郝飛

400038重慶，第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院皮膚科

感染在非感染性皮膚病發(fā)病中的作用

郝飛

400038重慶，第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院皮膚科

感染與許多非感染性疾病，如心血管疾病、消化道疾病、精神障礙、神經系統(tǒng)異常和腫瘤等密切相關，同樣在非感染性皮膚病發(fā)病中也起著重要的作用［1?2］?？陀^評價各種感染在非感染性皮膚病發(fā)病中的作用，正確理解其發(fā)生機制，是指導臨床合理治療的重要內容之一。

一、感染因子參與非感染性皮膚病的發(fā)生發(fā)展

1.病毒：與非感染性皮膚病關系密切。主要引起慢性感染的病毒，如HIV、EB病毒（EBV）、巨細胞病毒、單純皰疹病毒（HSV）、人乳頭瘤病毒（HPV）、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒（HCV）等［3］，還包括引起急性感染的病毒，如細小RNA病毒及甲型肝炎病毒等。＞50%多形紅斑患者中證實，其發(fā)病與HSV1和HSV2有關［2］。EBV感染人黏膜上皮及B淋巴細胞并持續(xù)終身，急性發(fā)作可致傳染性單核細胞增多癥，慢性感染可致口腔毛狀黏膜白斑、良惡性淋巴組織增生性疾病等，尤其是免疫低下人群［4］。HPV感染與皮膚鱗狀細胞癌等皮膚腫瘤關系密切。HCV感染可致混合性冷球蛋白血癥、扁平苔蘚、干燥綜合征、遲發(fā)型卟啉病等，特別在抗病毒治療下其皮膚表現(xiàn)更為復雜［5］。

2.細菌：主要包括葡萄球菌、鏈球菌、幽門螺桿菌及分支桿菌等。幽門螺桿菌廣受關注，特別與蕁麻疹、玫瑰痤瘡、結節(jié)病、環(huán)狀肉芽腫、尋常性銀屑病、Beh?et病、斑禿、過敏性紫癜、Sweet綜合征等發(fā)病有不同程度的關聯(lián)［6］。金黃色葡萄球菌定植可誘發(fā)或加重特應性皮炎的炎癥過程［7］。鏈球菌感染通常是滴狀銀屑病和過敏性紫癜重要的發(fā)病誘因。分支桿菌包括結核及非結核分支桿菌，是引起非感染性肉芽腫的病因之一。

3.支原體：主要是肺炎支原體感染，可致多形紅斑、Steven?Johson綜合征、過敏性紫癜、結節(jié)性紅斑、Gianotti?Crosti綜合征等［8］。

4.其他病原體：沙眼衣原體是引起尿道炎的病原體之一，也可誘發(fā)反應性關節(jié)炎或Reiter病。真菌包括皮膚癬菌、白念珠菌、馬拉色菌等感染，是誘發(fā)離心性環(huán)狀紅斑重要的感染因子。巴爾通體可引起桿菌性血管瘤病。某些寄生蟲，如弓形蟲、血吸蟲、蛔蟲、鉤蟲、鞭毛蟲、利什曼原蟲等與許多非感染性皮膚病有一定的關系［3］。

二、感染因子致非感染性皮膚病發(fā)生的條件

感染因子誘發(fā)非感染性疾病的發(fā)生是許多因素特別是病原體與人體相互作用的結果，其發(fā)生需一定的條件［3］。宿主因素在發(fā)病中起決定作用，這些因素包括遺傳背景、年齡、性別、身體狀況等。遺傳是感染因子易感的條件，也是發(fā)生非感染性疾病的基礎。鏈球菌感染誘發(fā)的滴狀銀屑病主要發(fā)生于兒童及青少年，而病毒感染誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要見于女性，衣原體感染誘發(fā)的Reiter病主要發(fā)生于有HLA?B27抗原陽性的男性，這些均說明人體的遺傳因素及身體狀況是發(fā)病的先決條件。

感染的類型、病原體的數(shù)量、種系及毒力也是影響疾病發(fā)生的重要因素。誘發(fā)銀屑病加重的鏈球菌感染主要發(fā)生在咽部，以A組、B組和G組的β溶血性鏈球菌為主。生殖道可發(fā)生多種HPV感染，其中HPV16和18型是引起宮頸癌或疣狀癌的重要型別，因為HPV16和18型存在促進細胞轉化的包膜蛋白E6和E7，這兩個蛋白分別與抑癌蛋白p53和pRB蛋白結合而誘導后兩種蛋白降解，從而致癌［9］。

