彭媛青 陳 琦

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 南昌 330006)

惡性腫瘤中Hedgehog信號(hào)通路與其他經(jīng)典信號(hào)通路交互作用的研究現(xiàn)狀

彭媛青 陳 琦

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 南昌 330006)

Hedgehog信號(hào)通路；惡性腫瘤

惡性腫瘤是危害人類健康最主要疾病之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年全球范圍內(nèi)約1 410萬例新發(fā)病例和820萬例死亡病例〔1〕。隨著對(duì)腫瘤基礎(chǔ)和臨床研究的深入，各種腫瘤的手術(shù)方式及原則不斷更新，以及抗癌藥物和綜合治療方法的廣泛應(yīng)用，許多惡性腫瘤的治療效果明顯，但5年生存率及預(yù)后仍不佳。Hedgehog(Hh)信號(hào)通路作為發(fā)育過程中重要的調(diào)節(jié)因子，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮非常重要的作用。然而，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中涉及多信號(hào)通路的調(diào)控，多信號(hào)通路交互作用的研究可為惡性腫瘤的診治提供新的思路。

1 Hh信號(hào)通路概況及其在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

1.1 Hh信號(hào)通路概況 Hh信號(hào)通路在果蠅中首次被發(fā)現(xiàn)，并已證明從果蠅到人類普遍存在。它在哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育、組織分化以及腫瘤形成等過程中都起著重要作用。近幾年的研究表明，Hh信號(hào)通路的異常激活與多種惡性腫瘤有關(guān)，如卵巢癌〔2〕、乳腺癌〔3〕、胃腸道惡性腫瘤〔4〕、基底細(xì)胞癌〔5〕及惡性血液病〔6〕等。Hh信號(hào)通路的激活主要通過2種途徑：①經(jīng)典激活途徑〔7〕，即Hh配體與12-跨膜蛋白受體Ptch結(jié)合后，解除了對(duì)7-跨膜蛋白Smo的抑制作用，Smo進(jìn)一步促進(jìn)Hh信號(hào)通路的終末轉(zhuǎn)錄因子Gli入核，從而調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)。②非經(jīng)典激活途徑，如Ptch家族的Ptch1在Hh配體激活后可直接誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，而不被Smo基因的活性阻斷〔8〕。

1.2 Hh信號(hào)通路在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用 在胚胎發(fā)育過程中細(xì)胞分化和器官形成均需要Hh信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，而成年以后，在一些組織器官中Hh信號(hào)通路仍處于活躍狀態(tài)，調(diào)節(jié)干細(xì)胞的靜止和增殖。Hh基因的過度表達(dá)或靶基因的突變等，均可導(dǎo)致細(xì)胞異常增生，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。Chen等〔9〕研究表明，Hh信號(hào)通路成員(Shh、Ptch、Smo、Gli1)在正常卵巢組織中不表達(dá)，而表達(dá)于卵巢上皮性腫瘤中，并且呈良性、交界性、惡性逐漸增加。使用Hh信號(hào)通路抑制劑cyclopamine處理后，隨著細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞周期素(cyclin)A、cyclin D1的下調(diào)和p21、p27表達(dá)的上調(diào)，卵巢癌細(xì)胞的增殖受到抑制。Liao等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌中Ptch和Gli蛋白過表達(dá)與患者臨床預(yù)后差有關(guān)，卵巢癌細(xì)胞中異?；罨腉li1通過增加E-鈣黏蛋白(cadherin)、波形蛋白(vimentin)、Bcl 2、β1整合素等的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、分化。研究發(fā)現(xiàn)，抑制Hh信號(hào)通路的活性可影響乳腺癌干細(xì)胞的增殖及凋亡〔11，12〕。Kelleher〔13〕發(fā)現(xiàn)，特異性阻斷Hh信號(hào)通路后可抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲。

2 Hh信號(hào)通路與其他經(jīng)典信號(hào)通路在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的交互作用

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是個(gè)多信號(hào)通路交互作用的過程，在這個(gè)過程中，Hh信號(hào)通路的作用不是獨(dú)立存在的，它與許多其他信號(hào)通路間存在著聯(lián)系。

2.1 Wnt信號(hào)通路與Hh信號(hào)通路在惡性腫瘤中的交互作用 經(jīng)典Wnt信號(hào)通路是通過Wnt蛋白與胞膜上卷曲蛋白(Frz)及低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)結(jié)合后，未被泛素識(shí)別的β-連環(huán)蛋白(β-catenin)不能被降解，胞質(zhì)中大量游離的β-catenin入胞核，激活細(xì)胞核內(nèi)β-catenin-T細(xì)胞因子/淋巴強(qiáng)化因子(TCF-LEF)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，刺激一系列靶基因表達(dá)，如c-Myc、cyclin D1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，從而引起腫瘤細(xì)胞異常增殖，最終使細(xì)胞癌變〔14，15〕。在經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中，β-catenin的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)是該信號(hào)通路的核心機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系中，Gli的過表達(dá)可致細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的表達(dá)水平升高〔10〕。Xuan等〔16〕發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路可能為Hh信號(hào)通路的下游信號(hào)通路。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)9作為Wnt信號(hào)通路的下游基因，是胚胎形態(tài)發(fā)育過程中重要的生長(zhǎng)因子，可激活Hh信號(hào)通路〔17，18〕。Schmid等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)，活化的Wnt、Hh信號(hào)通路基因表達(dá)異質(zhì)性和交互作用可能是卵巢癌耐藥的原因。Katoh等〔20〕研究表明，SFRP-1作為Hh信號(hào)通路上的靶基因，激活后可抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)通路。在腫瘤發(fā)生發(fā)展中，Hh信號(hào)通路與Wnt信號(hào)通路是否存在相互調(diào)控仍有待進(jìn)一步研究。

