纖毛上的受體信號對減肥的影響

減肥是女性極為關(guān)注的主題，除了運動和節(jié)食，遺傳因素在其中的作用也越來越成為研究熱點。2018年1月，加州大學(xué)舊金山分校[1]、丹麥哥本哈根大學(xué)和南丹麥大學(xué)[2]、英國帝國理工學(xué)院和里爾大學(xué)[3]等機構(gòu)在《Nature Genetics》同期發(fā)表三篇文章，顛覆了人們對初級纖毛的認識，證明除神經(jīng)元之間的突觸化學(xué)或電溝通以外，長期不受重視的初級纖毛(primary cilia)化學(xué)信號對大腦平衡能量和攝食行為會產(chǎn)生非常重要的作用。

一項對小鼠和兩項對人類遺傳學(xué)研究分別描述了黑色素皮質(zhì)素受體(melanocortin 4 receptor，MC4R)和腺苷酸環(huán)化酶3(adenylyl cyclase 3，ADCY3)兩種蛋白質(zhì)在肥胖和糖尿病發(fā)展中的重要作用。定位于下丘腦神經(jīng)元纖毛的MC4R蛋白質(zhì)影響小鼠進食量；巴基斯坦、格陵蘭島和美國等地人口遺傳學(xué)分析表明，神經(jīng)纖毛基因ADCY3變異可導(dǎo)致肥胖和糖尿病風險增加。

肥胖主要受環(huán)境因素驅(qū)動，包括唾手可得的無限熱量和久坐不動的生活方式。然而，并非所有處于相同(不健康)環(huán)境的人都會超重。研究表明，遺傳因素占不健康體重增加的40%～70%。ADCY3是歷史上首個與肥胖相關(guān)的單基因突變，該基因功能對控制體重起關(guān)鍵作用。

1990年以來，遺傳學(xué)家已經(jīng)證明，導(dǎo)致人類嚴重超重的大多數(shù)基因變異似乎破壞了大腦下丘腦(hypothalamus)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)?！梆囸I回路”可監(jiān)測瘦素(leptin)水平，利用這些信息調(diào)節(jié)食欲和能量消耗以保持體重穩(wěn)定。瘦素基因本身或者監(jiān)測或響應(yīng)瘦素的相關(guān)神經(jīng)基因發(fā)生突變的人(和小鼠)，由于無法感知身體已經(jīng)儲存了大量脂肪，就會不斷進食，好像一直在挨餓一樣。

研究人員通過小鼠模型證實突變MC4R(一類參與攝食調(diào)節(jié)的G蛋白耦聯(lián)受體)編碼基因是嚴重肥胖(BMI>40kg/m2)的最常見遺傳因素之一。UCSF遺傳學(xué)家Christian Vaisse和同事發(fā)現(xiàn)，弓狀核神經(jīng)細胞生產(chǎn)的化學(xué)信號被富集在PVN一組神經(jīng)元初級纖毛上的MC4R分子受體感知，MC4R基因突變與瘦素水平調(diào)節(jié)的“饑餓回路”相關(guān)。Vaisse認為，神經(jīng)元初級纖毛上的MC4R突變是導(dǎo)致人類嚴重肥胖的重要環(huán)節(jié)。另外兩項人類研究也證實了Vaisse的猜測，人類遺傳學(xué)研究表明導(dǎo)致ADCY3功能缺陷的遺傳變異會增加個體患肥胖和2型糖尿病風險，是導(dǎo)致單基因遺傳嚴重肥胖的主因。

這些發(fā)現(xiàn)為全球肥胖癥流行提供了一個新的解決視角——纖毛上的受體信號。初級纖毛MC4R信號下游究竟還發(fā)生了什么，仍有待闡明。當這條通路的確切生物學(xué)機理被徹底揭開的時候，也許就是人類有辦法治療肥胖癥的時候。

[1] Siljee J E ，Wang Y，Bernard A A，etal. Subcellular localization of MC4R with ADCY3 at neuronal primary cilia underlies a common pathway for genetic predisposition to obesity[J],Nature Genetics, doi:10.1038/s41588-017-0020-9, 2018.

[2]Grarup N ，Moltke I，Andersen M K，etal.Loss-of-function variants in ADCY3 increase risk of obesity and type 2 diabetes[J].Nature Genetics, doi:10.1038/s41588-017-0022-7, 2018.

[3]Saeed S，Bonnefond A，Tamanini F，etal.Loss-of-function mutations in ADCY3 cause monogenic severe obesity[J].Nature Genetics, doi:10.1038/s41588-017-0023-6, 2018.