肺癌診治的兩大理念：微創(chuàng)和精準(zhǔn)

支修益 劉寶東

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科，北京 100053)

·述評·

肺癌診治的兩大理念：微創(chuàng)和精準(zhǔn)

支修益*劉寶東

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科，北京 100053)

以電視胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)為代表的微創(chuàng)肺癌手術(shù)在過去的20多年取得了長足的進(jìn)步；以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)為首的肺癌個體化治療在過去的10余年確立了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向。微創(chuàng)和精準(zhǔn)這兩大理念徹底改變了肺癌診治的面貌。

1 微創(chuàng)——肺癌手術(shù)的理念

隨著麻醉技術(shù)的完善、手術(shù)器械的改進(jìn)、手術(shù)技巧的提高和圍術(shù)期管理的進(jìn)步，肺癌手術(shù)朝著安全性、可靠性和微創(chuàng)性的方向發(fā)展。微創(chuàng)理念是指手術(shù)切口較傳統(tǒng)后外側(cè)切口明顯縮小，手術(shù)對患者各器官功能的損傷較小，并由此提出術(shù)后加速康復(fù)(enhanced recovery after surgery，ERAS)的概念，即應(yīng)用各種有效措施對手術(shù)患者進(jìn)行干預(yù)，減少手術(shù)并發(fā)癥，加速患者術(shù)后康復(fù)。

1.1 微創(chuàng)診斷技術(shù)

包括經(jīng)皮肺穿刺活檢(transthoracic needle aspiration，TTNA)、支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(endobronchial ultrasound-guided trans-bronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)、電磁導(dǎo)航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB)，縱隔鏡檢查技術(shù)等。

TTNA主要用于肺腫物的穿刺活檢。CT引導(dǎo)下TTNA診斷肺癌的敏感性為0.90(95%CI：0.88～0.91)，特異性為0.97(95%CI：0.96～0.98)[1]。

EBUS-TBNA是將支氣管鏡和超聲系統(tǒng)聯(lián)合起來，對縱隔淋巴結(jié)以及肺內(nèi)病變穿刺活檢。2007年已被美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和美國胸科醫(yī)師學(xué)會(American College of Chest Physicians，ACCP)推薦為肺癌術(shù)前縱隔淋巴結(jié)分期的重要手段。在26項研究中，評價患者2757例，中位縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約58%，EBUS-TBNA評價縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中位敏感性和特異性分別為89%(46%～97%)和100%[2]。

ENB的工作原理是對CT獲得的肺和支氣管完整數(shù)字圖像進(jìn)行三維重建，創(chuàng)建支氣管樹結(jié)構(gòu)的三維虛擬結(jié)構(gòu)。檢查時由計算機(jī)控制定位探頭，將探頭引導(dǎo)至CT確定的病灶部位，最后通過活檢針進(jìn)行活檢。Gex等[3]的一項系統(tǒng)評價和meta分析顯示，15項研究中1033個肺結(jié)節(jié)，ENB檢測惡性腫瘤的總體診斷準(zhǔn)確率為73.9%(95%CI：68.0%～79.2%)，敏感性為71.1%(95%CI：64.6%～76.8%)，陰性預(yù)測值為52.1%(95%CI：43.5%～60.6%)。

縱隔鏡檢查術(shù)是肺癌縱隔淋巴結(jié)分期的金標(biāo)準(zhǔn)。在7項研究中，評價患者955例，縱隔淋巴結(jié)中位轉(zhuǎn)移率31%，電視縱隔鏡評價縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中位敏感性和特異性分別為89%和100%[2]。

1.2 微創(chuàng)治療技術(shù)

胸部手術(shù)入路包括胸腔鏡手術(shù)和縱隔鏡手術(shù)、影像輔助的小切口直視手術(shù)、手輔助VATS以及保留胸肌小切口手術(shù)4種。

20世紀(jì)80年代末期出現(xiàn)了保留胸肌小切口開胸手術(shù)(muscle-sparing thoracotomy，MST)：包括腋下小切口、聽診三角小切口等。1992年Lewis報道世界首例電視胸腔鏡下肺葉切除術(shù)，但當(dāng)時需要6～12 cm輔助切口，且需要撐開肋骨，術(shù)后疼痛仍然明顯。2004年Shigemura等率先開展全胸腔鏡肺葉切除術(shù)。近年來，又開展了單操作口[4]、劍突下切口[5]和達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)[6]輔助肺癌手術(shù)。

