坎地沙坦聯(lián)合卡維地洛對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的預(yù)防效果

楊 璟， 何金龍，鄒玉環(huán),安曉榮，張桂榮，曲宏偉

(河北省唐山市開灤總醫(yī)院,唐山 063000)

坎地沙坦聯(lián)合卡維地洛對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的預(yù)防效果

楊 璟， 何金龍，鄒玉環(huán),安曉榮，張桂榮，曲宏偉

(河北省唐山市開灤總醫(yī)院,唐山 063000)

目的：分析坎地沙坦聯(lián)合卡維地洛預(yù)防蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌引發(fā)心臟毒性的效果。方法：選取本院2013年5月—2015年1月收治的110例乳腺癌患者，隨機分為對照組與實驗組，兩組患者均接受規(guī)范的表柔比星聯(lián)合化療，實驗組化療期間給予卡維地洛防控心臟毒性，2.5 mg/次,2次/d，觀察第1周期化療期間用藥效果及不良反應(yīng)，若未發(fā)現(xiàn)異常，第2周期將卡維地洛調(diào)整為5 mg/次,2次/d；化療開始時加用2 mg/d坎地沙坦。對照組不予以輔助用藥。兩組均連續(xù)治療6周期，每周期21 d。密切關(guān)注兩組患者化療期間心律失常、QRS電壓變化、心電圖ST段及T波、超聲心動圖、肌鈣蛋白水平。結(jié)果：實驗組化療前后LVEDD(左心室舒張末內(nèi)徑)、LVESD(左心室收縮末內(nèi)徑)、LVET(左心室射血分?jǐn)?shù))無明顯變動，而對照組化療6周期LVESD及LVEDD水平均明顯上升(P<0.05)、LVET水平明顯下降(P<0.05)。實驗組化療后，多數(shù)患者ST段低平無明顯改變或下降、連續(xù)3個導(dǎo)聯(lián)T波倒置，對照組化療后6周期ST 段下降>0.1 mV 或>3 個連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平、ST段下降>0.05 mV 或 1～3 個連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平、ST 段下降<0.05 mV 或無連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平的患者明顯增多(P<0.05)。兩組化療6周期肌鈣蛋白上升、心律失常、QRS電壓下降<30%比例增加(P<0.05)，且實驗組相比對照組正常率更高(P<0.05)。結(jié)論：坎地沙坦聯(lián)合卡維地洛的使用可有效控制乳腺癌化療期間心電圖、心動圖、肌鈣蛋白水平及毒副作用，有望在心臟毒性防控中發(fā)揮作用。

蒽環(huán)類藥物，心臟毒性，坎地沙坦，卡維地洛，預(yù)防

乳腺癌是女性高發(fā)惡性腫瘤疾病，嚴(yán)重威脅婦女身心健康，不及時治療可引發(fā)多種并發(fā)癥甚至致死[1]。近年來，隨著國內(nèi)生活工作模式的轉(zhuǎn)變以及女性生活壓力的增大，乳腺癌發(fā)生率逐年攀升，且平均發(fā)病年齡越來越低，始終是全社會高度關(guān)注并呼吁積極防治的一類疾病[2]。乳腺癌多發(fā)現(xiàn)較晚，化療是治療效果最理想的方案，化療中尤以蒽環(huán)類藥物抗癌效果最顯著，但此類藥物持續(xù)使用可能誘發(fā)心臟毒性，需要在積極化療同時防控心臟毒性。本研究探討乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療期間應(yīng)用卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦預(yù)防心臟毒性，取得良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2013年5月—2015年1月收治的110例乳腺癌患者，均女性，均接受表柔比星聯(lián)合化療治療，隨機平均分為對照組與實驗組。對照組55例，年齡41～76歲，平均年齡(49.6±3.4)歲；并發(fā)基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?例、高血壓3例、冠心病2例。實驗組55例，年齡41～74歲，平均年齡(51.2±3.2)歲；并發(fā)基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?例、高血壓3例、冠心病1例。兩組患者基礎(chǔ)資料及并發(fā)疾病無差異(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①為乳腺癌1期或2期，檢查未見遠端轉(zhuǎn)移；②在乳腺癌根治術(shù)治療后入組；③無心臟病史、入組前檢查確認(rèn)心臟功能正常；④前期手術(shù)治療效果滿意，病灶徹底清除；⑤確認(rèn)患者不存在坎地沙坦、卡維地洛用藥禁忌。

