王天鵬 王冠宇 王小峰 尹劍○☆

·綜 述·

迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療藥物難治性癲癇伴發(fā)抑郁的研究進(jìn)展☆

王天鵬＊王冠宇＊王小峰△尹劍＊○☆

迷走神經(jīng)刺激術(shù) 藥物難治性癲癇抑郁

癲癇是一種慢性反復(fù)發(fā)作性疾病，其病程及治療時(shí)間均較長(zhǎng)，其中約有30%的患者在經(jīng)過2～3年以上口服抗癲癇藥物的正規(guī)治療后仍不能有效的控制住癲癇發(fā)作，這種藥物難治性的癲癇患者在長(zhǎng)時(shí)間發(fā)病期間極易造成精神心理障礙，其中最常見的就是抑郁癥。癲癇合并抑郁后會(huì)增加致癇性，加速疾病進(jìn)程，而癲癇的反復(fù)發(fā)作又會(huì)使抑郁癥逐漸加重，造成惡性循環(huán)。迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation，VNS）作為一種治療藥物難治性癲癇的新型方法，對(duì)于患者焦慮抑郁情緒也有較好的改善效果。

1藥物難治性癲癇誘發(fā)抑郁的可能因素

據(jù)最近研究的Meta分析得出，癲癇并發(fā)抑郁的患病率約24.13%，明顯高于正常人群抑郁的發(fā)病率，并且抑郁的終身患病率高達(dá)13%，藥物難治性癲癇并發(fā)抑郁的發(fā)病率達(dá)62%，其中重度抑郁癥的發(fā)生率約30%～50%[1，2]。這就說明了藥物難治性癲癇患者中的大部分伴有長(zhǎng)期的焦慮抑郁情緒。SARASON等研究認(rèn)為，造成癲癇患者容易并發(fā)抑郁的主要原因是由于人們對(duì)于癲癇缺乏相關(guān)認(rèn)識(shí)以及社會(huì)上對(duì)于癲癇患者的歧視，從而影響癲癇患者就業(yè)、婚姻和家庭，導(dǎo)致生活不良事件增多，尤其是家庭不和諧等負(fù)性生活事件的頻繁發(fā)生，促使癲癇患者缺乏相應(yīng)的家庭及社會(huì)支持。長(zhǎng)此以往，使其情緒及心理發(fā)生改變，產(chǎn)生自卑感，這同樣是癲癇患者產(chǎn)生焦慮抑郁情緒的重要社會(huì)及家 庭 心 理 因 素[3，4]。

據(jù)相關(guān)研究報(bào)道稱，藥物難治性癲癇患者在長(zhǎng)期病程中所經(jīng)歷的家庭、工作及社交三方面的不良事件均顯著增多，社會(huì)對(duì)于癲癇患者的偏見無論在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家都是存在的，差別只是程度的不同。周文竹等對(duì)96例成年癲癇患者和63例健康對(duì)照者，進(jìn)行抑郁、焦慮情緒及發(fā)病因素的全面研究后得出結(jié)果表明：癲癇患者的年齡越大、發(fā)作頻率越高、家庭不良事件越多，越易產(chǎn)生抑郁情緒[5]。除此之外，看護(hù)人對(duì)癲癇患者產(chǎn)生抑郁癥狀也有著非常重要的作用。韓國一項(xiàng)研究入選了27家醫(yī)院共391例患者及其看護(hù)者，采用貝克抑郁量表、照顧者負(fù)擔(dān)量表經(jīng)多元線性分析后得出，看護(hù)人抑郁情緒同樣也是癲癇患者抑郁的主要影響因素。該研究表明看護(hù)人的受教育程度也間接性地影響了癲癇合并抑郁患者的心理健康狀況。該研究還指出，家庭環(huán)境對(duì)于成人癲癇合并的抑郁癥狀也有影響，而以家庭關(guān)懷為主的治療方法對(duì)于成人癲癇合并抑郁的預(yù)后起著重要的正性促進(jìn)作用[6]。