2006年NCCN指南首次正式將VATS列為在不違反腫瘤治療標(biāo)準(zhǔn)和胸部手術(shù)切除原則的情況下可以作為早期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)可行的手術(shù)選擇之一；2010年NCCN指南提出患者無解剖變異和手術(shù)禁忌證，在不違反腫瘤治療標(biāo)準(zhǔn)和胸部手術(shù)切除原則，VATS是NSCLC一個合理的、可接受的術(shù)式；2015年NCCN指南認(rèn)為只要患者無解剖學(xué)變異和手術(shù)禁忌證，只要不違反腫瘤治療標(biāo)準(zhǔn)和胸部手術(shù)切除原則，強(qiáng)烈推薦對早期NSCLC施行VATS或其他微創(chuàng)肺切除術(shù)。

Hanna等[7]在傾向匹配隊列研究中比較了190例VATS和開放式肺葉切除術(shù)的腫瘤特異性生存率(76.7% vs. 82.9%，P=0.170)和總生存率(64% vs. 73%，P=0.170)無統(tǒng)計學(xué)差異，死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率也相似。Taioli等[8]回顧20項觀察性研究，采用meta分析VATS(n=2016)和開胸手術(shù)(n=2661)治療NSCLC的長期生存率，結(jié)果顯示VATS組生存率更高。

1.3 經(jīng)支氣管鏡治療技術(shù)

包括光動力療法、冷凍療法、電凝術(shù)(激光、高頻電、氬等離子體凝固APC、微波)、支架置入術(shù)等。極少情況下用于中心型早期NSCLC的根治性手術(shù)，更多情況下用于中心型中晚期NSCLC的姑息減狀治療。

1.4 微創(chuàng)腫瘤消融術(shù)

微創(chuàng)腫瘤消融術(shù)是在影像引導(dǎo)下采用射頻消融、微波等對腫瘤及周圍1 cm正常組織進(jìn)行最大限度地原位破壞，最大限度保護(hù)正常肺組織，具有微創(chuàng)、定位準(zhǔn)確、安全、適形、并發(fā)癥少、局麻、操作簡單、患者恢復(fù)快、可重復(fù)進(jìn)行、效果可靠等優(yōu)點(diǎn)。主要用于早期NSCLC的根治性消融和中晚期NSCLC的姑息性消融。Liu等[9]回顧性研究射頻消融治療29例Ⅰ期NSCLC(ⅠA期14例，ⅠB期15例)的長期隨訪結(jié)果：腫瘤平均2.9 cm(1.5～4.8 cm)，平均隨訪25個月，平均局部復(fù)發(fā)時間24個月；中位總生存和腫瘤特異性生存時間分別為57、63個月；1、3、5年總生存率分別為90.5%、76.4%、65.5%，1、3、5年腫瘤特異性生存率分別為95.2%、86.6%、74.2%；ⅠA期和ⅠB期1年生存率分別為87.5%和92.3%，2年生存率分別為87.5%和73.4%，3年生存率分別為87.5%和58.7%(P=0.596)，平均生存時間分別為65個月(95%CI：51～79)和55個月(95%CI：38～71)，2組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.596)。Yang等[10]回顧性分析CT引導(dǎo)下微波消融治療47例早期NSCLC，平均隨訪30個月，中位復(fù)發(fā)時間為45.5月，1、3、5年局部控制率分別為96%、64%、48%；中位腫瘤特異性生存時間和總生存時間分別為47.4、33.8月；1、2、3、5年總體生存率分別為89%、63%、43%和16%；與>3.5 cm的腫瘤相比，腫瘤≤3.5 cm的患者生存時間更長。