1.3 方法 入院后全面檢查，了解、記錄并分析用藥狀況、相關(guān)病史，兩組患者均接受系統(tǒng)的心電圖、血凝四項、心肌酶譜、肝腎功能、尿常規(guī)、便常規(guī)、血常規(guī)、電解質(zhì)等化療前檢查項目，接受NYHA分級、心臟超聲多普勒檢查。兩組患者均接受規(guī)范的表柔比星聯(lián)合化療，實驗組化療期間給予卡維地洛防控心臟毒性，2.5 mg/次,2次/d，觀察第1周期化療期間用藥效果及不良反應(yīng)，若未見異常，第2周期將卡維地洛調(diào)整為5 mg/次,2次/d；化療開始時加用2 mg/d坎地沙坦。對照組不予以輔助用藥。兩組均連續(xù)治療6周期，每周期21 d。密切關(guān)注兩組患者化療期間心電圖記錄的心律失常、QRS電壓變化、ST段及T波，超聲心動圖和肌鈣蛋白水平。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn) 對比分析兩組患者化療前后超聲心動圖LVEDD(左心室舒張末內(nèi)徑)、LVESD(左心室收縮末內(nèi)徑)、LVET(左心室射血分?jǐn)?shù))[3]；觀察分析化療前后ST 段下降>0.05 mV 或 1～3 個連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平、下降<0.05 mV 或無連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平、ST 段下降>0.1 mV 或>3 個連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平情況；分析對比兩組化療前后肌鈣蛋白上升、心律失常、QRS電壓下降<30%及QRS電壓下降>30%幾率[4]。

1.5 數(shù)據(jù)處理 本次數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件對本研究的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)的分析，計數(shù)資料的對比應(yīng)用卡方檢驗，而計量資料的對比應(yīng)用t檢驗，P<0.05時，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療前后超聲心動圖比較 實驗組化療前后LVEDD、LVESD、LVET改變不明顯，而對照組化療6周期時LVESD及LVEDD水平均明顯上升(P<0.05)、LVET水平明顯下降(P<0.05)。見表1。

表1 兩組化療前后超聲心動圖比較

*與化療前比較，P<0.05；△與對照組比較，P<0.05

2.2 兩組患者化療前后心電圖ST段與T波比較 對照組化療后6周期，ST 段下降>0.05 mV 或 1～3 個連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平、下降<0.05 mV 或無連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平、ST 段下降>0.1 mV 或>3 個連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平較治療前明顯增多(均P<0.05)；實驗組化療后，多數(shù)患者ST段低平無明顯改變或下降、連續(xù)3個導(dǎo)聯(lián)T波倒置，對照組化療后6周期ST 段下降>0.1 mV 或>3 個連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平、ST段下降>0.05 mV 或 1～3 個連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平、ST 段下降<0.05 mV 或無連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平的患者明顯增多(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者心電圖ST段與T波變化比較 例

*與化療前比較，P<0.05；△與對照組比較，P<0.05

2.3 兩組化療前后心律失常、心電圖QRS電壓和肌鈣蛋白變化比較 兩組化療6周期肌鈣蛋白上升、心律失常、QRS電壓下降<30%比例增加(P<0.05)，且實驗組相比對照組正常率更高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組化療前后心律失常、 心電圖QRS電壓和肌鈣蛋白變化 例

*與化療前比較，P<0.05；△與對照組比較，P<0.05

3 討論

本研究為明確乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療期間乳腺癌防控方案，分析研究了卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦輔助預(yù)防心臟毒性的臨床效果，兩組均詢問病史、系統(tǒng)檢查后接受規(guī)范的表柔比星聯(lián)合化療，實驗組聯(lián)合小劑量坎地沙坦、卡維地洛輔助治療[5]。

乳腺癌化療中所用蒽環(huán)類藥物有典型的穩(wěn)定平面四元環(huán)構(gòu)造，可與拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)生結(jié)合而抑制其正常作用，主要通過結(jié)合DNA雙螺旋而促使DNA斷裂、阻礙細胞生存和復(fù)制的目的[6]。若有金屬離子存在，則C環(huán)中的苯醌會出現(xiàn)氧化還原現(xiàn)象，致使大量自由基產(chǎn)生于類脂分子上游[7]，而此類藥物心臟毒性的產(chǎn)生與自由基存在關(guān)聯(lián)?；熤兴幂飙h(huán)類藥物成分很容易對新機組織產(chǎn)生作用，釋放超氧陰離子、引發(fā)系列損傷心肌細胞、亞細胞異常等心臟毒性反應(yīng)[8]。

臨床上一直致力于防控蒽環(huán)類藥物心臟毒性的研究，嘗試了不同種類的藥物，發(fā)現(xiàn)坎地沙坦、卡維地洛的結(jié)合使用能保護此類藥物作用下的心臟功能，卡維地洛為新型β阻滯劑類藥物，抗氧化效果很強，能控制羥自由基、超氧陰離子的生成[9]，維持良好的外周血管擴張能力，大大減輕因蒽環(huán)類藥物使用產(chǎn)生的心臟組織負(fù)荷，還能調(diào)節(jié)心率，維持正常的心肌舒張功能、防控心肌缺血的出現(xiàn)，從而避免心臟細胞受損、凋亡和功能的異常[10]。

