魯連菊、李儉強(qiáng)綜述，李為民審校

微小核糖核酸調(diào)控去乙?；笇π募〈x重構(gòu)影響的研究進(jìn)展

魯連菊、李儉強(qiáng)綜述，李為民審校

心臟需要糖脂代謝產(chǎn)生大量能量維持其高效運(yùn)轉(zhuǎn)，三磷酸腺苷（ATP）生成障礙可導(dǎo)致心臟功能受損，反之，心臟疾病時(shí)糖脂代謝發(fā)生重排，因而調(diào)控能量平衡極其重要。微小核糖核酸（miRNA）是調(diào)控轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)水平的一類小的非編碼RNA，參與多種心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程，其調(diào)控代謝途徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，參與能量平衡的維持。去乙?；福╯irtuin，簡稱SIRT）利用NAD+作為底物，能夠使細(xì)胞感受到亞細(xì)胞區(qū)域的不同能量變化。而且，SIRT表達(dá)也由miRNA調(diào)控，涉及miRNA功能、乙?；?去乙?；嘏藕痛x改變等一個(gè)復(fù)雜的調(diào)節(jié)軸。本文重點(diǎn)介紹miRNA如何調(diào)控心肌代謝及miRNA調(diào)控SIRT對心肌代謝重構(gòu)的意義，探討miRNA作為心肌代謝生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值及利用miRNA治療心血管疾病的相關(guān)研究。

綜述；核糖核酸酶類；肌細(xì)胞，心臟，代謝

非編碼核糖核酸（RNA）在真核生物的基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用，尤其在心血管系統(tǒng)，微小核糖核酸（miRNA）在心臟中高表達(dá)。多項(xiàng)研究證實(shí)了miRNA對于心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和心臟的正常生理功能具有重要影響。研究表明，miRNA參與調(diào)控妊娠高血壓、冠心病及支架內(nèi)再狹窄等疾病的病理生理過程。在小鼠中，miRNA生物合成關(guān)鍵酶核糖核酸內(nèi)切酶（Dicer）的心臟特異性缺失，可引起心力衰竭，最終導(dǎo)致胚胎死亡[1]。實(shí)際上，miRNA主要通過調(diào)控心肌代謝重構(gòu)參與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，其用于指導(dǎo)心血管疾病診治方面的研究也日益受到關(guān)注。去乙酰化酶（sirtuin，簡稱SIRT）利用NAD+作為底物，使細(xì)胞感受到亞細(xì)胞區(qū)域的不同能量變化，而乙?；?去乙酰化重排和代謝改變可引起多種心臟疾病，而且其受miRNA調(diào)控，因此進(jìn)一步研究miRNA如何調(diào)控SIRT及SIRT功能障礙與心臟疾病關(guān)系等，具有重要臨床指導(dǎo)意義。

1 miRNA與心肌代謝

1.1miRNA和心肌代謝重構(gòu)的概念

miRNA是真核生物中通過特異性識別和結(jié)合其靶基因mRNA3'末端非編碼區(qū)（3' UTR），由此調(diào)控mRNA轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)的小的非編碼內(nèi)源性RNA分子（約為22個(gè)核苷酸）。隨著研究進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)miRNA在人體發(fā)育過程、正常生理機(jī)能和疾病的發(fā)生、發(fā)展以及與外界環(huán)境的“互動(dòng)”中起著重要調(diào)節(jié)作用，可以通過上調(diào)或者下調(diào)代謝相關(guān)的miRNA，控制代謝信號通路中的關(guān)鍵酶，尤其在脂肪合成、脂肪酸氧化代謝和葡萄糖代謝方面，因此miRNA視為代謝靶基因的關(guān)鍵調(diào)控者。

