續(xù)茜橋，徐曉宇，石秀錦，林陽(yáng)（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京100029）

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與不同他汀類藥物調(diào)脂效果及不良反應(yīng)的相關(guān)性

續(xù)茜橋＊，徐曉宇，石秀錦，林陽(yáng)#（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京100029）

目的：為他汀類藥物的個(gè)體化治療提供參考。方法：查閱國(guó)內(nèi)外藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與不同種類他汀類藥物調(diào)脂效果及不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)，就兩者的相關(guān)性進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體同一編碼基因突變對(duì)不同種類他汀類藥物調(diào)脂效果及不良反應(yīng)的影響程度各不相同。其中，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（SLCO1B1）521T＞C多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂效果的相關(guān)性研究尚未取得一致性結(jié)論；但與其他他汀類藥物相比，SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與辛伐他汀致肌肉毒性的相關(guān)性更強(qiáng)。腺苷三磷酸結(jié)合盒亞家族B成員1（ABCB1）1236C＞T、2677G＞T/A和3435C＞T多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂效果及不良反應(yīng)是否相關(guān)仍存有爭(zhēng)議，而腺苷三磷酸結(jié)合盒亞家族C成員2（ABCC2）基因多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂作用及不良反應(yīng)的相關(guān)性研究則較少，均有待進(jìn)一步研究證實(shí)。腺苷三磷酸結(jié)合盒亞家族G成員2（ABCG2）421C＞A多態(tài)性可能與舒瑞伐他汀降低低密度脂蛋白膽固醇的作用有關(guān)，而其多態(tài)性與不良反應(yīng)的相關(guān)性研究則較少。臨床在制訂個(gè)體化治療方案時(shí)，除關(guān)注遺傳因素外，還應(yīng)綜合考慮患者的性別、年齡、病史等非遺傳因素，以確保治療的有效性與安全性。

基因多態(tài)性；他汀類藥物；調(diào)脂效果；不良反應(yīng)；相關(guān)性；個(gè)體化治療

近年來，多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究證實(shí)，他汀類藥物可顯著降低血漿總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，降低冠心病發(fā)病率、心血管疾病病死率和全因死亡率，因而在冠心病一、二級(jí)預(yù)防中占有重要地位[1-4]。他汀類藥物主要通過抑制3-羥基-3-甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性，阻止膽固醇和低密度脂蛋白的生成，從而發(fā)揮調(diào)脂作用[5]。其主要不良反應(yīng)包括肌肉毒性、對(duì)肝酶的影響等，特別是他汀類藥物致肌肉毒性受到臨床極大的關(guān)注[6]。他汀類藥物一般具有較好的耐受性和安全性，但個(gè)體對(duì)他汀類藥物的反應(yīng)仍然存在一定的差異。相關(guān)研究顯示，基因多態(tài)性是影響其調(diào)脂效果及不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素之一，其中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體編碼基因的多態(tài)性可能通過影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性從而對(duì)他汀類藥物的調(diào)脂效果及不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響，而不同種類的他汀類藥物代謝途徑及藥動(dòng)學(xué)等方面均存在差異，故基因多態(tài)性對(duì)其調(diào)脂效果與不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響程度各不相同[7]。本文以“SLCO1B1”“ABCB1”“ABCC2”“ABCG2”“Statin”“Polymorphism”“Response”“Myopathy”“他汀”“基因”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月－2016年9月PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于基因多態(tài)性與不同他汀類藥物調(diào)脂效果及不良反應(yīng)相關(guān)性的研究文獻(xiàn)，并進(jìn)行歸納與總結(jié)，以期為他汀類藥物的個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（SLCO1B1）基因

