牟建軍

基于基因-環(huán)境機(jī)制的鹽敏感性高血壓新認(rèn)識(shí)

牟建軍

原發(fā)性高血壓是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜疾病，鹽是重要的環(huán)境因素之一，人群內(nèi)個(gè)體血壓對(duì)鹽負(fù)荷或限鹽呈現(xiàn)不同的反應(yīng)，存在鹽敏感性現(xiàn)象[1-4]。鹽敏感性是連接鹽與高血壓的遺傳基礎(chǔ)，是原發(fā)性高血壓的一種中間遺傳表型。

1 鹽敏感性概述

在人類進(jìn)化過程中，促使機(jī)體保存電解質(zhì)的自然選擇性壓力一直持續(xù)性地存在著，其重疊效應(yīng)是強(qiáng)化保留從食物獲得的鈉。隨著鹽作為食品的保存手段和現(xiàn)代快餐食品的廣泛應(yīng)用，人類鹽的攝入成倍增加。鹽的攝入過多促進(jìn)和維持高血壓的發(fā)生及發(fā)展。近百年來，流行病學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證明了鈉鹽是原發(fā)性高血壓重要的易患因素，且鹽與血壓存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。我國人群食鹽攝入量普遍偏高，北方地區(qū)平均約為12～16 g/d，南方地區(qū)約8～12 g/d，且青少年和兒童鹽攝入量也顯著超標(biāo)，高鹽飲食是我國人群高血壓發(fā)病的重要因素[5]。

人類電解質(zhì)保留機(jī)制對(duì)自然選擇的相對(duì)有效性不勻稱，造成人們對(duì)鹽負(fù)荷的血壓反應(yīng)呈離散性分布，有著顯著的群體性差異；同樣，在一個(gè)人群內(nèi)個(gè)體間的血壓對(duì)限鹽亦呈現(xiàn)不同的反應(yīng)。這種有效潴鈉機(jī)制的不均勻分布可以解釋對(duì)血壓鹽敏感性的顯著群體差異性。個(gè)體的血壓對(duì)于鹽攝入的反應(yīng)是由基因、年齡、體重指數(shù)、伴隨疾病等因素決定。血壓的鹽敏感性是指相對(duì)高鹽攝入所呈現(xiàn)的一種血壓升高反應(yīng)，與此相關(guān)聯(lián)的高血壓稱為鹽敏感性高血壓。1962年Dahl在大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，給動(dòng)物飼以高鹽飲食后呈現(xiàn)兩種不同的血壓反應(yīng)，并具有遺傳性。20世紀(jì)70年代末Luft及Kawasaki依據(jù)高血壓患者對(duì)高鹽攝入的血壓反應(yīng)，首先提出了鹽敏感性概念[1,2]。鹽敏感者反映了機(jī)體細(xì)胞膜對(duì)Na+轉(zhuǎn)運(yùn)的能力及血管反應(yīng)性的某種缺陷，具有明顯的個(gè)體差異和遺傳傾向，但在一部分人群，如糖尿病患者、高齡人群、肥胖等群體中，其可能是獲得性的。根據(jù)臨床觀察和研究，鹽敏感者表現(xiàn)有一系列涉及血壓調(diào)節(jié)的神經(jīng)、內(nèi)分泌及生化代謝異常,主要表現(xiàn)為鈉的代謝異常、腎臟潴鈉傾向、交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)缺陷、胰島素抗性增加和血管內(nèi)皮功能失調(diào)等[3]。有人認(rèn)為獲得性腎微血管和腎小管間質(zhì)損傷是產(chǎn)生鹽敏感性高血壓的最為可能的機(jī)制。鹽敏感性通常涉及人口、民族和社會(huì)因素、腎臟功能、激素和飲食習(xí)慣，鹽敏感者在血壓正常人群中的撿出率從15%至42%不等，高血壓人群為28%至74%。我們課題組在我國北方地區(qū)人群的調(diào)查結(jié)果顯示[1,5]，原發(fā)性高血壓患者鹽敏感者占58%，高血壓家族史陽性青少年中約40%為鹽敏感者；在大型國際多中心流行病學(xué)調(diào)查項(xiàng)目GenSalt研究中，我們對(duì)1 906名農(nóng)村受試者采用國際標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行慢性鹽負(fù)荷試驗(yàn)，以平均動(dòng)脈壓上升5%確定為鹽敏感者，發(fā)現(xiàn)人群中有高達(dá)39%為鹽敏感者，且女性（特別是45歲以上）中鹽敏感者要多于男性。對(duì)陜西“兒童高血壓隊(duì)列”中鹽敏感兒童的18年隨訪結(jié)果顯示，鹽敏感組18年后收縮壓、舒張壓水平及高血壓患病率均顯著大于鹽不敏感組，提示鹽敏感性是我國人群高血壓發(fā)病的易患因素之一[6]。

