保瓊楠,趙 凌,周玉梅,周 潔,陳 琳,殷 寶,周 佩,梁繁榮△

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075；2.成都市新都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 610500)

艾灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎機(jī)制的國內(nèi)外研究進(jìn)展*

保瓊楠1,趙 凌1,周玉梅1,周 潔2,陳 琳1,殷 寶1,周 佩1,梁繁榮1△

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075；2.成都市新都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 610500)

系統(tǒng)搜集艾灸治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)作用機(jī)理的相關(guān)文獻(xiàn)，艾灸治療KOA，傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為與通經(jīng)絡(luò)、祛寒濕有關(guān)；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是從分子生物學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)、影像學(xué)等方面對(duì)機(jī)制進(jìn)行探討。艾灸可通過多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的綜合作用，達(dá)到調(diào)控膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的作用。但目前有關(guān)艾灸治療KOA的作用機(jī)制研究較少，其作用機(jī)理尚不明晰，在不同艾灸法、中醫(yī)辨證取穴以及艾灸的遠(yuǎn)期效應(yīng)等方面仍有待進(jìn)一步探索。

膝骨關(guān)節(jié)炎；艾灸法；作用機(jī)理

KOA是一種以膝關(guān)節(jié)退行性改變?yōu)榛A(chǔ)的疾患，以膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、畸形和功能障礙為主要癥狀。多發(fā)于中老年人，隨著人口老齡化，膝骨關(guān)節(jié)炎患者逐年增加。據(jù)資料顯示，我國65歲以上的老年人發(fā)病率高達(dá)85%[1]，致殘率達(dá)53%[2]，KOA導(dǎo)致的痛苦和殘疾嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也給社會(huì)與家庭造成一定程度的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病是由膝關(guān)節(jié)軟骨、韌帶、關(guān)節(jié)囊進(jìn)行性退變以及滑膜炎癥和軟骨下骨鈣化所致[3]，一般采用藥物療法、關(guān)節(jié)腔注射、手術(shù)治療等，但均未取得令人滿意的效果。因此，積極尋求有效和安全的干預(yù)措施已成為現(xiàn)代研究的新方向，目前國內(nèi)外大量臨床試驗(yàn)證實(shí)艾灸治療KOA療效肯定[4-6]，1項(xiàng)研究[7]報(bào)道膝骨關(guān)節(jié)炎是灸法能夠單獨(dú)干預(yù)并獲得良好療效的臨床優(yōu)勢(shì)病種，因此揭示艾灸治療KOA的作用機(jī)理極有必要。

1 艾灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)

祖國醫(yī)學(xué)將本病歸屬“骨痹”“膝痹”范疇，《素問·痹論》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！眰鹘y(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為該病由肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)、陽虛生寒、痰瘀阻絡(luò)所致，病位在肝、腎、筋、骨；《素問·長(zhǎng)刺節(jié)論》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹?！奔刺岬胶畾馐瞧浒l(fā)病的主要病因；《本草從新》曰：“艾葉……純陽之性，能通十二經(jīng)，走三陰，理氣血，逐寒濕?！卑耐ㄟ^艾火刺激，發(fā)揮散寒通絡(luò)、疏通氣血之效[8]。

2 艾灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)代作用機(jī)理

艾灸治療KOA古已有之，其療效確切，但其機(jī)制尚未明確。近年來研究者利用分子生物學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)、影像學(xué)等當(dāng)代技術(shù)圍繞多種艾灸法探討KOA的作用機(jī)制，展開了廣泛的研究，為艾灸治療KOA提供了現(xiàn)代科學(xué)證據(jù)[9-11]。

2.1 分子生物學(xué)研究

艾灸可通過抑制參與介導(dǎo)炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子表達(dá)[12-16]、降低與關(guān)節(jié)軟骨代謝有關(guān)的酶類物質(zhì)含量[12,17-18]以及改善局部血液循環(huán)[19]，起到減輕滑膜炎癥、減緩軟骨基質(zhì)降解、修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的作用。在KOA的發(fā)生發(fā)展過程中，多種炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)局部炎性反應(yīng)，參與關(guān)節(jié)炎的炎癥活動(dòng)。其中包括白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子(TNF)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MACP-1)、破骨細(xì)胞分化因子(RANKL)、破骨細(xì)胞分化抑制因子(OPG)等。同時(shí)，關(guān)節(jié)軟骨的退行性變是KOA的主要病理變化之一，研究已證實(shí)[9-11]在骨性關(guān)節(jié)炎中基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMPs)、環(huán)氧化酶(COX-2)和一氧化氮合酶(NOS)的表達(dá)明顯異常，這類物質(zhì)在關(guān)節(jié)軟骨破壞中起著重要的作用。