SLCO1B1基因參與編碼肝細(xì)胞表面攝取藥物的載體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽，后者在肝臟攝取多種內(nèi)源性和外源性化合物（包括他汀類藥物）的過程中發(fā)揮著重要的作用[8]。該轉(zhuǎn)運(yùn)多肽在肝細(xì)胞基底外側(cè)膜表達(dá)，調(diào)控他汀類藥物從門靜脈進(jìn)入到肝細(xì)胞內(nèi)。其編碼基因的多態(tài)性使得轉(zhuǎn)運(yùn)多肽的攝取功能發(fā)生改變，引起他汀類藥物血藥濃度的變化，從而影響其調(diào)脂效果，并增加他汀類藥物致肌肉毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[7]。人類SLCO1B1基因定位于12號(hào)染色體短臂1區(qū)2帶，全長(zhǎng)108.6 kb，包括15個(gè)外顯子和14個(gè)內(nèi)含子。近年來，SLCO1B1基因已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，其中521T＞C（rs4149056）是研究較多的位點(diǎn)之一。該位點(diǎn)T等位基因在非洲、美國(guó)、亞洲人群中的分布頻率依次為0.99、0.87、0.88，C等位基因在上述人群中的分布頻率依次為0.01、0.13、0.12[9]。

1.1 SLCO1B1521T＞C多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂效果的相關(guān)性

有學(xué)者對(duì)SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂效果的相關(guān)性進(jìn)行研究，但目前尚未得出一致性結(jié)論。Mayer zu Schwabedissen HE等[10]納入高脂血癥患者214例，探討其SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與辛伐他汀調(diào)脂效果的相關(guān)性，結(jié)果顯示，521CC與TC型患者對(duì)辛伐他汀的反應(yīng)較TT型患者差（P＝0.02）；而Hu M等[11]的一項(xiàng)包含247例中國(guó)高脂血癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，雖然521CC型患者LDL-C水平的降幅分別比TC、TT型患者低4.4%與6.4%，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.232）。

一項(xiàng)在智利人群中進(jìn)行的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，129例患者口服阿托伐他汀治療后，TC水平的降幅與SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性存在相關(guān)性（P＝0.03），但未發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性與阿托伐他汀降LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）作用有關(guān)（P＞0.05）[12]。而Fu Q等[13]對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行研究，共納入高脂血癥患者363例，其中189例應(yīng)用阿托伐他汀治療，同時(shí)檢測(cè)其基因型，分析治療前后TG、LDL-C、HDL-C水平變化情況。結(jié)果顯示，521T＞C位點(diǎn)基因突變對(duì)阿托伐他汀的調(diào)脂效果并無顯著影響（P＞0.05）。

Chasman DI等[14]對(duì)6 989例患者進(jìn)行全基因組相關(guān)分析（GWAS）結(jié)果顯示，SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與瑞舒伐他汀降LDL-C作用有關(guān)（P＝1.7×10－4）。而Hu M等[11]在中國(guó)人群中的研究結(jié)果卻顯示，攜帶521C等位基因與T等位基因的患者在應(yīng)用瑞舒伐他汀進(jìn)行治療時(shí)，其調(diào)脂效果的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.92）。

Zhang W等[15]在中國(guó)人群中進(jìn)行的一項(xiàng)納入45例冠心病患者的研究結(jié)果顯示，521T＞C多態(tài)性可影響普伐他汀的調(diào)脂效果，TT型患者TC水平的降幅較C等位基因攜帶者更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.03），但兩組患者治療前后TG、LDL-C、HDL-C水平及其變化幅度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。另一項(xiàng)研究將626例口服普伐他汀的患者按SLCO1B1基因型分為TT+TC型與CC型兩組，比較兩組患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平的變化幅度，其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.35、0.87、0.33、0.59）[16]。

SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性影響他汀類藥物調(diào)脂效果的機(jī)制可能與該位點(diǎn)突變引起轉(zhuǎn)運(yùn)多肽表達(dá)減少有關(guān)，該突變影響了轉(zhuǎn)運(yùn)多肽對(duì)他汀類藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)作用，使得藥物調(diào)脂效果減弱。但現(xiàn)有相關(guān)研究尚未取得一致性結(jié)論，原因可能與部分研究樣本量較少、不同他汀類藥物存在藥動(dòng)學(xué)差異、各研究中他汀類藥物使用劑量不同、血脂水平測(cè)定時(shí)間不同以及種族差異有關(guān)。因此，對(duì)于SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂效果的相關(guān)性有待大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與他汀類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性

