李燕鴻 綜述 張連生 審校

(甘肅省血液病重點實驗室，蘭州大學第二醫(yī)院，蘭州 730030)

急性白血病多藥耐藥免疫逆轉策略研究進展①

李燕鴻 綜述 張連生 審校

(甘肅省血液病重點實驗室，蘭州大學第二醫(yī)院，蘭州 730030)

白血病治療的目的是清除白血病克隆重建正常骨髓造血。目前，化療已成為白血病最主要的治療方式，但復發(fā)率較高?？鼓[瘤藥物療效受到三個方面因素的限制：①到達靶細胞的化療藥藥物代謝動力學特征；②對體內正常細胞和組織的殺傷；③腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性。后者是治療白血病面臨的主要問題。用一種化療藥物作用腫瘤細胞后，腫瘤細胞不但會對該藥產生耐藥，同時有可能對其他結構和分子靶點不同的多種藥物產生耐藥，稱之為多藥耐藥(Multidrug resistance,MDR)[1]。MDR仍然是導致血液腫瘤化療失敗和患者死亡的最主要原因之一。近年來，免疫治療作為逆轉多藥耐藥的方法之一，因其副作用小，應用前景廣等優(yōu)勢引起了國內外研究者的廣泛關注。

腫瘤細胞多藥耐藥主要機制是由通過外排泵降低細胞內的藥物濃度起作用。白血病經典的耐藥機制主要涉及ATP 結合盒(ATP Binding Cassette)膜載體蛋白家族。主要包括ABCB1(P-糖蛋白)和ABCC1(MDR相關蛋白)，還有一個核質分之轉運蛋白——肺耐藥蛋白(Lung resistance protein,LRP)[2]。

1 急性白血病多藥耐藥蛋白

1.1ABCB1蛋白(P-glycoprotein,P-gp) ABCB1蛋白是位于第7號染色體上由abcb1基因編碼的糖化蛋白，P-gp為研究最廣泛的ATP依賴的“外排泵”[3]。它是1976年Juliano等[4]在中國倉鼠卵巢細胞株的胞膜上發(fā)現(xiàn)的一種分子大小為170 kD的跨膜蛋白及p170。這種蛋白是ATP結合家族的一員，是能量依賴性藥物轉運泵，能將疏水親脂性藥物泵出細胞外，而導致細胞耐藥。部分藥物在未進入細胞之前，在胞膜上與p170結合，而無法進入細胞。P-gp 既可增加藥物排出，又可降低藥物流入。P-gp易使腫瘤細胞產生經典MDR藥物多為天然的相對分子質量較大的親脂性藥物如阿霉素、柔紅霉素、放線菌素、長春堿類、紫杉醇類、替尼泊苷和依托泊苷等抗腫瘤藥物[5]。有研究顯示，ABCB1蛋白可能參與炎癥過程中的免疫應答反應[6]。ABCB1蛋白在一些免疫系統(tǒng)細胞中表達，并且和一些細胞因子的轉運有關，如：IL-2、IL-4和IFN-γ[7，8]。ABCB1蛋白的表達對腫瘤化療療效起著重要作用：①ABCB1在幾類腫瘤中高表達顯示出明顯的耐藥性；②化療后的耐藥伴隨著ABCB1蛋白的水平的增高；③在某些腫瘤中ABCB1蛋白水平用于預測預后[9]

1.2ABCC1(多藥耐藥相關蛋白-MRP1) ABCC1(Multidrug resistance-associated protein 1,MRP1)也是ATP依賴的轉膜蛋白，由位于16號染色體p13上abccc1基因編碼[10]。ABCC1蛋白是第一個發(fā)現(xiàn)的ABCC亞家族成員，大小為190 kD[11]，幾乎分布于所有組織中。它轉運疏水陰離子和還原型谷胱甘肽共軛的有機陰離子、葡萄糖苷酸以及硫酸鹽等。ABCC1的生理功能是排除正常代謝產物和外源有毒物質如化療藥，是目前與白血病耐藥關系最為密切的耐藥通道之一。研究表明：MRP1介導多種急性白血病常用藥物耐藥轉運，包括長春堿、長春新堿、依托泊苷、甲氨蝶呤、阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、米托蒽醌、環(huán)磷酰胺以及亞砷酸鹽等[12]。