影響癲癇患者心理健康的因素包括社會(huì)及家庭兩個(gè)方面，若社會(huì)及家庭不能給予癲癇患者足夠的理解與寬容，就會(huì)導(dǎo)致癲癇患者的心境長(zhǎng)期處于焦慮壓抑的狀態(tài)，久而久之就會(huì)導(dǎo)致抑郁癥。要避免這種情況就需要社會(huì)多多普及關(guān)于癲癇疾病的基本常識(shí)，避免一些不必要的歧視發(fā)生。家庭監(jiān)護(hù)人也需要去關(guān)注癲癇患者的心理健康狀況，去學(xué)習(xí)如何與癲癇患者溝通，這樣才能使癲癇患者并發(fā)抑郁的可能性降到最低，使其預(yù)后不受抑郁癥的影響。

2迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療癲癇并發(fā)抑郁癥的基本原理

迷走神經(jīng)刺激術(shù)是通過置入一個(gè)脈沖發(fā)生器連接電極來對(duì)迷走神經(jīng)產(chǎn)生一種慢性間歇性的低頻刺激。脈沖發(fā)生器是通過外科手術(shù)于前胸壁皮下植入，電極是通過頸部切口纏繞于左側(cè)迷走神經(jīng)上。脈沖發(fā)生器的刺激參數(shù)可以通過體外遙控裝置這種非侵襲性的方法來調(diào)節(jié)與控制。手術(shù)選擇左側(cè)迷走神經(jīng)而不是右側(cè)作為電極植入的地方是因?yàn)橛覀?cè)富含心臟傳出神經(jīng)纖維，若刺激此處會(huì)造成心臟的不良副作用[7]。通過研究迷走神經(jīng)在腦內(nèi)的作用及檢驗(yàn)VNS療法在神經(jīng)遞質(zhì)方面的作用，表明刺激迷走神經(jīng)等同于去甲腎上腺素及五羥色胺激素的作用，并且這兩種激素的主要作用與抗抑郁藥物的作用相當(dāng)[8]。功能性腦成像技術(shù)也同樣證明了VNS療法可以調(diào)節(jié)控制情緒的大腦活動(dòng)區(qū)域，其中也包括邊緣系統(tǒng)[9]。但是VNS療法的具體機(jī)制目前還沒有完全研究透徹，并且其療效相對(duì)較慢，常常在數(shù)個(gè)月之后才能起作用。因此，VNS不被推薦作為治療急性抑郁發(fā)作的首要療法。

3迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療癲癇伴發(fā)抑郁的療效

迷走神經(jīng)刺激術(shù)在1997年被美國正式批準(zhǔn)為藥物難治性癲癇的治療方法。KUBA[10]等使用VNS治療90例藥物難治性癲癇患者，經(jīng)過5年術(shù)后長(zhǎng)期隨訪，患者從最初術(shù)后平均癲癇發(fā)作41次/月降低到平均15次/月。MORRIS[11]等對(duì)452例難治性、部分性和全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的癲癇患者分別進(jìn)行了VNS治療，其中男241名，女211名，平均年齡30.8歲，癲癇病史平均20.7年，平均每天發(fā)作1.73次。在經(jīng)過VNS治療1、2和3年時(shí)，440例患者與術(shù)前基線水平比較得出癲癇發(fā)作頻率較前減少≥50%的患者分別是36.8%、43.2%和42.7%。經(jīng)過多年的循證醫(yī)學(xué)與臨床數(shù)據(jù)可以看出VNS對(duì)于治療藥物難治性癲癇的效果是確切的。不僅如此，人們發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）在治療癲癇的同時(shí)，患者的心境情緒也有了明顯的改善，這說明了VNS可能對(duì)癲癇患者的焦慮抑郁情緒也有緩解作用。ELGER[12]等對(duì)11例經(jīng)過VNS治療的難治性癲癇患者進(jìn)行精神狀態(tài)檢測(cè)。11例均為亞臨床的抑郁狀態(tài)患者，在VNS治療6個(gè)月后與治療前4周基線水平比較得出，Montgomery-Asberg抑郁量表、陰性癥狀量表等評(píng)分均有顯著改善，且與癲癇發(fā)作頻率減少無明顯相關(guān)性。RUSH[13]等首先采用VNS治療難治性抑郁癥患者。30例抑郁癥患者均符合DSM-VI診斷標(biāo)準(zhǔn) (無癲癇病病史)，其中抑郁癥21名，雙相情感障礙抑郁期9名。抑郁癥狀平均持續(xù)4.7年，患者曾服用過2～5種抗抑郁藥物。在VNS治療前4周，Hamilton抑郁量表評(píng)分平均為38分。在VNS治療10周后有40%的患者Hamilton抑郁量表評(píng)分減少≥50%；其中17%的患者Hamilton抑郁量表評(píng)分≤10，說明抑郁癥狀完全緩解。有大約50%的患者M(jìn)ontgomery-Asberg抑郁量表評(píng)分減少≥50%；70%的患者臨床療效總評(píng)量表(CGI)有明顯改善，功能大體評(píng)定量表 (GAF)由之前的40.6分升至61.9分。對(duì)于VNS治療抑郁的總體效果來看，與治療癲癇的效果相仿，均是遠(yuǎn)期療效較好，并且其治療效果是逐漸實(shí)現(xiàn)的，有大約70%患者在最初接受VNS治療6周后無明顯反應(yīng)，大約91%的患者在治療3個(gè)月后開始出現(xiàn)反應(yīng)，并且在1年之后的隨訪時(shí)仍有明確反應(yīng)；另有39%最開始無明顯反應(yīng)的患者，在VNS治療2年后隨訪時(shí)仍能維持良好反應(yīng)[14，15]。對(duì)于大部分接受VNS的患者，治療效果會(huì)隨著時(shí)間的推移越來越好。據(jù)相關(guān)報(bào)道[16]稱，相比較于只接受正常治療的抑郁患者，在接受VNS治療后會(huì)降低約一半患者的直接自殺率。這組研究數(shù)據(jù)為VNS治療癲癇合并抑郁的可行性起到了至關(guān)重要的證明作用，使很多學(xué)者產(chǎn)生了濃厚的興趣，并紛紛加入到了研究VNS治療抑郁癥的行列之中。

據(jù)報(bào)道，比較接受VNS+正常治療的抑郁癥患者與只接受正常治療的抑郁患者持續(xù)1年后得出，接受VNS+正常治療的患者中有27%的人得到癥狀的緩解，而只接受正常治療的患者中只有13%的人得到緩解[17]。由此可見，在接受VNS+正常治療的癥狀緩解率是只接受正常治療的2倍。在經(jīng)過長(zhǎng)期的研究后，大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明了迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）治療抑郁癥的可行性與療效。VNS目前已經(jīng)被包括美國、歐洲、加拿大、墨西哥、巴西、澳大利亞以及新西蘭等國家正式授權(quán)為治療藥物難治性抑郁(TRD)的療法[18]。

