周平玉

200050上海市皮膚病醫(yī)院性病科

·專家視角·

梅毒血清固定再認(rèn)識

周平玉

200050上海市皮膚病醫(yī)院性病科

梅毒是由梅毒蒼白螺旋體（Treponema pallidum，Tp）引起的一種慢性、播散性、系統(tǒng)性性傳播疾病，可以引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)死亡、畸形、致盲、失聰、癡呆、癱瘓、心血管破裂、死亡等嚴(yán)重后果［1］。這一古老的疾病即使在梅毒克星——青霉素發(fā)明后60余年的今天仍然在威脅人們的健康和生命。世界衛(wèi)生組織估計2008年有3 600萬新發(fā)梅毒病例［2］。據(jù)國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布數(shù)據(jù)，近十年來梅毒居所有傳染病報告病例數(shù)前三，2016年的報病新發(fā)病例數(shù)是438 199例［3］。對于有如此嚴(yán)重后果，并且發(fā)病數(shù)如此巨大的疾病，人類對其致病性的認(rèn)識卻非常有限。緣于梅毒螺旋體至今在體外還不能長時間培養(yǎng)，且動物致病模型相當(dāng)有限，并與人感染梅毒螺旋體后的臨床進(jìn)程有一定差距，給梅毒的研究帶來很大的困難。臨床上，梅毒無論從診斷到治療以及預(yù)后判斷都存在疑惑，而其中困惑我國臨床醫(yī)生最多的可能要數(shù)“血清固定”。國外對“血清固定”的研究相當(dāng)有限，因為大多數(shù)專家認(rèn)為這種狀態(tài)與梅毒螺旋體的持續(xù)存在可能無關(guān)［4］。由于“血清固定”在我國關(guān)系到臨床過度治療和相對治療不足，因而有必要進(jìn)行討論。

一、有關(guān)“血清固定梅毒”及“梅毒血清固定”

在研究梅毒血清固定中，可能要引入一個概念就是“血清固定梅毒”。已知，梅毒的自然病程可分為自愈、處于潛伏狀態(tài)和發(fā)病。對其自然病程的判斷是基于臨床表現(xiàn)，直接檢測病原梅毒螺旋體和血清學(xué)檢測。其中，梅毒的自愈和潛伏狀態(tài)主要靠梅毒血清學(xué)檢測判斷。在確診感染梅毒螺旋體后，外周血非梅毒螺旋體抗原試驗起到了重要的作用。梅毒的自愈被認(rèn)為被檢測者無臨床表現(xiàn)，且外周血非梅毒螺旋體抗原試驗自動轉(zhuǎn)陰，梅毒螺旋體試驗陽性。盡管有研究表明，即使在非梅毒螺旋體抗原試驗陰性的患者中仍有活動性梅毒的可能［5］，因此建議對任何確診感染梅毒螺旋體的患者進(jìn)行治療。潛伏感染是指患者無臨床表現(xiàn)，但外周血非梅毒螺旋體抗原試驗及梅毒螺旋體抗原試驗均陽性。若患者感染梅毒螺旋體的時間較長（晚期潛伏），就診時就可以認(rèn)同為“血清固定”狀態(tài)，這時，無論如何治療，患者外周血非梅毒螺旋體抗原試驗的滴度將始終維持在一定范圍內(nèi)。因此在沒有開始治療前這些患者是“血清固定梅毒”，治療后呈現(xiàn)“梅毒血清固定”狀態(tài)。我們前期大樣本的研究表明，在外周血非梅毒螺旋體抗原試驗的滴度同等水平下，潛伏梅毒中神經(jīng)梅毒的比例遠(yuǎn)高于二期梅毒［6］。因此建議對潛伏梅毒患者應(yīng)先排除神經(jīng)梅毒后再作規(guī)范化治療，因為神經(jīng)梅毒預(yù)后的判斷不僅基于血清學(xué)檢測，更是基于腦脊液檢測結(jié)果。美國疾病預(yù)防控制中心的性傳播疾病治療指南中有關(guān)梅毒章節(jié)也指出，建議在不明病期和晚期潛伏梅毒患者中行腦脊液檢測以排除神經(jīng)梅毒［7］。規(guī)范治療“血清固定梅毒”后，可使我們判斷梅毒血清固定更科學(xué)，而后者，我們認(rèn)為是梅毒經(jīng)過正規(guī)治療后的一種梅毒螺旋體感染過程中的特有免疫狀態(tài)，這種狀態(tài)無需進(jìn)一步治療。