2.1.1 艾灸抑制關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)機(jī)制探討 鄭曙光等[12]與熊勇等[13]以溫和灸治療兔KOA模型，兩者均發(fā)現(xiàn)艾灸后顯著降低了關(guān)節(jié)液中IL-1β的表達(dá)，此外，后者還發(fā)現(xiàn)艾灸可通過降低TNF水平起到防治KOA的作用，推斷艾灸治療KOA是依靠調(diào)動(dòng)軟骨細(xì)胞及其周圍細(xì)胞的潛在功能，主動(dòng)抵御炎癥侵蝕，加強(qiáng)自身修復(fù)功能實(shí)現(xiàn)的。李春日等[14]通過溫和灸治療KOA患者，發(fā)現(xiàn)艾灸顯著降低患者膝關(guān)節(jié)滑液分離細(xì)胞中受激活調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子(RANTES)與MACP-1水平而起到抗炎鎮(zhèn)痛作用。董寶強(qiáng)等[15]通過艾灸循經(jīng)筋規(guī)律性阿是穴治療KOA，發(fā)現(xiàn)艾灸通過抑制RANKL和OPG介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少破骨細(xì)胞的產(chǎn)生從而起到消炎鎮(zhèn)痛作用。高亮等[16]以溫針灸治療家兔KOA模型，發(fā)現(xiàn)溫針灸后兔膝關(guān)節(jié)中軟骨轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子I(IGF-I)水平較模型組顯著降低，軟骨細(xì)胞表面較光整，裂隙與軟骨細(xì)胞增殖較模型組減少，推斷溫針灸通過降低過度表達(dá)的TGF-β1和IGF-I水平發(fā)揮對(duì)軟骨細(xì)胞的促修復(fù)作用，緩解并改善關(guān)節(jié)局部炎性癥狀。

2.1.2 艾灸調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨代謝機(jī)制探討 鄭曙光等[12]采用定量圖像分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)艾灸明顯降低KOA家兔膝關(guān)節(jié)軟骨中的基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)表達(dá)，增加軟骨蛋白多糖和II型膠原含量，從而起到減輕KOA軟骨破壞、減輕關(guān)節(jié)病損的作用。李建武等[17]通過隔附子餅灸家兔KOA模型，發(fā)現(xiàn)隔物灸通過降低血清和關(guān)節(jié)液中NOS水平有效減輕KOA家兔軟骨退行性變及滑膜炎癥，抑制軟骨細(xì)胞的增生及炎性細(xì)胞浸潤。楊筱秋等[18]通過對(duì)比懸灸與溫針灸治療陽虛寒凝型KOA的效果及其對(duì)COX-2的影響，COX-2在細(xì)胞受到炎性反應(yīng)遞質(zhì)侵襲時(shí)可迅速合成，同時(shí)大量誘導(dǎo)前列腺素，導(dǎo)致炎性反應(yīng)加重和組織受損。結(jié)果發(fā)現(xiàn)溫針灸在改善患者癥狀以及降低外周血COX-2濃度方面優(yōu)于懸灸，而它也可能是艾灸發(fā)揮作用的信號(hào)靶點(diǎn)。

2.1.3 艾灸改善局部血液循環(huán)機(jī)制探討 李秀彬等[19]通過比較KOA患者隔附子餅灸前后的血液流變學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)隔物灸對(duì)KOA患者血液流變學(xué)指標(biāo)改善程度較明顯，其作用機(jī)理可能與該法有改善血液循環(huán)、清除自由基、減少炎癥刺激等作用有關(guān)。