ABCC1介導的多藥耐藥機制可能是ABCC1識別并轉運與谷胱甘肽(Glutathione,GSH)偶合的底物，這種共轉運機制被相關研究證實，顯示當GSH缺失或合成受到抑制時，ABCC1降低了對相關底物的轉運作用[13]。臨床研究亦發(fā)現(xiàn)：在AML患者中，MRP1的高表達與白血病耐藥及復發(fā)有密切關系。同時，還有些研究顯示ABCC1的表達和白血病的耐藥沒有相關性，這可能是因為有些腫瘤共同表達ABCB1和ABCC1，而白血病也表達多重耐藥蛋白，這些蛋白共同引起了白血病MDR。

1.3肺耐藥相關蛋白(Lung resistance protein,LRP) 是在具有MDR的肺癌細胞中發(fā)現(xiàn)的，基因lrp位于16號染色體P11上，編碼分子大小為110 kD的非糖類蛋白質。LRP是細胞穹窿體的主要蛋白成分，它可能由兩種機制引起MDR：一是通過核靶點屏蔽機制使以細胞核為靶點的藥物不能通過和進入細胞核而引起耐藥；二是它可使胞質中藥物進入運輸囊泡，并通過胞吐作用排出細胞外[14]。研究表明：在一些實體瘤中LRP的過度表達和一些化療藥的耐藥有關，如阿霉素、長春新堿、依托泊苷、紫杉酚等。而在血液惡性腫瘤中，病情的惡性程度和MDR表型有著正相關性，LRP在兒童急淋中高表達[15]。在AML、MM以及彌漫大B淋巴瘤中LRP的表達導致腫瘤細胞的MDR，并且患者的平均壽命也相應縮短[16]。LRP的表達和MDR的關系一直存在爭議，最新研究強調LRP可能是通過胞外生長因子PI3K/AKT信號調節(jié)MDR[17]。在血液腫瘤中，Raf和AKT通過刺激細胞增殖、抑制細胞凋亡和加速惡性克隆來引起MDR的產生[18]。

2 免疫機制逆轉多藥耐藥

大部分化療藥不能消滅多藥耐藥腫瘤細胞，而腫瘤細胞的免疫耐受和對化療藥物的多藥耐藥機理不相關，故可以將免疫療法和化療藥相結合用于治療多藥耐藥腫瘤。免疫化療法是聯(lián)合細胞毒素劑和免疫治療，使其發(fā)揮各自最佳的治療效果。免疫化療法主要用于傳統(tǒng)化療藥治療效果不佳的惡性腫瘤，包括血液惡性腫瘤、淋巴瘤和白血病等。以B細胞為靶點的CD20單抗(利妥昔單抗)聯(lián)合細胞毒藥物氟達拉濱和環(huán)磷酰胺用于治療慢性淋巴細胞白血病[19]。還有人將抗CD52單抗(阿倫單抗)聯(lián)合氟達拉濱和環(huán)磷酰胺以及利妥昔單抗用于慢性淋巴細胞白血病的治療。一些化療藥物在特殊條件下能增強抗腫瘤免疫，主要通過增加腫瘤細胞的免疫原性，降低免疫紊亂，或者誘導腫瘤細胞凋亡從而提高抗腫瘤免疫(主要通過激活抗原遞呈細胞)。蒽環(huán)類藥物阿霉素和伊達比星等誘導腫瘤細胞凋亡，增強了樹突狀細胞對腫瘤相關抗原的攝取，促使DC細胞的成熟，提高抗原遞呈能力，激活了抗捕獲腫瘤抗原的原位免疫效應。大部分化療藥物由于腫瘤耐藥的原因達不到細胞毒的藥效劑量，但通過聯(lián)合免疫細胞能夠增強抗腫瘤免疫效應來殺死MDR腫瘤細胞[20]。為了提高免疫化療治療MDR腫瘤的療效，首先要選用能提高抗腫瘤免疫作用的細胞毒藥，其次要用能減低腫瘤相關免疫紊亂的化療藥物。本文主要通過細胞因子、特異性抗體、免疫細胞及免疫抑制劑等對多藥耐藥逆轉的研究進行綜述。