我們課題組多年的研究發(fā)現(xiàn)，鹽敏感性高血壓除具有高血壓的一般臨床表現(xiàn)外，還有以下臨床特點(diǎn)[1]：血壓變異性增大，晝夜差值縮小、夜間谷變淺；心律變異性夜間高頻成分降低、低/高頻成分比值增大；應(yīng)激血壓反應(yīng)性強(qiáng)，增幅大且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)；心、腦、腎等靶器官損害出現(xiàn)早；較早出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能受損和胰島素抵抗等。調(diào)查顯示，鹽敏感者的遠(yuǎn)期生存率及無心血管病事件發(fā)生率，不論血壓正?；蚋哐獕夯颊呓燥@著低于鹽不敏感者。提示鹽敏感性是心血管事件的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子。鹽敏感性已被美國高血壓學(xué)會(huì)2005年高血壓新定義確立為高血壓早期損害標(biāo)志。

2 鹽敏感性的病理生理機(jī)制

目前關(guān)于鹽敏感性的形成機(jī)制尚不十分明確，主要有以下學(xué)說[1,3,7-10]：（1）腎臟鈉代謝障礙和腎臟損傷學(xué)說：①腎臟鈉鉀代謝障礙在鹽敏感性高血壓形成中處于中心地位，動(dòng)物和人群研究發(fā)現(xiàn)鹽敏感者的壓力-利尿曲線的右移，表現(xiàn)為斜率降低、曲線變得平坦。與腎臟“壓力-尿利鈉”曲線偏移缺陷相關(guān)聯(lián)的高血壓發(fā)生機(jī)制有涉及鈉排泄的一些血管活性介質(zhì)或轉(zhuǎn)運(yùn)分子表達(dá)或調(diào)控基因的變異；腎臟髓質(zhì)血流減少致局部組織缺血；諸多腎內(nèi)血管活性介質(zhì)，如腎素-血管緊張素系統(tǒng)、一氧化氮 （NO）和髓脂素表達(dá)改變；由于氧化失活造成腎內(nèi)NO缺失，刺激管球反饋系統(tǒng)，增加鈉的重吸收；②先天性腎單位數(shù)目減少，限制鈉的濾過，使排鈉-血壓曲線右移，腎臟排鈉延遲；腎臟獲得性微小損傷和間質(zhì)纖維化以及腎血流動(dòng)力學(xué)自我調(diào)控異常和遺傳性腎排鈉缺陷。（2）中樞神經(jīng)機(jī)制學(xué)說：飲食鹽攝入對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的中樞神經(jīng)調(diào)控的影響依賴于延髓頭端腹外側(cè)區(qū)（RVLM）交感神經(jīng)元，在增加飲食鹽攝入同時(shí)于RVLM局部注射γ-氨基丁酸（GABA），可增強(qiáng)交感神經(jīng)抑制反應(yīng)及降壓反應(yīng)對(duì)Dahl鹽敏感大鼠表現(xiàn)更為明顯。故有研究者提出中樞RVLM區(qū)及交感神經(jīng)活性增強(qiáng)可能是鹽敏感高血壓的發(fā)病機(jī)制之一。（3）血管內(nèi)皮功能紊亂機(jī)制學(xué)說：大量動(dòng)物和人群研究顯示，鹽敏感者均存在血管內(nèi)皮功能的失調(diào)，主要表現(xiàn)在鹽負(fù)荷后內(nèi)源性一氧化氮合酶未上調(diào)所致NO適應(yīng)性代償生成不足和內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑-非對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）合成過量，NO合成受抑致使內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙，進(jìn)而參與鹽敏感性高血壓的形成。（4）“第三間隙”緩沖功能調(diào)控缺陷學(xué)說：Titze等[11]提出一種新的理論，即在皮膚間質(zhì)中存在一個(gè)新的鈉鹽存儲(chǔ)區(qū)域，形成“第三間隙”，該區(qū)域間質(zhì)中含有大量的蛋白聚糖，具有結(jié)合Na+的作用，結(jié)合后的Na+不再對(duì)滲透壓起作用；此外，高鹽飲食可造成大鼠皮膚的間質(zhì)高張Na+積聚，造成淋巴毛細(xì)管網(wǎng)絡(luò)的密度增加和增生，以上特點(diǎn)構(gòu)成第三間隙的緩沖作用。研究表明，高鹽攝入可誘導(dǎo)皮膚間質(zhì)的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞中的張力反應(yīng)性增強(qiáng)子結(jié)合蛋白—血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶生成NO，進(jìn)而使淋巴毛細(xì)管擴(kuò)張?jiān)錾?，最終緩減高鹽引起的容量擴(kuò)張, 血壓保持正常。而該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)出現(xiàn)異常時(shí)，高鹽飲食則可使血壓明顯升高。該理論和研究結(jié)果提示“第三間隙”緩沖功能調(diào)控缺陷可能是鹽敏感性形成的另外一種腎外機(jī)制。