2.2 代謝組學(xué)研究

艾灸作用于KOA在此研究領(lǐng)域的文獻(xiàn)報(bào)道尚較缺乏，目前研究認(rèn)為艾灸起效可能與人體內(nèi)源性產(chǎn)生的阿片類鎮(zhèn)痛物質(zhì)有關(guān)，但具體作用機(jī)制尚不明確。Noriko Uryu等[20]用一種特殊的間接灸裝置給大鼠KOA模型施灸，采用等電容測(cè)試儀測(cè)定大鼠的后肢承重力以評(píng)定療效，療程第1周未見明顯的鎮(zhèn)痛效果，持續(xù)艾灸(≥1周)明顯提高了大鼠的患肢承重力，于療程第18天，給大鼠注射鈉洛酮，發(fā)現(xiàn)艾灸產(chǎn)生的累積鎮(zhèn)痛作用被鈉洛酮拮抗，表明艾灸可能激活了體內(nèi)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)持續(xù)抑制調(diào)節(jié)機(jī)制，從而起到鎮(zhèn)痛作用。

2.3 基因?qū)W研究

對(duì)于本病，目前研究者普遍采用基因芯片技術(shù)對(duì)基因表達(dá)譜進(jìn)行研究，分析差異表達(dá)基因在各通路的表達(dá)情況。艾灸可通過多種差異表達(dá)路徑雙向調(diào)節(jié)表達(dá)基因，其中關(guān)鍵作用靶點(diǎn)在于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與代謝通路，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的表達(dá)基因直接或間接參與了膝關(guān)節(jié)內(nèi)部的細(xì)胞炎性反應(yīng)，代謝通路中主要通過能量代謝調(diào)節(jié)體內(nèi)能量供應(yīng)，從而起到抗炎消腫的作用。

楊麗萍等[21]與Conge Tan等[22]均采用基因芯片技術(shù)分析4例虛寒證KOA患者溫針灸前后的基因芯片，前者共獲得499條差異表達(dá)基因、10條差異表達(dá)通路，涉及能量代謝通路2條(氧化磷酸化、ATP合成)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路4條(胰島素信號(hào)途徑、Toll樣受體信號(hào)途徑、JAK-STAT信號(hào)途徑及MAPK信號(hào)途徑)及細(xì)胞凋亡通路等，后者分別獲得41、246、57、70條差異表達(dá)基因，其中大部分與代謝通路相關(guān)，包括基礎(chǔ)代謝、細(xì)胞代謝和能量代謝，且上調(diào)基因的比例明顯高于下調(diào)基因。Fan Wu等[23]將KOA大鼠分為兩組，通過激光灸犢鼻穴，發(fā)現(xiàn)激光灸組與假激光灸組均能緩解疼痛癥狀，以激光灸組效果更佳。激光灸是使用二氧化碳激光器模擬艾灸產(chǎn)生熱與紅外輻射，與間接灸相類似，它通過調(diào)節(jié)不同輸出強(qiáng)度以達(dá)到不同溫度作用于穴位。采用基因芯片技術(shù)分析大鼠脊髓背角中的炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，發(fā)現(xiàn)激光灸通過下調(diào)促炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子(Agrin、MMP-8)、上調(diào)抗炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子——金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP-1)達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛作用，TIMP-1除了可以抑制MMPs的活性外，還有促細(xì)胞增殖和調(diào)控凋亡能力等作用[24]，而假激光灸組中大多數(shù)細(xì)胞炎性因子均上調(diào)，包括MMP-8、TNFα、IL-1β等，僅有1種細(xì)胞因子(B7-2/CD86)下調(diào)，說明激光灸能明顯抑制同側(cè)脊髓背角中的大多數(shù)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)從而起到緩解疼痛的作用。脊髓背角作為疼痛信號(hào)傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)路徑上的第1個(gè)中繼站，既能直接調(diào)節(jié)疼痛信息，又能接收中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的向下調(diào)節(jié)信號(hào)，調(diào)節(jié)病變部位接收的傷害性信號(hào)傳輸[25]。膝關(guān)節(jié)受到炎癥刺激時(shí)，誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，這可能是引起KOA慢性疼痛的原因之一，因此推斷灸療可能是通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子表達(dá)，起到改善KOA癥狀的作用，這也是艾灸改善膝關(guān)節(jié)內(nèi)部微環(huán)境的1個(gè)重要機(jī)制。

2.4 影像學(xué)研究

研究發(fā)現(xiàn)，艾灸可通過調(diào)整與KOA病情相關(guān)的多個(gè)腦區(qū)的功能活動(dòng)發(fā)揮作用，同時(shí)，艾灸作用于KOA的靶向腦區(qū)可能呈現(xiàn)非特異性。