二、有關(guān)“梅毒血清固定”中的基本要素解讀

對“梅毒血清固定”的認(rèn)識有多種見解，人們試圖從致病機(jī)制對其定義進(jìn)行解釋。但事實上，我們對梅毒的致病機(jī)制尚不清楚，對“梅毒血清固定”的機(jī)制就知之更少了，目前的研究均是基于臨床現(xiàn)象的一些描述性研究，距揭示致病機(jī)制還相差甚遠(yuǎn)［8-11］，但這些研究均是有益的探索，對今后闡明致病機(jī)制是必要的。對于“梅毒血清固定”有一點共識，即梅毒患者經(jīng)過正規(guī)驅(qū)梅治療并排除了再感染可能后，其非梅毒螺旋體血清學(xué)試驗在規(guī)定隨訪的時間內(nèi)不轉(zhuǎn)陰。筆者認(rèn)為有以下三大基本要素要明確。

1.明確治療前梅毒病期和類型：由于不同病期和類型的梅毒治療方案不同，其預(yù)后判斷指標(biāo)也不一樣，因此，治療前明確患者的病期和類型十分重要。晚期梅毒治療后更傾向于非梅毒螺旋體抗原試驗不轉(zhuǎn)陰［12］；即使是同一病期的梅毒，例如早期梅毒，由于梅毒分期的時間跨度大，因此，僅根據(jù)梅毒的分期來判斷梅毒非梅毒螺旋體抗原試驗不轉(zhuǎn)陰不夠，病程長短對于患者的治療后非梅毒螺旋體抗原試驗陰轉(zhuǎn)中起到重要作用。我們尚未發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，一期梅毒病程＜2周在驅(qū)梅治療后3個月時RPR轉(zhuǎn)陰率可達(dá)100%，病程＞3周12個月時RPR轉(zhuǎn)陰率才達(dá)95.7%。同樣在二期梅毒中，病程＜3個月的患者一年內(nèi)RPR轉(zhuǎn)陰率高于病程＞3個月的患者。1981 年至 1987 年 Romanowski等［13］對Alberta地區(qū)接受驅(qū)梅治療的所有患者的隨訪資料也顯示出：病程越長，RPR轉(zhuǎn)陰所需時間越長，轉(zhuǎn)陰率越低。如一旦確證為神經(jīng)梅毒，無論是否處于感染早期，血清學(xué)并不完全是其判斷預(yù)后的指標(biāo)，腦脊液才是神經(jīng)梅毒的判愈指標(biāo)，而“真正的早期梅毒”（排除神經(jīng)梅毒后）在正規(guī)治療后其非梅毒螺旋體血清學(xué)試驗大多可轉(zhuǎn)陰［14］，因此治療前對于病期、類型的正確判斷很重要。

2.明確梅毒的正規(guī)治療方案：何為梅毒的正規(guī)治療？正規(guī)驅(qū)梅治療必須基于梅毒病期、類型的正確診斷，而若將早期梅毒中的無癥狀神經(jīng)梅毒或腦膜血管梅毒等按早期梅毒治療，就是非正規(guī)驅(qū)梅治療，為以后梅毒的判愈留下隱患。不明病期潛伏梅毒、晚期潛伏梅毒、晚期梅毒、心血管梅毒、骨梅毒、其他內(nèi)臟及眼梅毒等均建議先排除神經(jīng)梅毒。對神經(jīng)梅毒的治療是目前療程最長、劑量最大的治療方案，基本能覆蓋治療所有內(nèi)臟梅毒，但神經(jīng)梅毒的治療需要持續(xù)2周的每日每4小時1次300～400萬U水劑青霉素靜脈滴注，后續(xù)還建議芐星青霉素240萬U每周1次肌內(nèi)注射治療3周。一方面患者需要住院治療的費用較大，另一方面，大劑量青霉素導(dǎo)致的不良反應(yīng)也不容忽視［15］，因此，建議在明確診斷的前提下選擇最適治療方案才是正規(guī)驅(qū)梅治療的關(guān)鍵。