3 鹽敏感性遺傳機(jī)制及標(biāo)志物識(shí)別

迄今在嚙齒動(dòng)物模型中已發(fā)現(xiàn)至少有85個(gè)基因與鹽敏感有關(guān)[7,12-14]。臨床上已發(fā)現(xiàn)一些參與鹽敏感性高血壓的單基因疾病，如糖皮質(zhì)激素可矯正的醛固酮增多癥、Liddle綜合征、擬似鹽皮質(zhì)激素增多癥以及類固醇11β-羥化酶缺乏癥等。由于鹽敏感性高血壓受多個(gè)基因和環(huán)境因素的共同調(diào)控（基因-環(huán)境作用），近年來采用候選基因策略，通過全基因組掃描（GWAS）研究還發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因遺傳變異與血壓的鹽敏感性存在關(guān)聯(lián)，這些基因主要集中在與腎臟鈉、鉀代謝相關(guān)的離子通道、載體及相關(guān)調(diào)控因素上，如腎臟上皮鈉通道、氯離子通道、鈉/鈣交換體、WNK缺乏賴氨酸蛋白激酶1（ WNK1）、血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)蛋白激酶1（SGK1）以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（血管緊張素Ⅰ/Ⅱ、血管緊張素受體、細(xì)胞色素P450家族成員11B1和11B2等）、內(nèi)皮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、APELIN-APJ系統(tǒng)、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)、多巴胺能系統(tǒng)等。但由于研究人群不同造成的種族差異及遺傳異質(zhì)性，實(shí)驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)方法差異和樣本量偏小等，對(duì)上述遺傳變異位點(diǎn)與鹽敏感性的關(guān)聯(lián)結(jié)果的報(bào)道并不一致。目前尚缺一致公認(rèn)的與人類鹽敏感性高血壓直接相關(guān)的致病基因證據(jù)。后期應(yīng)擴(kuò)大樣本量對(duì)已有結(jié)果進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證，并對(duì)人群流行病學(xué)研究中報(bào)道的陽性位點(diǎn)進(jìn)行功能學(xué)研究進(jìn)而識(shí)別與鹽敏感性相關(guān)的因果變異。此外，還可通過大規(guī)模測(cè)序研究以識(shí)別功能性遺傳變異并確定與鹽敏感性相關(guān)的因果遺傳變異。