Hongwu Xie等[26]采用熱敏灸治療KOA，熱敏灸是經(jīng)探查熱敏腧穴后依序進(jìn)行回旋灸、雀啄灸、往返灸與溫和灸的一種新型灸法。利用功能磁共振fMRI掃描，比較患者熱敏灸前后的靜息態(tài)腦功能血流圖，發(fā)現(xiàn)艾灸后右大腦、額外核、左側(cè)大小腦和白質(zhì)的低頻振幅(Amplitutde of low-frequency fluctuation，ALFF)顯著增強(qiáng)，中央前回、額葉、枕葉的ALFF明顯減弱(P<0.05,K≥85)。同時(shí)，丘腦、額外核、頂葉的區(qū)域一致性增強(qiáng)，左右大腦和枕葉的區(qū)域一致性下降。

3 結(jié)語

從目前研究者在分子生物學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)、影像學(xué)取得的研究成果來看，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到人體試驗(yàn)，研究逐步深入。艾灸通過多途徑起效，實(shí)驗(yàn)證明：一方面艾灸可調(diào)節(jié)與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切的細(xì)胞因子表達(dá)，起到抗炎作用；另一方面，艾灸可通過調(diào)節(jié)基因傳導(dǎo)通路、激活內(nèi)源性阿片肽物質(zhì)、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)釋放起到緩解KOA癥狀的作用。

由于艾灸起效與取穴、灸法、灸量等諸多因素相關(guān)，潛在作用機(jī)制較復(fù)雜，目前的研究尚存在一些問題：①受現(xiàn)有科研水平和技術(shù)的限制，研究范圍與深度尚表淺，未能從整體、動(dòng)態(tài)角度觀察其作用機(jī)制；②目前對(duì)于艾灸治療KOA的機(jī)理研究數(shù)量較少，質(zhì)量較低，研究?jī)?nèi)容較單一、籠統(tǒng)，未能深度揭示艾灸的作用原理；③基于本次納入分析的艾灸效應(yīng)機(jī)制相關(guān)研究文獻(xiàn)中可以看出，不同的研究采用不同的艾灸法，就隔物灸、溫針灸而言，無法確認(rèn)是通過艾灸起效還是藥物、針刺刺激起效亦或是復(fù)合效應(yīng)；④就研究方案中選穴而言，目前的研究一般選取局部穴位，以內(nèi)膝眼、犢鼻、鶴頂為主，大多未考慮辨證論治施以配穴；⑤研究者普遍選用動(dòng)物模型進(jìn)行研究，鮮有對(duì)人體試驗(yàn)的機(jī)制研究；⑥缺乏對(duì)遠(yuǎn)期療效的實(shí)驗(yàn)研究，尚不清楚艾灸所產(chǎn)生的遠(yuǎn)期效應(yīng)機(jī)制。

綜上，建議今后關(guān)于艾灸治療KOA作用機(jī)制研究從以下幾方面進(jìn)行改進(jìn)：①在數(shù)量和質(zhì)量上加強(qiáng)灸法治療KOA效應(yīng)的機(jī)制研究;②結(jié)合中醫(yī)整體觀的思路，設(shè)立多個(gè)對(duì)照組，觀察不同艾灸法治療KOA作用機(jī)制的不同之處;③結(jié)合中醫(yī)辨證論治的思路，在選用局部穴位的同時(shí)，配伍遠(yuǎn)道辨證取穴;④加大以人為中心的試驗(yàn)力度，延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)觀察周期，探索艾灸的遠(yuǎn)期效應(yīng)機(jī)制。“針?biāo)粸?，灸之所宜”，灸法在臨床應(yīng)用與科研方面具有巨大的潛在價(jià)值和發(fā)展空間，深入研究艾灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)理，早日將研究結(jié)果應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，賦予艾灸療法經(jīng)久不衰的生命力。

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科技部國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)，編號(hào)：2012CB518501；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目,編號(hào):81590950。

保瓊楠(1991-)，女，2015級(jí)針灸推拿學(xué)專業(yè)碩士研究生。

△通訊作者：梁繁榮(1956-)，男，教授，研究方向：經(jīng)穴效應(yīng)特異性基礎(chǔ)與臨床研究，穴位的敏化研究。

R246.2

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1005-0779(2017)01-0076-03

2016-08-08