2.1細胞因子 近年來，逆轉多藥耐藥已經成為腫瘤化療一個新的研究方向，細胞因子逆轉多藥耐藥已引起國內外科學家的高度關注。研究表明，很多細胞因子都能起到多藥耐藥的逆轉作用，從而明顯提高了腫瘤臨床治療效果。將TNF-α、IFN-γ、IL-2加入到結腸癌細胞株中培養(yǎng)，mdr1基因表達下調，癌細胞對長春新堿和阿霉素的敏感性也增強[21]。賈慶瑞等[22]以IL-2與化療藥物合用治療急性白血病患者，與單用化療藥物患者相比，白血病細胞P-gp及LRP表達減低，可以顯著增強化療效果。平寶紅等[23]實驗證實，IFN-α能提高K562/AO2細胞內藥物的濃度，恢復化療藥物的細胞殺傷作用，但對P-糖蛋白及多藥耐藥基因1及其mRNA的表達沒有明顯影響，這一研究表明IFN-α能增強化療藥物對耐藥腫瘤細胞的細胞毒作用。

2.2特異性抗體 MDR的表達已經成為急性髓系白血病治療過程中非常棘手的難題，針對MDR抗原表位制備特異識別的單克隆抗體，應用于臨床還有待進一步的研究。Mizukoshi等[24]報道的一項Ⅰ期臨床試驗中，12例肝癌患者接受MRP3衍生蛋白治療(因其能夠激活MRP3特異性T細胞，起到抗原-抗體的免疫反應)，其中9例達到病情穩(wěn)定，中位生存時間為14個月，均未見嚴重不良反應。

90%以上急性髓系白血病表達CD33，吉妥單抗(Gemtuzumab ozogamicin,GO)為抗腫瘤藥物Calicheamicin和人抗鼠CD33單克隆抗體的偶聯(lián)物，用于AML的治療。體外實驗顯示：多藥耐藥蛋白P-gp將Calicheamicin從AML細胞株中泵出體外，而GO與CD33抗原結合后，形成的細胞表面復合物可被靶細胞迅速內吞，被靶細胞內吞的偶聯(lián)物的雙功能鏈隨即在胞內酸性條件下斷裂，水解釋放CLM，而高親脂性的CLM可進入細胞核內產生細胞毒效應，導致腫瘤細胞凋亡[25]。然而，由于GO的連接器的不穩(wěn)定導致細胞毒素的脫靶或藥物傳送區(qū)域限制的原因，臨床療效的有限以及出現(xiàn)少數(shù)的不良事件導致GO的退市。針對GO的缺點，SGN-CD33A明顯的改進了偶聯(lián)技術，使用能精確負載相同藥載量單抗的偶聯(lián)物(Antibody-drug conjugate,ADC)。它通過可分裂的蛋白酶二肽將抗CD33抗體mAb和Pyrrolobenzodiazepine(PBD)連接，PBD能和DNA交聯(lián)，引起DNA的損傷導致細胞周期停滯和細胞凋亡，有望引起藥物吸收的最大化并且提高藥物的細胞毒性。臨床前研究顯示：無論是在MDR陰性或陽性的AML細胞株和AML小鼠模型中，SGN-33A均有高效的裂解和殺傷活性[26]。

另外CD147為細胞表面糖蛋白，在腫瘤細胞中高表達，調節(jié)腫瘤細胞的生長，并誘導腫瘤細胞的多藥耐藥。CD44是主要的透明質酸受體，也具有多效性，介導細胞的黏附、增殖、分化、遷移以及多藥耐藥等，是涉及到腫瘤發(fā)病機理的細胞外基質主要元素，靶向CD44和CD147的抗體能使MDR細胞對細胞毒藥物更敏感[27]。