1.2.1 SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與辛伐他汀不良反應(yīng)的相關(guān)性 他汀類藥物的肌肉毒性與用藥劑量有關(guān)，隨著藥物體內(nèi)濃度的升高，患者出現(xiàn)肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[3]。目前已有大規(guī)模研究結(jié)果顯示，SLCO1B1 521CC型患者發(fā)生肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn)較TT型患者顯著升高[比值比（OR）＝16.9，95%置信區(qū)間（CI）為（4.7，61.1），P＝4×10－9][17]。除此之外，一項(xiàng)隊(duì)列研究將509例高脂血癥患者隨機(jī)分為辛伐他汀、阿托伐他汀與普伐他汀3個(gè)治療組進(jìn)行治療，監(jiān)測(cè)患者的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及肌肉癥狀，并檢測(cè)其基因型。結(jié)果顯示，521T＞C基因突變與辛伐他汀致相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)（P＝0.01），而與阿托伐他汀、普伐他汀致不良反應(yīng)無關(guān)（P分別為0.30、0.97）[18]。Brunham LR等[19]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與辛伐他汀的肌肉毒性存在相關(guān)性[OR＝3.2，95%CI（0.83，1.96），P＝0.042]，但在服用阿托伐他汀的患者中并未發(fā)現(xiàn)類似相關(guān)性[OR＝1.06，95%CI（0.22，4.80），P＝0.480]，提示SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性對(duì)他汀類藥物致肌肉毒性的影響并不是類效應(yīng)，且現(xiàn)有證據(jù)傾向于該多態(tài)性與辛伐他汀致肌肉毒性的相關(guān)性更強(qiáng)。藥動(dòng)學(xué)研究顯示，SLCO1B1 521T＞C基因突變可引起他汀類藥物血藥濃度、藥-時(shí)曲線下面積（AUC）增加，并且該突變對(duì)辛伐他汀藥動(dòng)學(xué)的影響較其他種類的他汀類藥物更大[7]，這可能是SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與辛伐他汀致肌肉毒性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性較強(qiáng)的原因。

1.2.2 SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與其他他汀類藥物致不良反應(yīng)的相關(guān)性 目前，SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與阿托伐他汀致肌肉毒性相關(guān)性研究的結(jié)果并不完全一致。Puccetti L等[20]將46例因肌肉毒性不耐受他汀類藥物治療的患者與46例可耐受他汀類藥物治療的患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)521T＞C位點(diǎn)突變與阿托伐他汀致肌肉毒性顯著相關(guān)[OR＝2.7，95%CI（1.3，4.9），P＜0.001]；但Carr DF等[21]并未觀察到該位點(diǎn)突變與阿托伐他汀致肌肉毒性有關(guān)[OR＝1.91，95%CI（0.56，6.54），P＝0.613]，同時(shí)該研究進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果同樣顯示，在高加索人群中521T＞C位點(diǎn)突變與阿托伐他汀致肌肉毒性無關(guān)[OR＝1.54，95%CI（0.80，2.97）]?，F(xiàn)階段關(guān)于 SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與瑞舒伐他汀致肌肉毒性相關(guān)性的證據(jù)相對(duì)不足，仍待進(jìn)一步證實(shí)。一項(xiàng)研究將417例服用瑞舒伐他汀進(jìn)行冠心病一級(jí)預(yù)防且用藥期間出現(xiàn)肌肉毒性的患者與369例服用安慰劑且既往無冠心病及糖尿病病史的患者進(jìn)行比較，并未觀察到C等位基因攜帶者他汀相關(guān)肌肉毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）＝0.95，95%CI（0.79，1.15），P＝0.55]，原因可能與瑞舒伐他汀和辛伐他汀的代謝途徑不同有關(guān)[22]。

