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(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院，陜西 西安710061；2.美國塔夫茨大學醫(yī)學院公共衛(wèi)生與社區(qū)醫(yī)學院，美國波士頓 02111)

2016年1月1日我國人口政策進行了一次歷史性調(diào)整——全面兩孩政策開放。全面兩孩政策目標生育人群有著重要的新特點，張曉菁等在2016年開展的生育意愿調(diào)查結(jié)果顯示：通過對單獨二孩和全面兩孩調(diào)查對象中有生育意愿的孕齡婦女進行人口學特征比較，二者在年齡結(jié)構(gòu)上的差異表現(xiàn)得最為突出，符合單獨二孩政策的有意愿生育的孕齡婦女年齡集中在25～34歲，對比之下，符合全面兩孩政策且有生育意愿的孕齡婦女則以35～49歲為主，該年齡組占符合該政策孕齡婦女總量的63.2%。全面兩孩政策的進一步寬松使得孕育二胎夫婦中的高齡再生育者比例顯著增多，本文針對新形勢下高齡再生育的相關臨床問題展開以下論述。

1高齡再生育

醫(yī)學上將妊娠年齡≥35周歲稱為高齡妊娠[1]。再生育人群是指那些已經(jīng)準備放棄生育的婦女，因為政策開放等原因有機會再次生育而重新規(guī)劃妊娠的人群。從女性的生理規(guī)律來說，生育能力最強是在25歲，30歲以后就開始緩慢下降，35歲以后則迅速下降。研究表明，與適齡妊娠的女性相比，高齡妊娠中發(fā)生各種圍產(chǎn)期疾病及胎兒不良出生結(jié)局的比率顯著增高，據(jù)世界衛(wèi)生組織在2014年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：隨著妊娠年齡的增長，孕產(chǎn)婦妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等患病率顯著增加，胎兒出生缺陷、早產(chǎn)、低出生體重兒等不良出生結(jié)局發(fā)生率也明顯升高[2]。因此，全面兩孩政策開放后，高齡再生育給母嬰健康、臨床醫(yī)療應對帶來的挑戰(zhàn)隨之而來。

2高齡再生育風險

2.1孕產(chǎn)婦病理性妊娠及死亡風險

高齡再生育是病理性妊娠的高危因素，如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、前置胎盤、瘢痕子宮等，極大程度的威脅著孕產(chǎn)婦的健康。隨著年齡的增長，母體患多種慢性內(nèi)科性疾病如高血壓、糖尿病等的幾率增高[3]。有研究顯示，高齡是妊娠期糖尿病的危險因素，與25歲以下孕婦的唐篩異常率進行對比，35歲以上的孕婦唐篩異常率為其2.4倍，妊娠期糖尿病的發(fā)生率是其5.5倍[4]；此外，妊娠高血壓也是高齡孕婦最常見的并發(fā)癥，Dietl等[5]研究發(fā)現(xiàn)，相比于25～30歲孕婦，35～40歲孕婦妊娠期高血壓患病率為其1.22倍、40歲孕婦以上為其1.63倍。并且，高齡孕產(chǎn)婦隨著年齡的增加血管內(nèi)皮損傷呈加重改變，還易導致子宮胎盤缺血，誘發(fā)胎盤早剝等風險[6]。對于瘢痕子宮的風險，過往計劃生育政策下，大部分家庭因受只生一個孩子的想法影響，均希望以剖宮產(chǎn)來躲避產(chǎn)時風險，故高齡再生育者中的大部分孕婦都面臨著瘢痕子宮的威脅，剖宮產(chǎn)史婦女再次妊娠時瘢痕子宮、兇險性前置胎盤、子宮破裂、產(chǎn)后出血、產(chǎn)時子宮切除及手術副損傷等這些都為增加孕產(chǎn)婦死亡率埋下了伏筆。

雖然我國經(jīng)過近10年來的不懈努力在2014年孕產(chǎn)婦死亡率下降到21.7/10萬， 但與英國(8/10萬)、日本(6/10萬)等相對發(fā)達國家相比仍有較大的差距，在1990-2014年全球孕產(chǎn)婦死亡率結(jié)果分析中顯示，孕產(chǎn)婦死亡中高齡產(chǎn)婦占較大比例[7]。美國一項關于高齡妊娠孕產(chǎn)婦死亡率的影響因素的研究中顯示，調(diào)整其它影響因素后，年齡是孕產(chǎn)婦死亡率的獨立影響因素[8]。2016年第一季度，我國深圳市孕產(chǎn)婦死亡率同比升高了50%，在這人群中高齡產(chǎn)婦居多。導致孕產(chǎn)婦死亡的前五位死因順位分別是產(chǎn)科出血、妊娠期高血壓、妊娠合并心臟病、羊水栓塞、妊娠合并肺炎，占全部死亡原因的67.8%，而其中多種高危因素在二胎妊娠婦女中發(fā)生率更高，尤其是高齡妊娠。

