袁雪梅 張 英 劉 慶

(西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000)

藥物改善術(shù)后認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制

袁雪梅 張 英1劉 慶1

(西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙;藥物;炎性反應(yīng);腦缺血缺氧

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是指術(shù)前沒有認(rèn)知功能障礙的患者在麻醉和手術(shù)后出現(xiàn)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、焦慮、人格改變及記憶受損等，常見于老年患者，可導(dǎo)致術(shù)后康復(fù)延遲，自理能力減退，生活質(zhì)量降低，死亡率增高，增加家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。本文對(duì)藥物改善POCD的可能機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。

1 抑制炎性反應(yīng)可改善POCD

手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)機(jī)體來說是一個(gè)強(qiáng)烈的應(yīng)激源，腦具有學(xué)習(xí)、記憶和情緒等功能，是應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控中心。海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要腦區(qū)，能通過腦調(diào)控免疫系統(tǒng)的主要傳出通路下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)(HPA軸)，參與應(yīng)激的反應(yīng)過程。腦內(nèi)白細(xì)胞介素(IL)-1可啟動(dòng)免疫調(diào)節(jié)信號(hào)的傳出，IL-1β和IL-6是炎癥反應(yīng)系統(tǒng)被激活的直接標(biāo)志，可以影響行為，導(dǎo)致認(rèn)知缺陷。有報(bào)道稱IL-1β可導(dǎo)致神經(jīng)毒性和細(xì)胞凋亡〔1〕。Jiang等〔2〕通過向腦池內(nèi)加入IL-6受體抑制劑可減輕手術(shù)導(dǎo)致的認(rèn)知功能受損。海馬也是糖皮質(zhì)激素受體高度集中區(qū)，急性應(yīng)激時(shí)分泌增加的糖皮質(zhì)激素能抑制大腦顳葉和海馬的功能，影響短期記憶；反復(fù)的應(yīng)激使海馬神經(jīng)元持續(xù)暴露于高糖皮質(zhì)激素環(huán)境，引起神經(jīng)元的退行性改變和破壞，降低學(xué)習(xí)能力和記憶內(nèi)容的準(zhǔn)確性和可靠性。Yu等〔3〕使用miRNA微陣列譜技術(shù)來分析POCD患者在各種因素刺激下出現(xiàn)的以神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)為主的全身非特異性反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)可導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺分泌明顯增加，保護(hù)機(jī)體免于強(qiáng)烈刺激所致的損害。Sun 等〔4〕發(fā)現(xiàn)通過靜脈注射多巴酚丁胺，增加機(jī)體兒茶酚胺類激素的含量，可抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α的釋放，減少早期POCD的發(fā)生。

而糖皮質(zhì)激素過多可出現(xiàn)失眠、易激動(dòng)、精神病，并能降低癲癇發(fā)病閾值，這可能與糖皮質(zhì)激素加速海馬區(qū)鈣離子(Ca2+)的流動(dòng)及海馬持續(xù)釋放谷氨酸，導(dǎo)致興奮性氨基酸毒性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)通過使用抗癲癇類藥物普瑞巴林可減少谷氨酸釋放，減少神經(jīng)元死亡,起到神經(jīng)保護(hù)作用〔5〕。Shim等〔6〕發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)手術(shù)前使用普瑞巴林能顯著減少大腦皮層神經(jīng)元受損，獲得更好的神經(jīng)學(xué)評(píng)分。Tian等〔7〕認(rèn)為手術(shù)刺激是通過誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體磷酸化導(dǎo)致POCD的發(fā)生。研究〔8〕證實(shí)，糖皮質(zhì)激素與免疫細(xì)胞中的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后，能抑制轉(zhuǎn)錄因子——核因子(NF)-κB的轉(zhuǎn)錄活性，抑制多種細(xì)胞因子、趨化因子及細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而抑制免疫細(xì)胞功能。

小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，可活化誘導(dǎo)NF-κB的表達(dá)，引起β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積增多，Tau蛋白磷酸化，氧化應(yīng)激加劇，神經(jīng)元數(shù)目減少，突觸傳遞受抑制，引起遠(yuǎn)期POCD。Aβ是神經(jīng)元和腦血管退化的重要介質(zhì)，可抑制蛋白激酶B的活性，激活凋亡調(diào)控蛋白Bim〔9〕，導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞死亡，同時(shí)Aβ是腦內(nèi)老年斑塊的主要成分，對(duì)神經(jīng)元有毒性作用，可激活神經(jīng)元內(nèi)NF-κB表達(dá)，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙〔10〕。研究證實(shí)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變中存在NF-κB過度活化現(xiàn)象〔11〕。