三、正確理解發(fā)病機制是治療的基礎

在感染因子進入體內后，通過局部或全身感染啟動并激活天然免疫或獲得性免疫，持續(xù)誘導炎癥細胞產生大量細胞因子是導致非感染性疾病炎癥形成的基礎，很多情況下并非感染因子直接形成感染性炎癥［3］。認識這一點很重要，因為感染“啟動”這一炎癥反應過程，即使感染因子被清除，其誘導的炎癥過程仍維持較長時間。對很多非感染性疾病，盡管明確各種感染在發(fā)病中占有重要地位，但開展相應的抗感染治療常不能使非感染性疾病獲得治愈。在過敏性紫癜、滴狀銀屑病、玫瑰糠疹以及慢性蕁麻疹等眾多的非感染性疾病常規(guī)選擇抗感染藥物治療缺乏肯定的療效［10］。因此，在非感染性疾病中盲目開展抗感染治療是不合理的。另一方面，既然感染因子可以啟動這一炎癥過程，但理論上預防感染可有效地減少復發(fā)。經典的例子就是定期注射長效青霉素可預防風濕熱。對于反復發(fā)作的多形紅斑，如證實與HSV感染相關，長期口服阿昔洛韋等抗皰疹病毒的藥物，可以有效預防或減輕多形紅斑的復發(fā)［2］。一些清除口腔慢性感染的治療，通過有效減輕體內的慢性炎癥反應，也可使頑固反復的慢性蕁麻疹癥狀改善［10?11］。

感染因子誘發(fā)的變態(tài)反應及自身免疫是導致慢性炎癥形成的主要機制，貫穿于非感染性炎癥性疾病的全過程，主要通過感染因子成分直接刺激效應細胞、分子模擬、自身抗原暴露、新抗原形成及免疫調節(jié)失衡等途徑誘發(fā)變態(tài)反應及自身免疫，很多疾病可能存在多種機制共同參與［8］。如金黃色葡萄球菌分泌的腸毒素可作為超抗原、變應原及細胞毒素等多種機制，誘發(fā)或加重特應性皮炎的炎癥。感染可通過免疫和非免疫機制誘導蕁麻疹的發(fā)生，免疫機制中既可通過IgE介導，又可通過非IgE介導途徑，而非免疫機制中可以通過直接刺激、引起炎癥過程及Toll樣受體等致肥大細胞活化［10］。有關HSV與多形紅斑發(fā)病有明確的證據(jù)，在皮損部位可以發(fā)現(xiàn)HSV編碼蛋白及DNA片段，但局部病毒復制水平很低，不能成功分離HSV，其病變形成的機制非病毒直接致皮膚損害，而是通過病毒DNA的表達，啟動病毒特異性T細胞募集局部并產生干擾素等細胞因子，在攻擊角質形成細胞中HSV抗原同時造成免疫介導性自身損害［2］。藥物超敏反應綜合征發(fā)病中，EBV和皰疹病毒6的參與也是以病毒特異性T細胞介導的炎癥反應為主［12］。

免疫相關性炎癥主導疾病的發(fā)生和發(fā)展過程，控制炎癥是治療這一類疾病的重要措施之一，也是基礎治療。因此，從感染與炎癥形成的機制來看，無原則地使用抗感染藥物特別是抗生素，不僅不能獲得明確的效果，可能存在濫用抗菌藥物，造成耐藥性及藥物不良反應增多，特別是藥物過敏反應，使原來的病情復雜化，這一點臨床處置時必須有清晰的認識。如果感染持續(xù)存在，引發(fā)體內慢性炎癥而加重非感染性皮膚病，此時選擇抗菌藥物有效控制慢性感染是合理的。有研究發(fā)現(xiàn)，通過抗菌治療控制口腔慢性感染，可以治愈抗組胺藥治療抵抗的慢性蕁麻疹［11］。

四、研究非感染性疾病中感染因子的意義

隨著高水平檢測技術的發(fā)展，在越來越多的非感染性疾病中證實感染因子參與發(fā)病。近年來采用宏基因組等技術，發(fā)現(xiàn)微生態(tài)與人體免疫調節(jié)及許多疾病，如痤瘡、特應性皮炎等關聯(lián)性十分密切，人們越來越重視感染因子在非感染性疾病發(fā)生中的作用機制［3，8］。研究感染因子在非感染性疾病的作用有以下意義：①拓展了感染病研究的范圍，充分認識感染因子在非感染性疾病中也發(fā)揮重要作用，提高對感染與免疫相互關聯(lián)的理解；②拓寬了非感染性疾病病因學研究的思路，通過新的檢測技術豐富了眾多病因不明的非感染性疾病的發(fā)病機制；③拓展了非感染性疾病的治療范圍，增加有效預防非感染性疾病的復發(fā)及治愈的可能性。

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郝飛，Email：haofei62@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.09.022

2017?06?08）

（本文編輯：顏艷）