3.明確“梅毒血清固定”的判斷時間：正規(guī)治療后梅毒患者究竟經(jīng)過多少時間隨訪可判斷為“梅毒血清固定”目前國內(nèi)外均無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。由于梅毒螺旋體致病的復(fù)雜性，對梅毒預(yù)后的判斷至今尚無十分可靠的方法，目前主要依據(jù)經(jīng)正規(guī)驅(qū)梅治療后梅毒患者的臨床表現(xiàn)及外周血非梅毒螺旋體抗原試驗的滴度下降情況來判斷預(yù)后，但這一經(jīng)典的判愈標(biāo)準(zhǔn)也正在受到挑戰(zhàn)［16］。我國梅毒判愈的經(jīng)典隨訪期為3年，該法比較安全，但隨訪時間長，患者依從性差。我們曾經(jīng)建議通過現(xiàn)有的檢測手段合理判斷梅毒預(yù)后，如何在最適時間內(nèi)作出重復(fù)治療判斷，使患者既不至于過度治療，又不延誤最適治療時機(jī)［17］。但對判斷梅毒血清固定我們建議宜適當(dāng)放寬時間，至少應(yīng)同我國建議的梅毒治療后的隨訪時間相一致，即到終止隨訪（3年）的時點，同時在排除神經(jīng)梅毒后才判定梅毒血清固定比較合適，而一旦判定為梅毒血清固定，就意味著患者無需再進(jìn)一步治療。有學(xué)者建議對孕婦梅毒血清固定再治療［18］，而我們的前期觀察顯示，孕前經(jīng)過正規(guī)驅(qū)梅治療的梅毒血清固定孕婦，即使孕期未經(jīng)治療，所生嬰兒均為非梅毒兒。因此即使是梅毒血清固定的孕婦，也無證據(jù)表明需要進(jìn)一步治療?；诿范狙骞潭ǖ脑蚧静幻鳎唤ㄗh用“免疫治療”，或?qū)で笃渌坝行У摹敝委煼椒?，盲目治療對患者的心身傷害極大。

三、外周血非梅毒螺旋體抗原試驗的滴度與“梅毒血清固定”

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：梅毒患者經(jīng)過驅(qū)梅正規(guī)治療后，其外周血非梅毒螺旋體抗原試驗長時間維持在低滴度水平，甚至終生不轉(zhuǎn)陰，目前對于“低滴度”認(rèn)可度較高的上限是 1∶8［16，18］。而臨床上有些梅毒患者經(jīng)過正規(guī)治療后其外周血非梅毒螺旋體抗原試驗長時間維持在高滴度上，腦脊液檢測缺乏神經(jīng)梅毒證據(jù)，此外這些患者即使參照神經(jīng)梅毒治療，也排除了再感染可能，其血清非梅毒螺旋體抗原試驗仍長時間維持在高滴度上，且隨訪中未出現(xiàn)梅毒相關(guān)的臨床表現(xiàn)。若將這一部分非梅毒螺旋體抗原試驗高滴度的患者排除在梅毒血清固定之外，將如何定義這類患者？因此，我們認(rèn)為不能以非梅毒螺旋體抗原試驗滴度的高低做為梅毒血清固定的判斷依據(jù)。判斷梅毒血清固定的前提是經(jīng)過驅(qū)梅正規(guī)治療后醫(yī)務(wù)人員判斷無需再治療的狀態(tài)，若懷疑患者有神經(jīng)梅毒、再感染或治療不正規(guī)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)處理后再判斷，一旦確認(rèn)梅毒血清固定，即認(rèn)為無需治療，與外周血非梅毒螺旋體抗原試驗滴度高低無關(guān)。血清非梅毒螺旋體抗原試驗滴度高低與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后往往不平行。我們臨床上常見到，晚期神經(jīng)梅毒中的脊髓癆患者血清滴度并不高，卻有嚴(yán)重的臨床癥狀。