NF-κB的激活調(diào)控其下游環(huán)氧化酶(COX)-2基因高表達(dá)，通過抑制COX的活性理論上可以減輕外周及中樞炎性反應(yīng)，保護(hù)術(shù)后認(rèn)知功能。目前臨床常用的COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉能降低血漿皮質(zhì)醇(Cor)、去甲腎上腺素(NE)水平，抑制免疫炎性反應(yīng)，保護(hù)患者術(shù)后認(rèn)知功能〔12〕。

Kamer等〔13〕發(fā)現(xiàn)美洛昔康通過抑制HPA軸及交感神經(jīng)系統(tǒng)，減輕中樞炎性反應(yīng)，同時(shí)通過抑制體內(nèi)COX的生物合成，調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活性，改善認(rèn)知功能。有學(xué)者〔14〕認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間使用抗炎制劑具有預(yù)防POCD發(fā)生、延緩病程進(jìn)展的作用。

米諾環(huán)素是一種極易通過血腦屏障的四環(huán)素類抗生素，可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減輕脂多糖誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)，阻斷半胱天冬酶依賴性的細(xì)胞凋亡和抗氧化作用，減少Aβ沉積，減少神經(jīng)元凋亡和炎癥反應(yīng)，改善機(jī)體認(rèn)知功能〔15〕。米諾環(huán)素被認(rèn)為是目前最有前途的神經(jīng)保護(hù)劑之一。Zhang等〔16〕研究證實(shí)POCD的發(fā)生與全身麻醉藥物的選擇(靜脈麻醉藥或吸入麻醉藥)無關(guān)，Tan等〔17〕發(fā)現(xiàn)不論選擇開放手術(shù)還是微創(chuàng)手術(shù)對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響無明顯差異。研究〔18〕證實(shí)，POCD的發(fā)生與炎性反應(yīng)增加呈正相關(guān)，無論是單純麻醉，還是麻醉后行手術(shù)治療，患者血漿中炎性因子都明顯增加。Fan等〔19〕認(rèn)為手術(shù)刺激是通過抑制腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，對(duì)學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生影響。金剛烷胺通過增加海馬區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)〔20〕，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-3活性，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)〔21〕。

血腦屏障的存在在一定程度上起到了阻止免疫活性細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)，但在損傷及病理狀態(tài)下，血腦屏障的破壞允許大量免疫活性細(xì)胞和大分子有毒分子的進(jìn)入，在腦實(shí)質(zhì)引起免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性和死亡。Degos等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前靜脈注射抗代謝類藥物氯膦酸二鈉可使海馬區(qū)巨噬細(xì)胞顯著減少，血液中及海馬區(qū)域炎性細(xì)胞因子表達(dá)下降，從而改善記憶功能。