2 腺苷三磷酸結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族相關(guān)基因

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為一類膜整合蛋白，因其結(jié)構(gòu)中含有1個(gè)腺苷三磷酸（ATP）結(jié)合盒而得名。哺乳動(dòng)物的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包含7個(gè)超家族成員（ABCA～ABCG）。該類蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的底物廣泛，其中腺苷三磷酸結(jié)合盒亞家族B成員1（ABCB1）、腺苷三磷酸結(jié)合盒亞家族C成員2（ABCC2）、腺苷三磷酸結(jié)合盒亞家族G成員2（ABCG2）蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的底物為藥物[23]。同時(shí)現(xiàn)有證據(jù)顯示，其編碼基因（ABCB1、ABCC2、ABCG2）的多態(tài)性可能影響他汀類藥物的調(diào)脂效果及不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.1ABCB1基因

ABCB1基因又稱多藥耐藥基因（MDR1），其編碼的蛋白為外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員，也稱為P-糖蛋白（P-gp）。P-gp在腫瘤組織以及正常組織（如肝、腎、腸道等）中均有分布，可調(diào)節(jié)他汀類藥物在肝、腎、腸道、膽道的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄，從而影響其藥動(dòng)學(xué)過程。ABCB1基因定位于7號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)1帶，包含28個(gè)外顯子，全長(zhǎng)超過100 kb；其主要的多態(tài)性 位 點(diǎn) 包 括 1236C＞T（rs1128503）、2677G＞T/A（rs2032582） 和 3435C＞T （rs1045642）[24]。 ABCB1 1236C＞T位點(diǎn)C等位基因在非洲、美國(guó)、亞洲人群中的分布頻率分別為0.86、0.60、0.37，T等位基因在上述人群中的分布頻率分別為0.14、0.40、0.63；ABCB1 2677G＞T/A位點(diǎn)G等位基因在上述人群中的分布頻率分別為0.02、0.37、0.40，T 等位基因的分布頻率分別為 0.98、0.57、0.47，A等位基因的分布頻率分別為0、0.06、0.13；ABCB1 3435C＞T位點(diǎn)C等位基因在上述人群中的分布頻率分別為0.60、0.57、0.60，T等位基因的分布頻率分別為0.40、0.43、0.40[9]。

2.1.1 ABCB1基因多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂效果的相關(guān)性 ABCB1基因多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂效果是否存在相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議。Becker ML等[25]的研究納入了85例口服辛伐他汀的患者，探討其ABCB1基因多態(tài)性與辛伐他汀調(diào)脂效果的相關(guān)性。結(jié)果顯示，1236C＞T、2677G＞T/A和3435C＞T野生純合型患者TC水平的降幅顯著低于突變純合型患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.004、0.012和0.024）；同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，在男性亞組中，ABCB1 1236/2677/3435 TTT單倍型（即同一條染色體上這3個(gè)位點(diǎn)的核苷酸組合為TTT）患者TC、LDL-C水平的降幅分別比CGC單倍型患者高0.39、0.51 mmol/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.001、0.002）。

Thompson JF等[26]的研究納入了1 259例使用阿托伐他汀治療的患者，探討了16個(gè)基因、共43個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性對(duì)阿托伐他汀調(diào)脂效果的影響。研究結(jié)果顯示，2677G＞T/A位點(diǎn)GG型患者LDL-C水平的降幅比TT型患者多3%，TC水平的降幅比TT型患者多2%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.001 26、0.009 51）。近年一些小規(guī)模研究結(jié)果也顯示，ABCB1 2677G＞T/A、3435C＞T位點(diǎn)突變與阿托伐他汀降LDL-C作用有關(guān)（P＜0.05）[27-29]。然而Mega JL等[30]的一項(xiàng)包含1 507例急性冠脈綜合征患者的研究并未發(fā)現(xiàn)ABCB1 2677G＞T/A和3435C＞T多態(tài)性與阿托伐他汀降LDL-C作用相關(guān)（P＝0.91）；同時(shí)單倍型分析結(jié)果也顯示，雖然ABCB1 2677/3435 TC單倍型患者LDL-C水平的降幅比GC單倍型患者低5.87%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.17）。另外一項(xiàng)共納入2 705例口服阿托伐他汀患者的GWAS研究也提示，ABCB1 1236C＞T、2677G＞T/A和3435C＞T多態(tài)性與阿托伐他汀降LDL-C作用在全基因組水平上無關(guān)（P＞0.05）[31]。