正常心臟進(jìn)行電機(jī)械活動(dòng)所需能量都是以三磷酸腺苷（ATP）形式提供，ATP生成和利用呈動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)而保持心臟組織結(jié)構(gòu)不斷更新和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，對維持心臟功能具有重要意義。心肌肥大時(shí)線粒體功能改變，同時(shí)伴隨底物利用的明顯改變即由脂肪酸轉(zhuǎn)向葡萄糖，依賴提高葡萄糖代謝達(dá)到ATP的總體產(chǎn)量，因此增加心肌細(xì)胞的額外負(fù)擔(dān)，發(fā)生了代謝重構(gòu)。研究表明，這種代謝適應(yīng)部分通過參與底物轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等相關(guān)蛋白質(zhì)編碼基因轉(zhuǎn)錄率改變來實(shí)現(xiàn)的。因此，2004年Bilsen等[2]提出了心肌代謝重構(gòu)，指在心臟慢性超負(fù)荷及底物供應(yīng)改變時(shí)，出現(xiàn)心臟能量代謝途徑紊亂，從而導(dǎo)致一系列結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)張型心肌病所致心力衰竭中，磷酸肌酸（phosphocreatine，PCr）/ATP比值與患者死亡率呈負(fù)相關(guān)，代謝改變影響心臟病患者癥狀及預(yù)后，調(diào)控代謝成為重要的研究方向[3]。

1.2miRNA與心肌代謝重構(gòu)的相互作用

心肌代謝通路是調(diào)控多種代謝相關(guān)酶，后者參與底物利用和氧化磷酸化產(chǎn)生ATP的過程。研究證據(jù)表明，miRNA通過調(diào)控多重代謝通路關(guān)鍵酶的表達(dá)，與能量調(diào)控和維持代謝平衡密切相關(guān)。

心肌細(xì)胞糖代謝：心肌可以利用多種底物，主要是游離脂肪酸和葡萄糖，分別占心臟耗能的65%和30%，而乳酸、酮體和氨基酸等物質(zhì)提供的能量只占5%左右。miRNA中的多個(gè)基因可以調(diào)控糖代謝。小鼠心臟特異性miR-208可以調(diào)控中介復(fù)合物13（mediator complex13，MED13），該復(fù)合物調(diào)節(jié)甲狀腺激素和其他核激素的轉(zhuǎn)錄，影響能量消耗和體重，從而預(yù)防肥胖、改善全身胰島素敏感性和葡萄糖抵抗[4]。miR-199a/214復(fù)合體通過激活心肌代謝靶基因-過氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）PPARβ/δ調(diào)控代謝轉(zhuǎn)化，即由健康心肌細(xì)胞底物中的脂肪酸氧化代謝轉(zhuǎn)化為心力衰竭時(shí)葡萄糖的利用增加[5]。Ⅰ型糖尿病小鼠心臟miRNA-141上調(diào)可以調(diào)控Slc25a3基因表達(dá)，該基因催化磷酸進(jìn)入線粒體基質(zhì)編碼蛋白，亦或通過質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)或替換羥基進(jìn)而減少ATP生成[6]。肌肉特異性的miRNA-1表達(dá)水平與心臟疾病有關(guān)，其靶蛋白Junctin表達(dá)增加會使氧化應(yīng)激增強(qiáng)，導(dǎo)致ATP明顯減少。給予抗氧化劑治療4周后，可以抑制糖尿病誘導(dǎo)的心肌損傷，控制氧化劑/抗氧化劑的水平，可以直接地控制miRNA水平及其靶蛋白junctin表達(dá)[7]。miR-93通過下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受體（glucose transporter 4，GLUT-4）可以抑制心肌細(xì)胞葡萄糖的吸收[8]。在人體分化的脂肪組織中，miR-223的過表達(dá)與GLUT-4蛋白含量降低和胰島素刺激葡萄糖攝取有關(guān)。而在心肌細(xì)胞中，miR-223過表達(dá)會誘導(dǎo)心肌細(xì)胞GLUT-4蛋白表達(dá)，揭示了miRNA的跨組織多效性，表明miRNA能上調(diào)分化心肌細(xì)胞的靶基因[9]。