四、梅毒血清固定可能是機(jī)體的一種特定免疫狀態(tài)而非梅毒螺旋體的持續(xù)存在

有關(guān)梅毒血清固定的成因基本認(rèn)為與治療失敗、治療劑量不足、重復(fù)感染以及機(jī)體免疫狀態(tài)相關(guān)。在判斷梅毒血清固定前應(yīng)先排除治療失敗、治療劑量不足、再感染以及內(nèi)臟受累等因素。而真正無法判斷的是：究竟是怎樣的機(jī)體免疫狀態(tài)導(dǎo)致了梅毒血清固定？這一現(xiàn)象是否與機(jī)體仍然存在梅毒螺旋體相關(guān)？

人們?nèi)绱岁P(guān)注梅毒血清固定是源于沿用非梅毒螺旋體抗原試驗來評價驅(qū)梅治療療效。已知非梅毒螺旋體抗原試驗采用的抗原主要是由受損組織釋放的心磷脂組成，而早期梅毒階段大量的螺旋體感染導(dǎo)致組織廣泛受損而呈現(xiàn)高滴度的試驗結(jié)果。驅(qū)梅治療后組織受損減少或停止，高滴度的非梅毒螺旋體抗體可在較短的時間內(nèi)下降，伴隨臨床癥狀（皮損等）消退，因此認(rèn)為在早期梅毒，非梅毒螺旋體抗原試驗滴度的高低與梅毒的活動度相關(guān)，用驅(qū)梅治療后滴度的下降程度或轉(zhuǎn)陰來判斷預(yù)后可能可行。而梅毒螺旋體長期持續(xù)感染的晚期梅毒及晚期潛伏梅毒可能牽涉更復(fù)雜的抗感染免疫問題。研究顯示，機(jī)體的細(xì)胞及體液免疫均參與了清除梅毒螺旋體的過程［8-11］，過度激活的機(jī)體免疫也可能導(dǎo)致組織的免疫損傷。研究證實，一些慢性感染性疾病及自身免疫性疾病患者的外周血中存在抗心磷脂抗體，而這些抗體的存在與疾病的活動性無關(guān)。梅毒也存在慢性感染病程，慢性感染狀態(tài)下或治療后非梅毒螺旋體抗原試驗滴度的高低與梅毒的活動度是否相關(guān)尚需進(jìn)一步研究證實。將非梅毒螺旋體抗原試驗滴度是否下降用來判斷潛伏梅毒和晚期梅毒的預(yù)后可能欠妥當(dāng)。

五、結(jié)語

梅毒血清固定從臨床到基礎(chǔ)有太多的未知，深入研究梅毒血清固定的發(fā)病機(jī)制有利于制定梅毒診療新策略。基于目前認(rèn)知，我們認(rèn)為判斷梅毒血清固定應(yīng)先排除治療不規(guī)范和再感染，梅毒血清固定是一種梅毒螺旋體感染過程中的特有免疫狀態(tài)，增加治療劑量和次數(shù)并不能改變其血清學(xué)非梅毒螺旋體抗原試驗滴度不下降的事實，因此無需過度治療。

［1］Hook EW Rd.Syphilis［J］.Lancet,2017,389（10078）:1550-1557.DOI:10.1016/S0140-6736（16）32411-4.

［2］World Health Organization.Global incidence and prevalence of selected curable sexually transmitted infections:2008.World Health Organization［J］.Reproductive Health Matters,2012,20（40）:207-209.

［3］中國國家衛(wèi)生計生委疾病預(yù)防控制局.2016年全國法定傳染病疫情概況［DB/OL］.［2017-02-25］.http://www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3578/201702/38ca5990f8a54ddf9ca6308fec406157.shtml.