本次研究數(shù)據(jù)表明，實驗組化療前及化療后LVEDD、LVESD、LVET無明顯變化，而對照組化療6周期LVESD及LVEDD水平均明顯上升(P<0.05)、LVET(%)水平明顯下降(P<0.05)，證實卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦輔助治療可有效控制乳腺癌化療患者超聲心動圖穩(wěn)定。實驗組化療后，多數(shù)患者ST段低平無明顯改變或下降、連續(xù)3個導(dǎo)聯(lián)T波倒置，相比對照組化療后6周期有更多的ST 段下降>0.1 mV 或>3 個連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平、ST段下降>0.05 mV 或 1～3 個連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平、ST 段下降<0.05 mV 或無連續(xù)導(dǎo)聯(lián) T 波倒置或低平(P<0.05)，證實卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦輔助治療有滿意的心電圖控制效果。兩組均化療6周期有更高的肌鈣蛋白上升、心律失常、QRS電壓下降<30%幾率(P<0.05)，且實驗組相比對照組正常率更高(P<0.05)，證實卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦輔助治療能有效控制乳腺癌化療患者心律失常、心電圖QRS電壓、肌鈣蛋白水平。

總之，坎地沙坦聯(lián)合卡維地洛的使用可有效控制乳腺癌化療期間心電圖、心動圖、肌鈣蛋白水平及毒副作用，建議應(yīng)用于乳腺癌化療心臟毒性防控中。

1 劉良,劉兆喆,劉永葉，等.小劑量卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦在乳腺癌輔助化療中預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的作用[J].中華腫瘤雜志,2013,35(12):936-940

2 李新,劉薇,牛冰，等.小劑量卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦對乳腺癌蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防價值[J].實用癌癥雜志,2015,31(2):256-259

3 黃偉斌,姚廣裕,劉民鋒，等.心肌鈣蛋白Ⅰ對蒽環(huán)類化療的乳腺癌患者心臟毒性的預(yù)測價值[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2011,31(6):1047-1050

4 薛劍,袁芳,于農(nóng)，等.胸腺肽β4對乳腺癌化療相關(guān)心臟毒性的診斷價值[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2014,21(5):516-519

5 顏麗萍,朱佳,李德全，等.聯(lián)合使用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗在乳腺癌患者中心臟毒性的Meta分析[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2014,31(5):792-796

6 張丹丹,程文,劉瑩，等.超聲心動圖評價赫塞汀對乳腺癌患者心臟毒性[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(8):1862-1865

7 俸艷英,陽志軍.含表柔比星化療方案對乳腺癌患者早期心臟毒性的影響因素[J].江蘇醫(yī)藥,2014,40(14):1646-1649

8 韓江瓊,陳云蘭,胡躍紅，等.多西紫杉醇與紫杉醇聯(lián)合吡柔比星和環(huán)磷酰胺在局部進展期乳腺癌化療中致心臟毒性的觀察[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2013,34(3):76-78

9 張寧,鄭麗華,鄭金秀，等.N-端腦鈉肽前體在老年乳腺癌患者術(shù)后蒽環(huán)類藥物化療早期監(jiān)測中的意義[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(11):2931-2933

10 吳暉,歐陽取長.右丙亞胺對乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性保護作用的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2010,20(14):2188-2191

Anthracycline induced cardiac toxicity were used to observe the preventive effect of candesartan combined with carvedilol

Yang Jing,He Jinlong,Zou Yuhuan，An Xiaorong,Zhang Guirong,Qu Hongwei

(Hebei province Tangshan City Kailuan General Hospital,Tangshan 063000 )

Objective: to analysis of candesartan combined with carvedilol in preventing anthracycline drugs of breast cancer associated cardiotoxicity methods and significance. Methods: in our hospital in 2013 may 2015 to January of 110 cases of breast cancer patients randomly divided into control group and experimental group, two groups are to be soft table than star combined with chemotherapy, no adjuvant treatment in the control group, experimental group combined low-dose carvedilol combined with candesartan losartan prevent cardiac toxicity, were compared between the two groups in different stages of chemotherapy ECG, cardiac figure, troponin levels and side-effects. Results: the LVESD, LVET and LVEDD in the experimental group had no major changes before and after chemotherapy, while the control group was treated with 6 cycles of LVESD and LVEDD (P<0.05) and LVET (%). The experimental group after chemotherapy, most patients with ST segment flat no obvious change or drop, continuous three lead T wave inversion, compared to chemotherapy control group after 6 cycles have more ST segment decline > 0.1 mV or > 3 consecutive lead T wave inversion or low-lying, ST segment decline >0.05 mV or 1～3 continuous lead T wave inversion or low-lying, ST segment decline <0.05 mV or non continuous lead T wave inversion or flat (P<0.05). In the 2 groups, the 6 cycles of chemotherapy were higher than that of the cycles, and the QRS voltage was decreased to 30% (P<0.05), and the experimental group was higher than the control group (P<0.05). Conclusion: the use of candesartan combined with carvedilol can effectively control the breast cancer during chemotherapy electrocardiogram, echocardiography map, troponin levels and toxic and side effects, it is expected to play a important role in the prevention and control of cardiac toxicity.

anthracycline，cardiac toxicity，candesartan，carvedilol，prevention

2016-01-05

R972+.2

A

1006-5687(2016)04-0031-03