Mega JL等[30]的研究還發(fā)現(xiàn)，ABCB1 2677G＞T/A野生純合型、突變雜合型、突變純合型患者應(yīng)用普伐他汀治療后，各基因型患者LDL-C水平的降幅比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.042）；ABCB1 2677/3435非GC單倍型（即TC和AC單倍型）患者LDL-C水平的降幅較GC單倍型患者低10.50%（P＝0.000 3），其中AC單倍型患者LDL-C水平的降幅較GC單倍型患者低12.42%（P＝0.000 7）。但由于相關(guān)研究較少，證據(jù)不足，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.1.2 ABCB1基因多態(tài)性與他汀類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性 Fiegenbaum M等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶ABCB1 1236T、2677T、2677A、3435T等位基因的患者出現(xiàn)辛伐他汀相關(guān)肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn)降低（P＜0.05）。Hoenig MR等[28]一項(xiàng)納入98例口服阿托伐他汀患者的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果卻顯示，出現(xiàn)肌肉毒性的患者ABCB1 3435T等位基因頻率顯著高于未出現(xiàn)肌肉毒性的患者（P＝0.043），提示ABCB1 3435C＞T位點(diǎn)突變可能會(huì)增加患者肌肉毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，原因可能與攜帶T等位基因的患者體內(nèi)他汀類藥物的血藥濃度較CC型患者更高有關(guān)。但由于目前相關(guān)研究的樣本量較小，且證據(jù)不足，故仍需進(jìn)一步研究予以確證。

2.2 ABCC2基因

ABCC2基因編碼蛋白又稱多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2），與P-gp同屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員。該蛋白幾乎分布于體內(nèi)所有組織，可轉(zhuǎn)運(yùn)多種底物[33]。ABCC2基因位于10號(hào)染色體2區(qū)4帶，包括32個(gè)外顯子。Becker ML等[34]的研究納入1 014例服用辛伐他汀和阿托伐他汀的患者，檢測(cè)其ABCC2－24C＞T、1249G＞A和3972C＞T基因型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，－24C＞T位點(diǎn)突變會(huì)增加辛伐他汀不耐受（減量或換藥）的風(fēng)險(xiǎn)[HR＝1.32，95%CI（1.04，1.69），P＝0.023]。在應(yīng)用阿托伐他汀的患者中雖然也發(fā)現(xiàn)了這樣的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.65）。但由于目前相關(guān)研究的樣本量較小，故仍需進(jìn)一步深入研究。

2.3ABCG2基因

ABCG2基因編碼蛋白又稱乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）。該蛋白首先在乳腺癌細(xì)胞中獲得，因此而得名，屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員。與P-gp一樣，BCRP在人體正常組織中也有分布，對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程具有重要作用[33]。ABCG2基因位于4號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)2帶，由16個(gè)外顯子和15個(gè)內(nèi)含子組成，全長(zhǎng)66 kb。目前，研究較多的ABCG2多態(tài)性位點(diǎn)為421C＞A（rs2231142）。該位點(diǎn)C等位基因在非洲、美國(guó)、亞洲人群中的分布頻率分別為0.99、0.86、0.71，C等位基因在上述人群中的分布頻率分別為0.01、0.14、0.29[9]。

現(xiàn)有研究證據(jù)傾向于ABCG2 421C＞A與瑞舒伐他汀的調(diào)脂效果相關(guān)。一項(xiàng)大樣本研究證實(shí)了ABCG2 421C＞A突變型患者服用瑞舒伐他汀后，其降LDL-C作用增加了6.2%（P＝0.01）[35]。Hu M等[36]在中國(guó)人群中尋找可能影響瑞舒伐他汀調(diào)脂效果的基因位點(diǎn)，結(jié)果顯示，ABCG2 421C＞A與瑞舒伐他汀降LDL-C作用顯著相關(guān)（P＝9.2×10－7）。有研究表明，BCRP是肝細(xì)胞外排瑞舒伐他汀的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體[37]，ABCG2 421C＞A基因突變引起B(yǎng)CRP轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低，這可能是導(dǎo)致瑞舒伐他汀在肝臟內(nèi)濃度上升、降LDL-C作用增強(qiáng)的主要原因。