GRIMONPREZ A[19]等首先通過對(duì)顳葉癲癇小鼠模型的研究明確VNS治療癲癇并發(fā)抑郁的可行性。這項(xiàng)研究為顳葉癲癇的小鼠注射海人酸（Kainic acid）使小鼠產(chǎn)生快感缺乏的癥狀。快感缺乏是臨床抑郁癥的一種核心表現(xiàn)，并且常被作為評(píng)價(jià)動(dòng)物模型情緒的一項(xiàng)重要指標(biāo)[20,21]。在通過VNS治療2周后小鼠的快感缺乏癥狀有了明顯的好轉(zhuǎn)。通過對(duì)鼠模型的研究,人們大膽猜測(cè)VNS療法對(duì)于人類癲癇也具有抗抑郁的作用。KLINKENBERG S[22]等證實(shí)了VNS療法可以在有效控制癲癇發(fā)作的同時(shí)對(duì)于患者的抑郁情緒心理也有改善。該項(xiàng)研究長(zhǎng)期隨訪41位接受VNS治療的難治性癲癇患者,在接受VNS治療6個(gè)月后患者的情緒及生活質(zhì)量均得到顯著的改善，但是對(duì)于患者的認(rèn)知方面沒有明顯的效果。患者癲癇發(fā)作的平均減少率為9%，其中有20%的患者發(fā)作減少率在50%以上或更大。由此我們認(rèn)為，在難治性癲癇患者接受VNS治療6個(gè)月后，因患者癲癇發(fā)作的有效控制使得患者的情緒心理得到正性緩解效果。因VNS長(zhǎng)期控制癲癇發(fā)作的療效已經(jīng)得到驗(yàn)證，在患者情緒及生活質(zhì)量得到改善的基礎(chǔ)上，隨著口服抗癲癇藥量的降低使得VNS療法可以作為因癲癇反復(fù)發(fā)作并發(fā)抑郁的治療方法。

4迷走神經(jīng)刺激術(shù)的不良反應(yīng)

VNS療法的安全性在用于治療癲癇時(shí)已被充分證實(shí)。通常來說，VNS療法的副作用很小，一般都是與迷走神經(jīng)的刺激相關(guān)。因?yàn)閂NS會(huì)造成上喉返神經(jīng)的刺激，所以通常會(huì)出現(xiàn)聲音的改變、咳嗽、咽喉痛及聲音嘶啞（最常見），可逆性的心動(dòng)過緩和阻塞性睡眠呼吸暫停。據(jù)報(bào)道，高頻率的VNS刺激有造成呼吸暫停及表淺呼吸增加的風(fēng)險(xiǎn)[23]。ST LOUIS和 FABER[24]報(bào)道了一位23歲藥物難治性癲癇患者（女性，既往無呼吸系統(tǒng)疾病及睡眠障礙）在接受VNS治療后出現(xiàn)了與睡眠有關(guān)的哮喘，他們提出在多導(dǎo)睡眠圖的幫助下通過調(diào)節(jié)刺激參數(shù)可以解決這種由刺激迷走神經(jīng)導(dǎo)致的夜間哮喘。因植入物體而造成感染的可能性雖然很低但還是存在的。關(guān)于精神疾病類的副作用，RUSH[25]及其同事證實(shí)了接受VNS治療后引起躁狂癥或輕度躁狂的發(fā)生率是很低的（每年的發(fā)生率小于0.01%），并且這些副作用均可以通過調(diào)節(jié)脈沖發(fā)生器的刺激參數(shù)來緩解。

5總結(jié)與展望

我國有著龐大的癲癇患者人群，而抑郁癥又是影響癲癇患者預(yù)后的一大阻礙，其中藥物難治性癲癇并發(fā)抑郁的概率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他類型的癲癇。大量臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)癲癇和抑郁有共同的神經(jīng)生物學(xué)致病機(jī)制。癲癇伴抑郁已越來越引起人們的重視，臨床醫(yī)生不僅要控制癲癇患者的癲癇發(fā)作，還要關(guān)注其抑郁心境等問題，及早通過合理的自評(píng)量表識(shí)別出癲癇患者的抑郁癥狀，并提前進(jìn)行干預(yù)，可以提高患者生活質(zhì)量、改善患者預(yù)后及降低自殺風(fēng)險(xiǎn)。而VNS作為治療藥物難治性癲癇的微創(chuàng)手術(shù)療法，其治療焦慮抑郁情緒的效果已得到明確證實(shí)，但是因VNS設(shè)備價(jià)格比較昂貴，且其短期療效不確切，使得研究個(gè)體數(shù)量較少，所以目前VNS療法的具體機(jī)制還未能完全闡明清楚。未來，隨著研究的進(jìn)展以及技術(shù)的改進(jìn)可以使越來越多的患者可以選擇VNS療法。

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△ 渭南市中心醫(yī)院神經(jīng)外科

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R651 (

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