心肌細(xì)胞脂代謝：上述提到發(fā)生心臟疾病時(shí)，底物利用發(fā)生轉(zhuǎn)變，但脂質(zhì)代謝仍是心臟供能的主要方式。線粒體脂肪酸-β氧化是脂肪酸降解產(chǎn)生乙酰輔酶A的過程，進(jìn)而活化檸檬酸循環(huán)和產(chǎn)生ATP，該過程涉及的許多線粒體酶是由miRNA控制。除經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄調(diào)控者，如SREBF和肝X受體（liver X receptor，LXR），幾種 miRNA都可以調(diào)控脂肪酸代謝的關(guān)鍵基因表達(dá)，如miR-1、miR-122、miR-33、miR-26、miR-378、miR-143、miR34a、miR-335等。其中，miR-1是通過負(fù)調(diào)控心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白3（fatty acidbinding protein3，F(xiàn)ABP3）的表達(dá)，該蛋白與心肌細(xì)胞脂肪酸攝取相關(guān)[10]。體內(nèi)膽固醇主要是巨噬細(xì)胞維持流入、內(nèi)源合成、酯化/水解和流出之間平衡的結(jié)果。在巨噬細(xì)胞中，miR-27a/b通過調(diào)控ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）、載脂蛋白A1、脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白36（ C luster of D ifferentiation 36，CD36）和膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶-1（cholesterol ester acyl transferase-1，ACAT-1）的表達(dá)影響細(xì)胞膽固醇的代謝[11]。在培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中，與正常對照細(xì)胞相比，miR-696過表達(dá)直接作用靶基因-過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α（peroxisome proliferators activated receptor gamma coactivator -1α，PGC-1α），導(dǎo)致脂肪酸氧化降低[12]。Rayner等[13]培養(yǎng)了THP-1、HepG2等細(xì)胞和LDLR-/-小鼠，通過細(xì)胞水平和在體研究表明，miR-33通過抑制肝臟ABCA1表達(dá)來調(diào)控高密度脂蛋白（HDL）的生成和細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出，達(dá)到代謝平衡。該團(tuán)隊(duì)在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，LDLR-/-動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠接受抗miR-33治療可以升高包括肝ABCA1在內(nèi)的miR-33靶向基因的表達(dá)，升高HDL水平，促進(jìn)了在體膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，使動(dòng)脈粥樣硬化消退[14]。

1.3代謝刺激調(diào)節(jié)miRNA表達(dá)

miRNA表達(dá)改變是對各種環(huán)境刺激的反應(yīng)，提示miRNA與新陳代謝的關(guān)系是雙向的。研究表明，高血糖明顯降低miR-126和miR-375的表達(dá)[15，16]。β細(xì)胞系和胰島細(xì)胞長期暴露于棕櫚酸會導(dǎo)致mir-146及 miR-34a呈時(shí)間和劑量依賴性的表達(dá)。為應(yīng)對高脂肪飲食，miR-378和miR-378*在小鼠肝臟中的表達(dá)上調(diào)[17]。在心力衰竭中，miR-223的表達(dá)下調(diào)與右心室功能障礙和DNA損傷密切關(guān)系，誘導(dǎo)胰島素樣生長因子Ⅰ型受體（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和IGF-IR下游信號下調(diào)，加重多聚ADP核糖聚合酶-1（PARP-1）/DNA損傷信號[18]。上述研究表明，miRNA可作為調(diào)節(jié)代謝途徑對環(huán)境變化的能量傳感器，以適應(yīng)細(xì)胞、組織和器官的能量需求。