鹽敏感性高血壓是環(huán)境因素（鹽）與遺傳因素（鹽敏感性）相互作用的結(jié)果。因此，將環(huán)境因素與易感基因的相互作用結(jié)合起來，有助于揭示鹽敏感高血壓遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制。我們課題組對(duì)陜西126個(gè)家系成員行慢性鹽負(fù)荷試驗(yàn)基礎(chǔ)上，使用GWAS對(duì)WNK1、SGK1和脂聯(lián)素等基因多態(tài)性與血壓鈉鹽反應(yīng)性的關(guān)系進(jìn)行研究[15,16]。發(fā)現(xiàn)WNK1 SNPs rs880054、SNP rs2301880和SNPs rs12828016分別于低鹽飲食或高鹽負(fù)荷血壓反應(yīng)性顯著相關(guān)。SGK1 SNP rs93760226與低鹽飲食的血壓反應(yīng)性顯著相關(guān)。此外，脂聯(lián)素 SNP rs16861205、SNP rs822394分別與低鹽飲食的血壓下降和高鹽飲食的血壓升高有顯著相關(guān)。

4 鹽敏感性高血壓的治療展望

總體上鹽敏感性高血壓患者尤其調(diào)節(jié)型鹽敏感者多數(shù)血漿腎素偏低，為容量依賴性，以利尿劑或鈣拮抗劑為最佳選擇。由于鹽敏感性高血壓是一種環(huán)境因素和遺傳易感性相互作用的復(fù)雜疾病，研究發(fā)現(xiàn)不同基因型對(duì)鹽負(fù)荷/限鹽以及不同降壓藥療效反應(yīng)不一[7，17，18]。例如，研究報(bào)道神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育調(diào)控樣蛋白NEDD4L基因SNP rs4149601（ A/G） AA和AG攜帶者的氫氯噻嗪降壓幅度明顯大于GG攜帶者；該位點(diǎn)還與β受體阻滯劑降壓效果相關(guān)，但對(duì)地爾硫藥效不顯著。此外，近期有研究報(bào)道,G蛋白偶聯(lián)受體激酶4（GRK4）組成型活化變異體（ R65L, A142V, A486V） 與鹽敏感性相關(guān)。Vandell等[19]通過對(duì)768例高血壓白人和黑人研究發(fā)現(xiàn)，隨著GRK4 65L和142V兩個(gè)SNPs攜帶個(gè)數(shù)的增加，阿替洛爾誘導(dǎo)的收縮壓下降越明顯；南非黑人個(gè)體GRK4 R65 或 GRK4A142基因型能夠預(yù)測(cè)個(gè)體血壓對(duì)限鹽的反應(yīng)敏感，反之，GRK465L或 GRK4142V基因型提示限鹽對(duì)血壓的影響有限[20，21]。

隨著“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時(shí)代的到來，進(jìn)一步研究鹽與鹽敏感易感基因交互作用對(duì)血壓的調(diào)控作用有助于揭示原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制，識(shí)別鹽敏感性遺傳標(biāo)志；可通過藥物基因組學(xué)研究與降壓藥效多樣性相關(guān)的遺傳變異位點(diǎn)，為攜帶相關(guān)位點(diǎn)的鹽敏感者制定個(gè)體化的飲食/治療策略，對(duì)高血壓的有效防治具有重要意義。

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710061 陜西省西安市，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科

牟建軍 教授 博士研究生導(dǎo)師 研究方向：高血壓 Email:mujjun@163.com

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C

1000-3614（2017）10-0940-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.002

2017-05-12）

（編輯：寧田海）