2.3免疫細胞

2.3.1DC-CIK 樹突狀細胞(Dendritic cells,DC)是專職抗原遞呈細胞，能有效地捕獲、加工處理和遞呈抗原，誘導抗原特異性細胞毒T淋巴細胞反應(Cytotoxic T lymphocyte,CTL)。 細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine induced killer cell,CIK)是同時具有T淋巴細胞抗瘤活性和NK細胞非主要組織相容性復合體(Major histocompatibility complex,MHC)限制性的殺瘤的特點，其增殖能力強、殺瘤活性高、殺瘤活性廣譜，依靠其細胞毒性和分泌的細胞因子發(fā)揮其抗腫瘤的作用[28]。DC和CIK兩者的作用機制高度互補，聯(lián)合應用提高了急性白血病的治療效果，并且對白血病多藥耐藥有明顯的逆轉作用。

蘇榮英等[29]以P-gp為經典耐藥機制作為切入點，將DC-CIK與白血病多藥耐藥株(K562/ADR)細胞共培養(yǎng)，結果表明，DC-CIK對P-gp高表達的K562/ADR耐藥細胞株具有特異性的細胞毒作用，有效提高了細胞內的ADR含量，下調了P-gp和MDR1的表達。DC-CIK細胞較CIK細胞更能提高多藥耐藥細胞對阿霉素的敏感性，抑制其增殖，證明了免疫效應細胞體外逆轉多藥耐藥的作用。有研究顯示，DC細胞可以通過競爭性抑制P-gp上ATP位點，影響其ATP泵功能，使化療藥物外排減少。DC-CIK在培養(yǎng)過程中分泌細胞因子如α-INF、TNF-α、IL-2 等，這些細胞因子可通過改變細胞膜的脂質組成或影響P-gp的活性來增強腫瘤細胞對化療的敏感性，這些細胞因子還具有促進腫瘤細胞凋亡的作用[30]。另外還有研究顯示，免疫效應細胞可以損傷MDR細胞的細胞膜，導致藥物外排泵受到破壞，P-gp的表達下調，使耐藥腫瘤細胞內化療藥物濃度增高，從而逆轉MDR。

有研究表明，免疫效應細胞通過釋放的穿孔素等物質損傷耐藥靶細胞膜，破壞藥物外排泵，使P-gp表達發(fā)生下調，細胞內化療藥物的積累增加，逆轉靶細胞的耐藥性。研究者發(fā)現(xiàn)免疫效應細胞對耐藥腫瘤細胞的殺傷力明顯高于其藥物敏感株，考慮可能是由于MDR腫瘤細胞耐藥蛋白的過度表達增強了靶細胞的免疫原性，因而易于成為免疫效應細胞攻擊的靶點，從而產生破壞耐藥蛋白的功能[31]。

2.3.2CAR-T細胞 嵌合抗原受體(Chimeric antigen receptor,CAR)療法作為免疫治療的新領域獲得了令人鼓舞的結果℃AR-T是通過基因工程技術將腫瘤相關抗原(Tumor-associated antigen,TAA)結合區(qū)域、鉸鏈區(qū)域、跨膜區(qū)域和胞內信號區(qū)域結合為一體，利用該融合基因修飾的T細胞。它既能夠特異識別并結合抗原，又具備T細胞殺傷能力。基于CAR-T的設計原理，CAR-T在腫瘤的免疫治療中擁有很多獨特的優(yōu)勢：首先CAR-T細胞以非HLA分子限制的模式識別腫瘤抗原，這使得T細胞繞過抗原提呈細胞的抗原遞呈，克服了腫瘤細胞HLA分子表達下調的免疫逃逸直接殺傷腫瘤細胞；其次，CAR-T可以特異識別蛋白、糖類以及脂類抗原，擴大了作用靶點范圍；同時，應用廣泛活化后的CAR-T 細胞能夠分泌很多細胞因子來對抗免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，提高T細胞的抗腫瘤效應[32]。

目前，抗CD19的CAR-T已經在B淋巴細胞白血病中有顯著的療效，如Maude等[33]應用CAR-T細胞治療30例復發(fā)/難治急性淋巴細胞白血病患兒，其中90%(27例)完全緩解，持續(xù)緩解6個月的無事件生存率為67%，即使干細胞移植失敗的患者亦可持續(xù)緩解達24個月℃AR-T也有根治AML的潛力，但多數(shù)AML細胞與造血干細胞或祖細胞有共同抗原，限制了其應用。Kenderian等[34]臨床前研究報道了CART33 細胞單獨或聯(lián)合化療藥有良好的抗AML細胞效應。尤其是CD123與癌細胞的抗凋亡有關，能夠增加癌細胞的擴增，同時也是不良預后的危險因素，可能成為治愈AML的一個潛在靶點。