2 SIRT在代謝中的重要作用

蛋白質(zhì)賴氨酸殘基乙?；沁M(jìn)化上高度保守的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，參與多種生物學(xué)功能，如長期代謝需求沒有得到滿足，代謝酶乙?；癄顟B(tài)的改變參與代謝途徑或信號級聯(lián)，可能會導(dǎo)致心臟疾病的發(fā)生。乙酰化/去乙?；g的平衡是由一組SIRT嚴(yán)格監(jiān)管的，SIRT利用NAD+作為底物，因此分布于細(xì)胞不同部分的SIRT都能使細(xì)胞感受到亞細(xì)胞區(qū)域的不同能量變化。SIRT表達(dá)也由miRNA調(diào)控，涉及miRNA功能、乙?；?去乙?；嘏藕痛x改變等一個(gè)復(fù)雜的調(diào)節(jié)軸。因此，SIRT如何通過翻譯后的乙?；閷?dǎo)代謝改變，如何受到miRNA調(diào)控及SIRT功能障礙與心臟疾病關(guān)系等，具有重要臨床指導(dǎo)意義。

2.1miRNA調(diào)控SIRT影響代謝平衡

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，研究發(fā)現(xiàn)由酶驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)脫乙酰作用中，酵母SIRT2基因功能的7種（SIRT1~7）同源基因調(diào)節(jié)不同的代謝途徑，SIRT1和SIRT2穿梭于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間，而SIRT6和SIRT7主要位于細(xì)胞核，SIRT3、SIRT4和SIRT5主要在線粒體中，是具有不同的去乙酰化酶的作用。在SIRT這個(gè)家族中，SIRT3在線粒體中去乙酰作用最廣泛，而SIRT4作為一種有效的ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶的功能，SIRT5的丙二?；顽牾；玫礁鼜V泛認(rèn)可。

SIRT1在調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡/生存起著至關(guān)重要的作用，小鼠轉(zhuǎn)基因研究表明，隨著心臟特異性SIRT1的過表達(dá)， SIRT1對心臟遭受氧化應(yīng)激可產(chǎn)生有益效果。而SIRT1的表達(dá)是由幾個(gè)miRNA調(diào)節(jié)維持能量動(dòng)態(tài)平衡與代謝適應(yīng)。在心臟中，miR-217通過靶向SIRT1參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，影響FOXO1的乙?；癄顟B(tài)[19]。SIRT1基因敲除小鼠心臟表現(xiàn)出明顯的發(fā)育缺陷[20]。心力衰竭時(shí)SIRT1表達(dá)上調(diào)，表明SIRT1可能對心力衰竭早期具有保護(hù)作用[21]。通過測定乙?；癄顟B(tài)，SIRT1調(diào)控很多靶點(diǎn)、關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子和代謝酶，參與心臟多種信號通路和代謝過程，如PGC-1α、人LKB1、糖酵解磷酸甘油酸變位酶-1（phosphoglycerate mutase，PGAM-1）等。SIRT1可通過脫乙?；图せ盍硪粋€(gè)靶點(diǎn)-PPARα刺激脂肪酸氧化，從而增加能量產(chǎn)出和抑制心肌肥厚[22]。SIRT1也可以激活蛋白激酶B（protein kinase B，Akt又稱PKB或Rac）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatklylinositol 3-kinase，PI3K）信號通路，通過Akt的脫乙酰化，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大反應(yīng)增強(qiáng)[23]。Liu等[24]證實(shí)，非諾貝特可通過調(diào)節(jié)PPARα/SIRT1/PGC-1α通路抑制心房顫動(dòng)（房顫）時(shí)心房的代謝重構(gòu)。在該實(shí)驗(yàn)中，房顫患者和兔/ HL-1細(xì)胞模型可明顯抑制該通路，從而減少下游糖脂代謝?？傊琒IRT1介導(dǎo)代謝適應(yīng)心臟復(fù)雜的能量需求變化。