2.2子代不良出生結(jié)局風險

國內(nèi)外研究均有依據(jù)證明高齡妊娠與一系列子代不良出生結(jié)局存在關聯(lián)，其中常見為出生缺陷、早產(chǎn)、小于胎齡兒、胎兒宮內(nèi)死亡、腦癱、胎兒認知神經(jīng)障礙和精神障礙等。對于圍產(chǎn)兒并發(fā)癥，國外一項研究報道：孕婦高齡與早產(chǎn)密切相關，孕婦早產(chǎn)的風險值(OR)在孕婦年齡30～34歲、35～39歲、>40歲三組中分別為4.5、5.6、6.8，提示隨孕婦年齡的增加早產(chǎn)的風險增大[9]。國內(nèi)劉曉莉等的研究也得出了相似的結(jié)論：以25～29歲為參考，35～39歲和>40歲年齡組，其早產(chǎn)的風險值(OR)為1.8和2.4，低出生體重OR值分別為1.6和2.3；對于低出生體重兒。有研究顯示，調(diào)整妊娠期其他影響因素的影響后，孕婦年齡是低出生體重兒的獨立影響因子，且發(fā)生率與母親年齡呈正相關[10]。此外，隨著年齡的增長35歲以上婦女的骨盆因骨化，盆腔固定，極易引起胎兒滯留在宮內(nèi)而引起胎兒宮內(nèi)窘迫，輕者影響胎兒心腦血管、缺氧，重者導致胎兒不可逆的腦損甚至窒息致命，高齡妊娠所引起的病毒感染風險增加、圍生期并發(fā)癥增加等因素，還可導致胎兒腦癱、胎兒認知障礙等相關的胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育后遺癥，有研究證實，子代原因不明的精神發(fā)育遲滯與父母親生育時的年齡與胎次有關[11]。

全面兩孩政策實施后，我國高齡孕產(chǎn)婦將明顯增多，子代發(fā)生出生缺陷的風險也將增大。據(jù)美國出生缺陷預防研究報道顯示:出生缺陷的發(fā)生與父母的年齡有明顯的關系，母親以35歲以上妊娠出生缺陷發(fā)生率約為1.49%，相對于35歲前妊娠出生缺陷發(fā)生率0.6%顯著升高[12]。此外，有研究顯示高齡會顯著增加子代遺傳相關性疾病的風險，主要因染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常引起[13]。胎兒出生缺陷與染色體異常密切相關，高齡產(chǎn)婦是導致胎兒發(fā)生染色體數(shù)目異常的高危因素，研究顯示母親妊娠年齡與胎兒發(fā)生染色體異常的幾率呈正相關，孕婦年齡增加導致的相關染色體異常主要是非整倍體，高齡產(chǎn)婦胎兒異常核型主要以21-，18-，13-三體為主[13]。其原因可能與隨著女性的年齡增大，生育能力下降，所排出的卵子出現(xiàn)畸形卵、空卵等異常的幾率增加有關。國家衛(wèi)計委數(shù)據(jù)顯示，我國全面兩孩政策開放后，5年內(nèi)將有2000多萬家庭備孕，其中高齡再生育者所占比重顯著增大，故高齡再生育者由于其復雜的高危妊娠風險，也極大程度上威脅著胎兒的出生結(jié)局及生長發(fā)育。