細胞內蛋白WT1在多種急慢性白血病和實體瘤細胞中過表達。Rafiq等[35]使用ESK1 TCRm作為CAR，能特異殺傷WT1-HLA-A*02:01陽性的多種腫瘤細胞，提示CAR-T細胞免疫可靶向腫瘤細胞內蛋白抗原，這為白血病多藥耐藥蛋白靶向治療提供新的思路?？梢栽O計靶向P-gp、MRP或LRP蛋白的CAR-T細胞，為逆轉白血病多藥耐藥提供更有力的手段。

2.4免疫抑制劑-環(huán)孢菌素A 環(huán)孢菌素A(Cyclosporine A,CsA)是最早用于耐藥逆轉研究，且在體外實驗效果最好的經典藥物之一。目前比較公認的CsA逆轉MDR的機制是：CsA作為一種高度親脂類藥物，它與抗腫瘤藥物競爭P糖蛋白的結合位點，抑制P-gp將抗腫瘤藥物的外排作用，提高細胞內抗腫瘤藥物濃度而逆轉耐藥[36]。CsA可下調mdr1的表達來降低p170的表達進而逆轉MDR，其作用可能與CsA抑制蛋白激酶D(PKC)活性有關。提示CsA可能通過抑制PKC活性，降低P170磷酸化來降低其泵藥物功能。同時，CsA作為免疫抑制劑廣泛應用于血液系統(tǒng)疾病的治療，CsA的免疫抑制作用是通過胞漿受體或細胞因子編碼基因轉錄所需的重要的核蛋白的相互作用來實現(xiàn)對T細胞活化的早期階段的抑制℃sA的逆轉耐藥作用可能是與mdr1基因轉錄過程中所需核蛋白相互作用有關。故CsA作為免疫抑制劑在治療血液腫瘤過程中可能發(fā)揮更為重要的作用。其免疫抑制作用和逆轉多藥耐藥作用兩者之間是否存在關聯(lián)有待于深入的研究和探討。

3 總結

免疫治療有望成為逆轉白血病多藥耐藥有力手段，許多免疫療法在ALL中治療取得了較理想的療效，而多數(shù)AML細胞與造血干細胞或祖細胞有共同抗原，免疫治療AML還面臨著巨大挑戰(zhàn)。理論上，針對白血病多藥耐藥干細胞的免疫治療將有望治愈白血病。MDR基因的表達可以作為多藥耐藥腫瘤免疫治療的潛在靶點。在將來，免疫療法將根據(jù)患者的遺傳學危險分層和免疫表型等因素制定個體化治療方案，細胞治療的時機、劑量、次數(shù)、抗腫瘤效應的調控、有效評估系統(tǒng)的界定也是必須考慮的因素。同時，CsA在治療血液病中除發(fā)揮免疫抑制作用外也具有逆轉耐藥的功能，兩者之間是否存在一定的內在聯(lián)系還有待于進一步的探索。此外，細胞免疫治療與造血干細胞移植以及化療藥物的聯(lián)合等問題均需要大量的臨床前研究及多中心的大樣本臨床試驗進一步研究。隨著對MDR機制的研究和對抗腫瘤免疫治療的指導原則的理解，白血病多藥耐藥的個體化治療以及聯(lián)合治療方案的實施將得到快速發(fā)展。本文對急性白血病多藥耐藥的免疫治療現(xiàn)狀進行了綜述，為免疫治療大規(guī)模應用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的多藥耐藥逆轉提供新的思路和方向。

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[收稿2017-05-16]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.11.028

①本文受國家自然科學基金(31660112)資助。

R733.71

A

1000-484X(2017)11-1726-05

李燕鴻(1985年-)，男，碩士，助理研究員，主要從事血液腫瘤免疫相關研究。

及指導教師：張連生(1964年-)，男，碩士，教授，主任醫(yī)師，主要從事血液腫瘤細胞免疫治療相關研究。