［4］Se?a AC,Wolff M,Behets F,et al.Response to therapy following retreatment of serofast early syphilis patients with benzathine penicillin［J］.Clin Infect Dis,2013,56（3）:420-422.DOI:10.1093/cid/cis918.

［5］Zhou P,Gu X,Lu H,et al.Re-evaluation of serological criteria for early syphilis treatment efficacy:progression to neurosyphilis despite therapy［J］.Sex Transm Infect,2012,88（5）:342-345.DOI:10.1136/sextrans-2011-050247.

［6］Shi M,Peng RR,Gao Z,et al.Risk profiles of neurosyphilis in HIV-negative patients with primary,secondary and latent syphilis:implications for clinical intervention［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2016,30（4）:659-666.DOI:10.1111/jdv.13514.

［7］Workowski KA,Bolan GA,Centers for Disease Control and Prevention.Sexually transmitted diseases treatment guidelines,2015［J］.MMWR Recomm Rep,2015,64（3）:34-48.

［8］Ghanem KG,Moore RD,Rompalo AM,et al.Antiretroviral therapy is associated with reduced serologic failure rates for syphilis among HIV-infected patients［J］.Clin Infect Dis,2008,47（2）:258-265.DOI:10.1086/589295.

［9］Jinno S,Anker B,Kaur P,et al.Predictors of serological failure after treatment in HIV-infected patients with early syphilis in the emerging era of universal antiretroviral therapy use［J］.BMC Infect Dis,2013,13:605.DOI:10.1186/1471-2334-13-605.

［10］Tittes J,Aichelburg MC,Antoniewicz L,et al.Enhanced therapy for primary and secondary syphilis:a longitudinal retrospective analysis of cure rates and associated factors［J］.Int J STD AIDS,2013,24（9）:703-711.DOI:10.1177/0956462413480721.

［11］Wu BR,Tsai MS,Yang CJ,et al.Spirochetemia due toTreponema pallidumusing polymerase-chain-reaction assays in patients with early syphilis:prevalence,associated factors and treatment response［J］.Clin Microbiol Infect,2014,20（8）:O524-527.DOI:10.1111/1469-0691.12504.

［12］Fiumara NJ.Serologic responses to treatment of 128 patients with late latent syphilis［J］.Sex Transm Dis,1979,6（4）:243-246.

［13］Romanowski B,Sutherland R,Fick GH,et al.Serologic response to treatment of infectious syphilis［J］.Ann Intern Med,1991,114（12）:1005-1009.

［14］Fiumara NJ.Treatment of primary and secondary syphilis:serologic response［J］.J Am Acad Dermatol,1986,14（3）:487-491.

［15］Peng RR,Wu J,Zhao W,et al.Neutropenia induced by high-dose intravenous benzylpenicillin in treating neurosyphilis:does it really matter?［J］.PLoS Negl Trop Dis,2017,11（3）:e0005456.DOI:10.1371/journal.pntd.0005456.

［16］中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會性病學(xué)組.梅毒血清固定臨床處理專家共識［J］.中華皮膚科雜志,2015,48（11）:753-755.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.11.001.

［17］周平玉.對成人早期梅毒治療方案及治療后評估的思考［J］.中華皮膚科雜志,2009,42（5）:679-682.

［18］Se?a AC,Zhang XH,Li T,et al.A systematic review of syphilis serological treatment outcomes in HIV-infected and HIV-uninfected persons:rethinking the significance of serological nonresponsiveness and the serofast state after therapy［J］.BMC Infect Dis,2015,15:479.DOI:10.1186/s12879-015-1209-0.

周平玉，Email：zpyls@yahoo.com

國家自然科學(xué)基金（81371862、81572039）；上海市科委科研計劃項目（15JC1403000）；上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會先進(jìn)適宜技術(shù)推廣項目（2013SY068）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.05.021

2017-03-21）

（本文編輯：吳曉初）