3高齡再生育的臨床壓力

3.1剖宮產(chǎn)率

高齡妊娠，由于孕產(chǎn)婦自身生理、心理條件以及既往剖宮產(chǎn)史的影響，再生育孕產(chǎn)婦中高剖宮產(chǎn)率將面臨嚴峻的形勢。首先高齡再生育孕婦在其生理條件上，高齡將導致妊娠并發(fā)癥增加，并且由于年齡過大，子宮頸部、會陰及骨盆的關節(jié)變硬，分娩時不容易擴張，子宮的收縮力和陰道的伸張力也較差，導致難產(chǎn)的可能性增加，都將一定程度上增加高齡孕產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)指征；在其心理條件上，35歲以上的女性，孕育胎兒時的心理負擔相比適齡孕婦增大，易使其精神處于緊張狀態(tài)，不利于自然分娩，故高齡孕產(chǎn)婦的不良生理及心理條件都在一定程度上影響著分娩方式更傾向于剖宮產(chǎn)。國內(nèi)有研究顯示：35歲以上孕產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)率是20～29歲者的2倍，對此，一項日本的研究報道顯示：高齡孕婦的剖宮產(chǎn)率隨著年齡呈線性的增加，高齡妊娠產(chǎn)婦較年齡35歲以下產(chǎn)婦的剖宮產(chǎn)和緊急剖宮產(chǎn)的風險增高，OR值分別為1.89、2.26[14]。其次，另一重要影響因素為高齡再生育經(jīng)產(chǎn)婦中曾有剖宮產(chǎn)史的比重較大，高齡再生育婦女中大部分有剖宮產(chǎn)史甚至瘢痕子宮，由于較低的瘢痕子宮陰道分娩率，再次妊娠的分娩方式為剖宮產(chǎn)的比率增加。所以全面兩孩政策實施后，高齡再生育婦女的比重加大，并沒有使降低剖宮產(chǎn)率的目標更容易實施，反而更為嚴峻。

3.2輔助生殖的需求及風險

女性35歲之后，自然受孕能力下降，在全面兩孩政策開放后，為了孕育二胎，輔助生殖技術成為一大需求。輔助生殖技術目前主要的技術有卵巢刺激、體外受精-胚胎移植、單精子卵細胞漿內(nèi)注射、未成熟卵體外培養(yǎng)等[15]。全面兩孩政策開放后晚婚晚育以及生育間隔較長的高齡再生育婦女顯著增多。研究顯示，35歲以上的女性，自然受孕能力下降，一年內(nèi)累計的受孕概率大約為75%；而40歲以上女性懷孕能力更急劇下降，正常性生活情況下，每月懷孕的概率只有5%左右[16]。此外，美國一項研究表明，二胎的受孕幾率還與種族和年齡相關，年齡>35歲者二胎受孕率下降，且子代早產(chǎn)的風險也將增加[17]。目前，高齡準備生育第二胎的夫妻先嘗試自然受孕，若一年內(nèi)仍未孕者則可嘗試輔助生殖。根據(jù)歐洲人類生殖和胚胎學協(xié)會數(shù)據(jù)顯示：40歲以上女性對生殖技術的需求從2000年10%～15%上升到2009年20%～25%。

隨著輔助生殖技術在高齡再生育婦女中需求顯著增加，隨之而來風險也將突顯，給臨床應對帶來新的挑戰(zhàn)。研究表明，輔助生殖技術的成功率是與女性年齡這一因素直接相關的。此外，一項納入了50個隊列研究的Meta分析結(jié)果顯示，輔助生殖技術受孕母體妊娠期糖尿病、前置胎盤、羊水過多、產(chǎn)前出血的風險與自然妊娠受孕的單胎妊娠相比顯著升高，子代早產(chǎn)、低出生體重、先天性畸形，圍產(chǎn)期死亡率也顯著升高[18]。并且在輔助生殖技術的應用中臨床上常植入多個胚胎以保證成功率，這就導致輔助生殖技術的多胎妊娠風險增加，據(jù)美國疾病預防控制中心在2014年對輔助生殖技術監(jiān)測的數(shù)據(jù)報道，在利用輔助生殖技術孕育的胎兒中，雙胞胎占比高達38%，2.0%為三胞胎及多胞胎[19]。故輔助生殖與高齡妊娠、多胎妊娠的多重隱患極大程度的威脅著母嬰健康，高齡再生育不僅因?qū)o助生殖技術的需求增大給臨床帶來壓力，并且由輔助生殖技術引發(fā)的一系列不良妊娠結(jié)局也將給臨床工作帶來巨大挑戰(zhàn)。