目前，關(guān)于ABCG2基因多態(tài)性與他汀類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性研究證據(jù)較少，尚需要深入研究。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2 421AA型患者服用阿托伐他汀后出現(xiàn)不良反應(yīng)（包括肌肉毒性、肝酶升高）的風(fēng)險(xiǎn)是CC型患者的2.9倍（P＝0.016）[38]。但Ferrari M等[8]的研究未發(fā)現(xiàn)ABCG2 421C＞A多態(tài)性與他汀類藥物（包括阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他?。┲录∷峒っ福–K）升高的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)（P＝0.12）。

3 影響他汀類藥物調(diào)脂效果和不良反應(yīng)的其他因素

除了遺傳因素外，還有許多因素會(huì)影響調(diào)脂效果及他汀相關(guān)肌肉毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在調(diào)脂效果方面，健康的生活方式（包括減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入，增加可溶性纖維素、植物甾醇等成分，減輕體質(zhì)量，增加規(guī)律的體力活動(dòng)等）對(duì)大多數(shù)血脂異常者可起到與藥物近似的調(diào)脂效果。應(yīng)用高劑量他汀類藥物可導(dǎo)致肌肉毒性風(fēng)險(xiǎn)升高，藥物相互作用使得他汀類藥物的代謝受到干擾，導(dǎo)致他汀類藥物的暴露量增加，從而增加肌肉毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，女性、高齡、低體質(zhì)量、劇烈運(yùn)動(dòng)、代謝性疾?。ㄈ缂谞钕俟δ軠p退）以及種旗（亞洲、非洲人群）都是他汀類藥物致肌肉毒性發(fā)生的危險(xiǎn)因素[39]。

4 結(jié)語

本文就SLCO1B1、ABCB1、ABCC2、ABCG2為代表的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與不同種類他汀類藥物的調(diào)脂效果及不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行了綜述，可見同一基因位點(diǎn)突變對(duì)使用不同種類他汀類藥物的人群產(chǎn)生的影響并不完全相同。其中，SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂效果的相關(guān)性研究尚未取得一致性結(jié)論；但與其他他汀類藥物相比，SLCO1B1 521T＞C多態(tài)性與辛伐他汀致肌肉毒性的相關(guān)性更強(qiáng)。ABCB1 1236C＞T、2677G＞T/A和3435C＞T多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂效果及不良反應(yīng)是否相關(guān)仍存有爭(zhēng)議，而ABCC2多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂作用及不良反應(yīng)的相關(guān)性研究則較少，均有待進(jìn)一步研究證實(shí)。ABCG2 421C＞A多態(tài)性可能與舒瑞伐他汀降低LDL-C的作用有關(guān)，而其多態(tài)性與不良反應(yīng)的相關(guān)性研究則較少。現(xiàn)有研究提示，大多數(shù)基因多態(tài)性與他汀類藥物調(diào)脂效果和不良反應(yīng)的相關(guān)性研究并未取得一致性結(jié)論，可能與部分研究樣本量小，不同研究人群的種族差異，他汀類藥物的給藥劑量、治療時(shí)間不同等因素有關(guān)。此外，除基因多態(tài)性外，一些非遺傳因素也會(huì)影響他汀類藥物的調(diào)脂效果及不良反應(yīng)，提示臨床工作者在關(guān)注遺傳因素的同時(shí)，還應(yīng)綜合考慮患者的性別、年齡、病史、其他輔助檢查結(jié)果、用藥等非遺傳因素，結(jié)合藥物治療與非藥物治療，制訂個(gè)體化的治療方案，確保治療的安全性與有效性。

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A

1001-0408（2017）32-4596-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.35

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：010-64456609。E-mail：asckly0313@126.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：藥事管理學(xué)、臨床藥學(xué)、Ⅰ期臨床試驗(yàn)。電話：010-64456609。E-mail：liyang3623@163.com

2016-12-23

2017-08-09）（編輯：張?jiān)拢?/p>