當(dāng)SIRT1通過脫乙酰的核轉(zhuǎn)錄因子為主調(diào)節(jié)代謝功能，而SIRT3是通過直接作用線粒體代謝酶，此作用是通過介導(dǎo)一系列關(guān)鍵的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)和代謝相關(guān)的通路的脫乙?；?。研究證實(shí)，SIRT3具有豐富的心臟相關(guān)線粒體酶乙酰輔酶A合成酶-2（AceCS-2），該酶促進(jìn)乙酸以乙酰輔酶A形式進(jìn)入TCA循環(huán)。SIRT3可以調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)和糖酵解，因此將葡萄糖氧化和氧化磷酸化連接起來[25]。在另一項(xiàng)研究中，丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）、異檸檬酸脫氫酶2（isocitrate dehydrogenase2，IDH2）和谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase，GDH）已被確定由SIRT3活化和脫乙?；せ蠲傅幕钚訹26]。自從SIRT3被證明參與了代謝相關(guān)的每一個(gè)方面，其在心臟疾病的發(fā)展過程中的作用也被闡明。SIRT3缺陷小鼠為適應(yīng)肥厚性刺激的反應(yīng)會導(dǎo)致嚴(yán)重的心肌肥厚，而SIRT3的過表達(dá)會防止原代培養(yǎng)的心肌細(xì)胞的心肌肥厚和功能障礙[27]。Bochaton等[28]通過H9C2細(xì)胞缺氧復(fù)氧（hypoxia/ reoxygenation，H/R）損傷模型，證明Sirt3能使乙酰化的Cyclophilin-D蛋白脫乙?；?，提高線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔開放閾值，保證線粒體內(nèi)代謝及生存相關(guān)信號傳導(dǎo)的正常進(jìn)行。因此，SIRT3對心臟有益的作用可作為一種新型的心臟保護(hù)策略。

除了SIRT1與SIRT3，其他SIRT對維持能量平衡和心臟健康起著重要作用。SIRT2調(diào)節(jié)細(xì)胞細(xì)胞應(yīng)激耐受性，敲除或抑制SIRT2可保護(hù)缺血再灌注損傷。SIRT6是血糖代謝和應(yīng)激抵抗的重要調(diào)節(jié)者，該SIRT可通過胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）-Akt信號傳導(dǎo)和靶基因c-Jun抑制心肌肥厚的發(fā)展[29]。SIRT7可以調(diào)節(jié)心臟細(xì)胞凋亡和回應(yīng)心臟應(yīng)激反應(yīng)，在動(dòng)物模型研究中，SIRT7缺失的小鼠表現(xiàn)出炎癥性心肌病和心肌肥厚[30]。SIRT7調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，脂肪酸的吸收和甘油三酯的合成和存儲，可能是通過靶向核受體-睪丸受體4/轉(zhuǎn)化生長因子β激活的蛋白激酶（TR4/TAK1）[31]。總之，SIRT不僅是能量狀態(tài)的傳感器，也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞動(dòng)態(tài)和內(nèi)在代謝，保護(hù)心肌免受代謝性應(yīng)激影響。

總之，這些結(jié)果表明，SIRT不僅是能量狀態(tài)的傳感器，也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞動(dòng)態(tài)和內(nèi)在代謝，保護(hù)心肌免受代謝性應(yīng)激影響。SIRT家族對心臟健康有益的凈效應(yīng)，指出SIRT與協(xié)調(diào)核和線粒體程序的協(xié)同作用。miRNA對心臟疾病能量平衡的復(fù)雜的調(diào)控作用，是通過SIRT介導(dǎo)代謝蛋白乙?；母淖?，強(qiáng)調(diào)開發(fā)新的miRNA治療與代謝相關(guān)的心臟疾病是一種很具有前景的策略。