2 改善腦部血液供應(yīng)可改善POCD

術(shù)中血容量不足、血細(xì)胞比容降低、氧供和氧耗失衡等因素都可能導(dǎo)致全身器官缺血缺氧。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)缺氧十分敏感，其中以大腦皮質(zhì)對(duì)缺氧的耐受性最差。缺氧時(shí)，氧化磷酸化受阻，三磷酸腺苷(ATP)生成減少，物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)所需能量供給不足，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增加，Ca2+順濃度差進(jìn)入細(xì)胞膜。而細(xì)胞內(nèi)Ca超載將激活磷脂酶，造成細(xì)胞膜及溶酶體等細(xì)胞器膜通透性增高，細(xì)胞自溶及其周圍組織溶解、壞死；同時(shí)激活Ca2+依賴性蛋白水解酶，促使自由基生成增加。當(dāng)自由基產(chǎn)生的能力超過清除能力時(shí)，未被清除的自由基可通過活性氧簇(ROS)誘發(fā)連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元和突觸數(shù)目減少，膠質(zhì)細(xì)胞增生，神經(jīng)遞質(zhì)合成和代謝受抑制，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙〔23〕。海馬神經(jīng)元中含有較多不飽和脂肪酸，對(duì)自由基的攻擊尤其敏感。激活的中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞可釋放大量縮血管物質(zhì)，如內(nèi)皮素、血栓素(TXA)2、血管緊張素Ⅱ等使微血管收縮而使口徑縮小，而因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞受損，擴(kuò)血管物質(zhì)如一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PG)I2生成減少，導(dǎo)致微血管舒張障礙，加重細(xì)胞缺血性損傷。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥理論上可以阻滯血管緊張肽受體(AT)1，使血管緊張素Ⅱ收縮血管與刺激腎上腺釋放醛固酮的作用受到抑制，又可激活A(yù)T2，激活緩激肽-NO途徑，使血管舒張。Li等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)可導(dǎo)致海馬區(qū)腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活，造成認(rèn)知功能受損，而術(shù)前長(zhǎng)時(shí)間、低劑量使用坎替沙坦能保護(hù)老年大鼠免于該損害。Benicky等〔25〕發(fā)現(xiàn)手術(shù)后使用低劑量的坎替沙坦能顯著改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，修復(fù)血腦屏障損傷，并能抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化及神經(jīng)炎性反應(yīng)。Braszko等〔26〕發(fā)現(xiàn)術(shù)后使用坎替沙坦可抑制NF-κB的重要組成部分——P65磷酸化，同時(shí)NF-κB下游目標(biāo)基因如IL-1β、TNF-α及COX-2等也發(fā)生相應(yīng)改變〔27〕。

依達(dá)拉奉是一種新型自由基清除劑，能降低羥自由基濃度，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，減少POCD的發(fā)生〔28〕。依達(dá)拉奉還具有分子量小、親脂性特性，對(duì)血腦屏障通透性高〔29〕，能有效減弱由Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，降低N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)誘導(dǎo)的細(xì)胞色素(cyt)C釋放和細(xì)胞凋亡〔30〕。烏司他丁作為一種胰酶抑制劑，能有效抑制多種酶活性，穩(wěn)定溶酶體膜、細(xì)胞膜等；還可抑制炎性介質(zhì)釋放和NO生成，預(yù)防細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減少老年患者POCD發(fā)生〔31〕。付征等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁可通過抑制手術(shù)引起的蛋白降解及炎性因子、氧自由基的釋放，減輕患者認(rèn)知功能損壞。

Ca拮抗劑可阻斷細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca庫(kù)攝取Ca2+，改善腦細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡，增加腦血流量，保證細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。Haile等〔33〕發(fā)現(xiàn)使用尼莫地平可抑制腦缺氧導(dǎo)致的短期記憶功能障礙，但是否能改善POCD，尚需要進(jìn)一步研究。

右美托咪定通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、調(diào)節(jié)中樞谷氨酸鹽的釋放，發(fā)揮缺血性腦保護(hù)作用，從而減少老年患者POCD的發(fā)生〔34〕。丁玲玲等〔35〕發(fā)現(xiàn)右美托咪定能提高術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦缺血后神經(jīng)損傷。Qian等〔36〕發(fā)現(xiàn)右美托咪定可明顯減少脾切除術(shù)后海馬區(qū)IL-1β、 TNF-α、Bax和caspase-3含量，該結(jié)果提示海馬區(qū)炎性反應(yīng)及神經(jīng)元凋亡可能是POCD發(fā)生的主要原因。

星狀神經(jīng)節(jié)阻滯作為臨床常用的一項(xiàng)阻滯技術(shù)，可阻斷頸部交感神經(jīng)節(jié)前、節(jié)后纖維，提高腦組織內(nèi)源性超氧化物歧化酶(SOD)活性，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流速度，緩解血腦屏障受損，減輕氧自由基損傷〔37〕；并通過抑制單核-巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞活性，增加T細(xì)胞數(shù)量和活性，減少促炎因子生成，促進(jìn)抗炎因子釋放〔38，39〕，從而延緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰老，延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)程。

綜上，POCD的發(fā)生可能與炎性反應(yīng)及腦缺血缺氧等機(jī)制密切相關(guān)，其確切的病因及發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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〔2016-04-15修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

劉 慶(1966-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事器官功能保護(hù)、麻醉與血液流變學(xué)、慢性疼痛診療研究。

袁雪梅(1987-)，女，住院醫(yī)師，碩士在讀，主要從事腦保護(hù)研究。

R614

A

1005-9202(2017)17-4426-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.123

1 西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院麻醉科