3.3產(chǎn)前診斷及篩查技術

產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷是出生缺陷干預工程的重要組成部分，對保障子代健康，增強人口素質(zhì)有著重要意義。據(jù)全國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，2013年全國死亡孕產(chǎn)婦中產(chǎn)前檢查次數(shù)低于5次或未產(chǎn)前檢查者高達50%之多。高齡孕產(chǎn)婦在基于年齡的篩查策略中是需要進行產(chǎn)前診斷的群體，但在具體的臨床工作實施中并不容易開展。研究顯示，高齡是產(chǎn)前診斷接受率的一大重要影響因素[20]。在張方芳等報道中，目前高風險孕產(chǎn)婦產(chǎn)前診斷率僅為62.85%。實施侵入性產(chǎn)前診斷的的主要指征是21-三體等非整倍體篩查的異常結(jié)果，其次是產(chǎn)婦年齡和胎兒結(jié)構(gòu)異常[21]，但高齡妊娠危險性因素復雜，高齡孕婦對有創(chuàng)產(chǎn)前診斷的接受程度不同給臨床工作的開展帶來新的挑戰(zhàn)。以高齡孕婦子代出生缺陷中最常見的唐氏綜合征為例，其診斷金標準為孕中期羊膜腔穿刺進行染色體核型分析。高齡是進行羊膜腔穿刺產(chǎn)前診斷的重要指征[22]，由于有創(chuàng)性，可能會引起流產(chǎn)、感染、死胎等并發(fā)癥,使得孕婦及家屬在選擇時拒絕產(chǎn)前診斷。無創(chuàng)DNA篩查技術雖接近產(chǎn)前診斷技術，可避免大部分侵入性診斷,但是由于其費用較高,也難以在高齡孕婦中普及。故隨著備孕二胎再生育人群數(shù)量增大,高齡產(chǎn)婦比例增多、結(jié)構(gòu)復雜、疾病譜多元化，產(chǎn)前篩查亟待普及化，產(chǎn)前診斷率也需進一步提高，更有效且易接受的產(chǎn)前診斷技術的需求迫在眉睫，如何個體化提供現(xiàn)有產(chǎn)前篩查方案和產(chǎn)前診斷手段也是值得思考和加強的。

3.4婦幼保健服務能力

全面兩孩政策開放后，對于生育高峰的到來及高齡孕產(chǎn)婦比重的增加，對婦幼保健臨床服務能力的應對上也帶來嚴峻挑戰(zhàn)。新形式下高齡再生育孕產(chǎn)婦群體結(jié)構(gòu)復雜，疾病譜多元化，需要臨床服務人員具備更扎實的知識儲備及醫(yī)療技術，從而提高臨床服務能力。在2013年我國孕產(chǎn)婦死亡評審結(jié)果顯示，影響孕產(chǎn)婦死亡的主要因素中，占據(jù)首位的為醫(yī)療保健機構(gòu)的知識技能問題，占51%，其中醫(yī)療保健機構(gòu)的知識技能問題仍以縣(區(qū))級最為突出。此外，臨床人力、物力資源的合理配置以及基于出生人口預測的資源補缺是提高婦幼保健臨床服務能力的另一項基本保障。對于生育高峰的到來，各類各級醫(yī)院原本緊張的醫(yī)療資源負擔進一步加重。專家預測，全面兩孩政策下我國生育水平和出生人口將在未來4～5年大幅度提升，年度出生人口峰值在2 200萬～2 700萬之間，隨著住院分娩的普遍，每增加一名新生兒，相應的住院分娩服務及資源需求也將隨之增加，產(chǎn)科及兒科床位、醫(yī)生、助產(chǎn)士、護士等醫(yī)療資源將面臨更重的負擔。王芳等結(jié)合2013年我國及各省(區(qū)、市)婦幼保健資源現(xiàn)狀進行缺口計算顯示,未來五年我國產(chǎn)科床位缺口達73 000～99 000張(供需比0.76～0.81)，兒科醫(yī)生缺口達198 000左右(供需比0.35)。所以為保障全面兩孩政策的穩(wěn)扎實行，提高基層醫(yī)療保健機構(gòu)的專業(yè)知識技能，補足婦幼保健人力、物力資源缺口，全面提升兩孩政策下的各級醫(yī)療機構(gòu)婦幼保健服務能力勢在必行。

4結(jié)論

隨著我國全面兩孩政策的開放，備孕二胎的再生育人群數(shù)量龐大，其中高齡再生育孕產(chǎn)婦的比例顯著增加，使得妊娠人群結(jié)構(gòu)復雜、疾病譜多元化，極大程度地威脅著母嬰健康，如孕產(chǎn)婦病理性妊娠及死亡率、子代不良出生結(jié)局風險增高。

高齡相關的妊娠高危因素給臨床應對帶來一定的挑戰(zhàn)和壓力，如高齡再生育分娩方式中剖宮產(chǎn)率的增加，分娩安全的保障；輔助生殖技術應用需求的增加及隨之而來的風險應對；更有效且安全易接受的產(chǎn)前診斷技術在提高產(chǎn)前篩查和診斷覆蓋率中的迫切需求；應對兩孩政策下的生育高峰，全面提升各級醫(yī)療機構(gòu)婦幼保健臨床服務能力勢在必行。

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