2.2 表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)介導(dǎo)的信號(hào)通路與Hh信號(hào)通路在惡性腫瘤中的交互作用 EGFR又稱HER-1，是erbB家族成員之一，是由1 186個(gè)氨基酸組成的單鏈跨膜糖蛋白，也是一種細(xì)胞膜受體，具有酪氨酸激酶活性，以上皮來源的細(xì)胞為主，廣泛分布于人體內(nèi)各種細(xì)胞中。當(dāng)配體存在時(shí)，相應(yīng)配體與EGFR胞外配體結(jié)合區(qū)結(jié)合，在細(xì)胞表面形成同源和(或)異源二聚體，其內(nèi)在蛋白激酶被激活活化后，受體發(fā)生自身磷酸化，再通過多種下游信號(hào)通路傳遞信息，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移能力〔21，22〕。

研究發(fā)現(xiàn)，EGFR在多種惡性腫瘤中過度表達(dá)，EGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路的激活參與了腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移等，在卵巢癌中EGFR的過度表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)〔23，24〕。PI3K/AKT、Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路為EGFR介導(dǎo)的兩條經(jīng)典信號(hào)通路，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。PI3K/AKT、Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路已被證明可影響Hh信號(hào)通路下游轉(zhuǎn)錄因子Gli的活性，表明活化的EGFR可能直接影響和調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子Gli〔25〕。Rao等〔26〕通過對(duì)小鼠腫瘤模型研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中存在Hh信號(hào)通路與PI3K/AKT信號(hào)通路之間的交互作用。Hu等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)在胰腺癌細(xì)胞株中Hh和EGFR均高表達(dá)，抑制Hh信號(hào)通路可致EGFR表達(dá)下調(diào)?，F(xiàn)研究已發(fā)現(xiàn)，Hh信號(hào)通路與EGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路間存在交叉聯(lián)系，但具體的分子機(jī)制仍尚不明確。

2.3 Notch信號(hào)通路與Hh信號(hào)通路在惡性腫瘤中的交互作用 Notch信號(hào)通路是一條在進(jìn)化過程中高度保守的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，在胚胎發(fā)育過程中起著調(diào)控細(xì)胞間信息傳遞、細(xì)胞增殖和分化等重要作用。在哺乳動(dòng)物中存在4種Notch同源受體(Notch1～4)和5種配體(與Delta同源的Delta1、Delta3、Delta4，與Jagged同源的Jagged1、Jagged2)。當(dāng)Notch信號(hào)通路被激活時(shí)，釋放的配體與鄰近細(xì)胞上的受體結(jié)合，在γ-分泌酶的作用下，被釋放至胞外的胞內(nèi)活性成分(NICD)隨后入核并轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)靶基因的表達(dá)，進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖、分化〔28，29〕。

Notch信號(hào)通路與多種惡性腫瘤密切相關(guān)，如肺癌、卵巢癌、胰腺癌等，可能在維持腫瘤干細(xì)胞特性上尤為重要〔30〕?，F(xiàn)已從體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶C明，在卵巢癌中Notch信號(hào)通路的活性升高，利用γ-分泌酶抑制劑靶向抑制這一信號(hào)通路可起到抗腫瘤作用〔31〕。Jung等〔32〕利用RT-PCR和免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，與良性對(duì)照組相比，漿液性卵巢癌樣本中Notch3、Jag1、Jag3的mRNA以及Notch3、Jag2蛋白表達(dá)水平升高。Androutsellis-Theotokis等〔33〕研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體細(xì)胞和人胚胎干細(xì)胞中，激活Shh信號(hào)通路可致Notch受體活化。在基底細(xì)胞癌發(fā)展過程中，小鼠表皮中Notch1的缺乏將引起Gli2的持續(xù)表達(dá)〔34〕?，F(xiàn)相關(guān)研究仍較少，而Hh信號(hào)通路對(duì)Notch信號(hào)通路是否有促進(jìn)作用仍有待研究。另外，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，還存在許多其他信號(hào)通路與Hh信號(hào)通路的交互關(guān)系，如核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路等〔35～37〕。但在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中各信號(hào)通路間交互作用的相關(guān)研究均較少。

3 展 望

Hh信號(hào)通路作為現(xiàn)階段腫瘤研究熱點(diǎn)，作為一種區(qū)域信號(hào)，它與其他信號(hào)通路之間存在著錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)聯(lián)。如前所述，Hedgehog信號(hào)通路與Wnt、EGFR、Notch等經(jīng)典信號(hào)通路分別通過自身的調(diào)節(jié)以及相互之間的交互作用，對(duì)各種惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、分化進(jìn)行調(diào)控。近年來，腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中各種信號(hào)通路的交互作用的研究越來越多，但其相互之間的調(diào)控機(jī)制尚不明確，目前，在卵巢癌中相關(guān)研究甚少，我們前期研究發(fā)現(xiàn)異?；罨腍h信號(hào)通路通過調(diào)控下游靶基因促進(jìn)卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移〔38〕，而Hh信號(hào)通路與其他信號(hào)通路之間在卵巢癌中的交互作用尚待闡明。因此，我們將對(duì)這些信號(hào)通路在卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用進(jìn)行更深入的探索，最終為臨床卵巢癌患者診治提供精準(zhǔn)靶標(biāo)。

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〔2016-08-11修回〕

(編輯 李相軍)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81460392)；江西省衛(wèi)計(jì)委科技項(xiàng)目(No.20131062)

陳 琦(1974-)，女，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，副教授，主要從事婦科腫瘤研究。

彭媛青(1991-)，女，碩士在讀，主要從事婦科腫瘤研究。

R711

A

1005-9202(2017)05-1268-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.106