2.2miRNA為基礎(chǔ)的治療策略

介導(dǎo)miRNA干預(yù)心血管疾病是一種很有潛力的維持心臟功能的治療方法，研究已證實(shí)miRNA缺失或異常表達(dá)如何參與心臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程。目前利用兩種方法調(diào)節(jié)外源性miRNA水平，即應(yīng)用antimiR抑制miRNA水平或使用miRNA模擬物提高miRNA水平。antimiR是單鏈反義寡核苷酸分子，通過結(jié)合到成熟的miRNA可以直接沉默miRNA，防止其與靶基因mRNA結(jié)合。在動(dòng)物模型中，通過應(yīng)用antimiR長期抑制miRNA能夠預(yù)防心血管疾病，而且沒有毒性。miRNA模擬物是一類合成的雙鏈寡核苷酸miRNA類似物，廣泛用于恢復(fù)靶細(xì)胞中起“保護(hù)”作用的miRNA的表達(dá)水平，可進(jìn)一步加工成單鏈miRNA。

通過鎖核酸（LNA）修飾的antimiR抑制miR-15可以保護(hù)心肌細(xì)胞，從而改善心臟功能[32]。Dahl鹽敏感大鼠心力衰竭模型的研究表明，antimiR-208a不僅防止心臟重構(gòu)，而且提高心臟功能與生存率[33]。注射antagomiR-25顯著延緩小鼠的心力衰竭進(jìn)展，改善心臟功能和提高生存率[34]。在另一項(xiàng)研究中，LNA修飾antimiR介導(dǎo)miR-33家族抑制膽固醇和脂質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，增加高密度脂蛋白膽固醇和保護(hù)心血管[35]。圍產(chǎn)期心肌病動(dòng)物模型，使用LNA修飾的miR-146a的拮抗劑或者敲除該基因能夠減少心力衰竭的表型，提示miR-146a是心力衰竭的治療靶點(diǎn)之一[36]。在心力衰竭時(shí)，miR-199b在心臟的表達(dá)水平明顯升高。建立心肌肥厚小鼠模型，給予antagomiR介導(dǎo)抑制miR-199可通過減少關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子NFAT活性，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥大[37]。在心臟特異miR-133誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因小鼠模型，隨著壓力負(fù)荷過重，miR-133過表達(dá)抑制心肌細(xì)胞凋亡和改善心臟功能[38]。另一組研究表明，體外超聲介導(dǎo)miR-133模擬過表達(dá)可逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞肥大[39]。miR-590和miR-199a通過腺病毒（adeno-associated virus，AAV）過表達(dá)誘導(dǎo)心肌再生和防止心臟功能心肌梗死后心功能的惡化，由此提出了一種新的治療方法，過表達(dá)的miRNA可以使受損的心臟恢復(fù)增殖能力[40]。AAV介導(dǎo)長期抑制miR-669a可防治心臟肥大和提高生存率[41]。在心肌缺血/再灌注大鼠模型中，miR-22通過AAV過表達(dá)可以顯著減少梗死面積和心肌細(xì)胞凋亡，從而改善心臟功能[42]。

3 展望

miRNA介導(dǎo)調(diào)控心肌代謝和能量平衡的啟動(dòng)和發(fā)展，可成為心血管疾病和代謝疾病的潛在靶點(diǎn)。目前，多數(shù)研究基于調(diào)控單個(gè)miRNA，而心臟疾病可能由多個(gè)miRNA共同參與。因此，同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)miRNA可能是未來潛在的研究方向。我們需要從各個(gè)方面了解影響心肌代謝重構(gòu)的特點(diǎn)，改善線粒體功能，阻斷代謝重構(gòu)與心臟疾病發(fā)生、進(jìn)展的惡性循環(huán)，從而達(dá)到精準(zhǔn)治療。

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2016-12-08）

（編輯：許菁）

150001 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科

魯連菊 住院醫(yī)師 碩士 主要從事冠心病學(xué)研究 Email：1075852312@qq.com 通訊作者：李為民 Email：liweimin_2009@163.com

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1000-3614（2017）07-0724-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.029