2 精準(zhǔn)——肺癌個體化治療的理念

2006年啟動的癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas，TCGA)于近日完成，16個國家的科學(xué)家組成的國際癌癥基因組聯(lián)盟發(fā)現(xiàn)近了1000萬個與癌癥相關(guān)的突變基因。2015年1月底，時任美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中啟動了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃。所謂精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是指將個體的生物學(xué)信息與醫(yī)學(xué)信息連接起來，達(dá)到精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療的目的，為此需要建立生物樣本庫和臨床數(shù)據(jù)庫。生物樣本庫可用基因組和蛋白質(zhì)組技術(shù)對生物樣本進(jìn)行分析鑒定，對疾病進(jìn)行分類、分型或確定靶點(diǎn)。臨床數(shù)據(jù)庫包括醫(yī)學(xué)類數(shù)據(jù)庫和醫(yī)療管理類數(shù)據(jù)庫，最主要的數(shù)據(jù)包括病歷資料、診斷資料、手術(shù)記錄、病理報告、分期、輔助治療、隨診結(jié)果。目前，美國有成熟的經(jīng)驗可以借鑒，如美國流行病監(jiān)測及最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(Surveillance, Epidemiology, End Results，SEER)，該數(shù)據(jù)庫在美國國立癌癥中心(NCI)的管理下，能夠把各種數(shù)據(jù)資源有效整合，從而產(chǎn)生大量有意義的臨床統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，如細(xì)胞學(xué)檢查報告、死亡證明、醫(yī)院記錄、隨訪記錄、腫瘤報告、病理報告、放療報告、手術(shù)信息等，每年新增17萬病人；美國胸外科醫(yī)師協(xié)會(Society of Thoracic Surgeons，STS)數(shù)據(jù)庫有150萬例患者。從樣本庫和數(shù)據(jù)庫的運(yùn)行規(guī)范上講，最終要實現(xiàn)綜合質(zhì)量管理(comprehensive management)。

2.1 基因檢測指導(dǎo)下的個體化治療

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)針對腫瘤的治療可分成兩大類[11]，一類稱為“Basket”(籃子模式)，即異病同治(1種藥物)；第二類稱為“Umbrella”(雨傘模式)，把具有不同驅(qū)動基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK聚攏在同一把雨傘之下，進(jìn)行同病異治(1個腫瘤)。多項Ⅲ期臨床研究證實，EGFR-TKIs已經(jīng)成為針對中晚期肺癌敏感突變?nèi)巳旱囊痪€治療首選[12～17]，但是術(shù)后輔助治療的價值尚無定論。

2.2 生物標(biāo)記(biomarker)指導(dǎo)下的免疫治療

程序性死亡因子1(programmed death 1，PD-1)受體抗體Nivolumab(Opdivo，施貴寶公司，Checkmate017臨床試驗[18]和Checkmate057臨床試驗[19])和Pembrolizumab(keytruda，默克公司，Keynote010臨床試驗[20])均是全人源化IgG4單克隆抗PD-1抗體，2015年FDA批準(zhǔn)用于接受以鉑類為基礎(chǔ)的化療后出現(xiàn)進(jìn)展的晚期肺鱗癌患者二線治療。但是在NSCLC的一線治療上，Pembrolizumab的Keynote024臨床試驗中，療效顯著優(yōu)于一線化療[21]；而Nivolumab在Checkmate026臨床試驗中卻得到陰性結(jié)果，原因在于前者將治療人群鎖定在PD-1配體(PD-1 ligand，PD-L1)≥50%陽性表達(dá)的患者中[22]，后者鎖定在PD-L1≥5%陽性表達(dá)的患者中。

總之，微創(chuàng)和精準(zhǔn)是肺癌診治的兩大理念，兩者既相互獨(dú)立，又相互依存。前者通過虛擬現(xiàn)實(virtual reality，VR)技術(shù)、增強(qiáng)現(xiàn)實(augmented reality，AR)技術(shù)和三維重建技術(shù)(血管、支氣管和腫瘤)等手段，實現(xiàn)手術(shù)精確定位；后者需要開展液體活檢技術(shù)[23]和二代測序(next-generation sequencing，NGS)等方法，利于生物樣本取材。精準(zhǔn)的微創(chuàng)是微創(chuàng)的終極目標(biāo)，微創(chuàng)的精準(zhǔn)是精準(zhǔn)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

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(修回日期：2017-01-02)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

C

1009-6604(2017)01-0001-03

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.01.001

2016-12-28)

*通訊作者，E-mail：xiuyizhi@aliyun.com