癌篩查實驗應(yīng)用的是三維體積測量[17],11%的實性結(jié)節(jié)的三維測量重復(fù)性不佳,尤其是那些與支氣管、胸膜相鄰的結(jié)節(jié),建議行人工校準[18].應(yīng)用體積測量使荷蘭比利時肺癌篩查計劃降低了假陽性病例的數(shù)量[19].

非實性結(jié)節(jié)的評估要比實性結(jié)節(jié)復(fù)雜.非實性結(jié)節(jié)的生長不僅表現(xiàn)在體積增長,還表現(xiàn)在密度的變化[20].在后續(xù)隨訪中,即使亞實性結(jié)節(jié)的直徑穩(wěn)定,但是實性部分的增加也往往提示可疑惡性結(jié)節(jié)[21].針對這個問題,de Hoop等[22]介紹了一種估計腫瘤質(zhì)量(用腫瘤的體積X結(jié)節(jié)的平均密度)的方法應(yīng)用于非實性結(jié)節(jié)的測量.認為其靈敏性優(yōu)于體積倍增時間.在其研究中,質(zhì)量的計算是基于結(jié)節(jié)的體積及CT值,具體方法是通過體積定量測出體積,將結(jié)節(jié)的CT值加上1,000作為密度,二者的乘積轉(zhuǎn)化為質(zhì)量.他們證明了通過這種質(zhì)量檢測方法可以檢測結(jié)節(jié)早期的生長,并且相比于體積和直徑測量更加靈敏可靠.總之,三維測量的優(yōu)點在于其較二維測量更敏感,測量的準確度及重復(fù)性高,可適用于不對稱結(jié)節(jié).對亞實性結(jié)節(jié),質(zhì)量測量可能更能靈敏判斷結(jié)節(jié)的生長.

4 不同類型肺結(jié)節(jié)的生長特性

4.1 結(jié)節(jié)生長的現(xiàn)有陽性標準在肺癌早期干預(yù)計劃研究中,結(jié)節(jié)增長的定義與結(jié)節(jié)的直徑(結(jié)節(jié)的最大徑和與其垂直的最大徑的平均值)變化有關(guān):對于<5 mm的結(jié)節(jié),平均直徑變化應(yīng)≥50%,才認為是結(jié)節(jié)有增長;對于直徑為5 mm-9 mm的結(jié)節(jié),平均直徑變化應(yīng)≥30%;對于直徑≥10 mm的結(jié)節(jié),平均直徑變化應(yīng)≥20%[23].而國家肺癌篩查實驗(National Lung Screening Trial, NLST)定義結(jié)節(jié)的增長是認為直徑增長超過10%[24].在NELSON調(diào)查中,實性結(jié)節(jié)的增長被定義為:重復(fù)掃描間隔應(yīng)至少3個月,結(jié)節(jié)的體積增長≥25%[17].

4.2 肺結(jié)節(jié)的體積倍增時間 Friberg等[25]回顧了關(guān)于胸部X射線及CT的研究,并且對組織病理學(xué)進行定義,提出鱗狀細胞癌和小細胞肺癌的增長速度明顯高于腺癌.Hasegawa's根據(jù)肺腺癌HRCT特點將肺腺癌分成了3類:磨玻璃密度,具有實性中心的磨玻璃密度和實性病變,通過對82例惡性結(jié)節(jié)進行3年的隨訪,得出了惡性實性結(jié)節(jié)的平均倍增時間為149 d、混合結(jié)節(jié)(亞實性結(jié)節(jié))的平均倍增時間為457 d、磨玻璃密度結(jié)節(jié)的倍增時間為813 d[26].Noguchi等[27]根據(jù)腫瘤生長模式對肺腺癌病理進行一個簡單的組織學(xué)分類.他建議將腺癌分成6類.A類、B類和C類是以肺泡內(nèi)皮細胞更換為生長模式的腺癌.A類腫瘤展現(xiàn)的增長模式是純粹的肺泡內(nèi)皮細胞置換,當腫瘤發(fā)展為B類的時候,腫瘤中出現(xiàn)坍塌的肺泡.當腫瘤發(fā)展成C類型的時候,腫瘤中由于促結(jié)締組織增生性反應(yīng)而出現(xiàn)中心纖維化,并且中心的纖維化會隨著腫瘤的發(fā)展而變大.C類被認為是A類和B類更高級的階段.D類、E類和F類型的腺癌的生長類型不同于ABC,是以堆積性生長方式為主的實性腺癌[28].Takatoshi使用CT數(shù)據(jù)和組織病理學(xué)分類對周圍型腺癌進行了評估[29].在他們的研究中,6個A型或B型的腺癌有5個為磨玻璃密度,倍增時間的范圍為662 d-1,486 d,平均880 d.21個C型的腺癌中有15個表現(xiàn)為部分實性,倍增時為42 d-1,346 d.D、E 和F類型的7個腫瘤主要表現(xiàn)為實性密度,倍增時間為252 d-402 d,平均124 d.周圍型肺腺癌主要以兩種類型存在.第一種類型是在CT中表現(xiàn)為部分實性密度,并且生長速率較慢.另一種類型主要表現(xiàn)為實性的密度,但生長速度較快.因此,目前認為實性肺惡性結(jié)節(jié)的倍增時間常處于30 d-400 d[30,31].

對于良性結(jié)節(jié),盡管生長機制有所不同,但其體積的增大也可以通過"倍增時間"來表現(xiàn)出來,目的是與惡性腫瘤進行對比.Diederich通過體積測量的方法計算出的惡性肺結(jié)節(jié)的倍增時間為20 d-400 d,生長過快或者生長過慢的結(jié)節(jié)往往預(yù)示著是良性的結(jié)節(jié)[32].急性炎性病變在短時間內(nèi)往往生長迅速,而慢性炎癥或一些良性的結(jié)節(jié)的生長往往很緩慢[33].

良性結(jié)節(jié)的另一診斷標準是1958年Good和Wilson提出,他們認為如果胸片上結(jié)節(jié)的穩(wěn)定時間超過2年的話,那么可以認為這個病變是良性的[34].自那以后,在醫(yī)學(xué)界,連續(xù)觀察2年結(jié)節(jié)穩(wěn)定被廣泛認為是良性結(jié)節(jié)的證據(jù);2年的穩(wěn)定性相當于至少730 d的倍增時間,這種說法使長倍增時間和明顯的穩(wěn)定性之間聯(lián)系起來.穩(wěn)定時間超過2年被認為是良性的觀點僅適用于實性結(jié)節(jié),這個觀點不適用于亞實性結(jié)節(jié),因為磨玻璃結(jié)節(jié)在表現(xiàn)出侵襲性之前可能會有一個很長的惰性生長期.

目前關(guān)于肺結(jié)節(jié)的倍增時間的研究大部分納入的病例較少,關(guān)于結(jié)節(jié)的生長特性信息目前尚不全面,目前尚無公認的指南.

5 總結(jié)