邵仟仟，林國樂

·標(biāo)準(zhǔn)·方案·指南·

2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》更新解讀

邵仟仟，林國樂*

本文對2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》進(jìn)行了解讀。與2016.V2版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》相比，新版指南做出了一些能改變臨床實踐的更新，其中最為重要的幾點包括：(1)建議服用小劑量阿司匹林作為結(jié)直腸癌(CRC)術(shù)后的二級化學(xué)預(yù)防；(2)RAS野生型轉(zhuǎn)移性CRC(mCRC)的一線靶向治療中，表皮細(xì)胞生長因子受體(EGFR)單抗僅限于左半結(jié)腸癌患者；(3)可切除肝/肺轉(zhuǎn)移瘤的新輔助化療中不推薦使用靶向藥物；(4)推薦程序性死亡受體(PD-1)單抗用于MMR突變(dMMR)/MSI-H的mCRC之末線治療。

結(jié)直腸腫瘤；NCCN指南；2017.V1版更新

邵仟仟，林國樂.2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》更新解讀[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(6)：635-638.[www.chinagp.net]

SHAO Q Q,LIN G L.Interpretation of updatedNCCNGuidelinesforColonCancerandRectalCancer(Version 1.2017) [J].Chinese General Practice，2017，20(6)：635-638.

2016年11月23日美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)在線發(fā)布了2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》，本文主要針對2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》與2016.V2版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》相比較，為重要的幾點更新內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)解讀。

1 術(shù)后二級預(yù)防：建議服用小劑量阿司匹林

在2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》的“術(shù)后監(jiān)測”(survivorship)部分，將小劑量阿司匹林推薦為結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)術(shù)后的“二級化學(xué)預(yù)防”(secondary chemoprevention)。

大量數(shù)據(jù)顯示，CRC確診后給予小劑量阿司匹林治療，可降低疾病的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險[1-3]。

2012年LIAO等[1]發(fā)表在《New England Journal of Medicine》上的研究顯示，將阿司匹林用于CRC的二級預(yù)防，可延長患者的生存時間，且其作用機(jī)制可能與PIK3CA基因突變相關(guān)。這篇研究的發(fā)表引發(fā)了全球?qū)υ擃I(lǐng)域的研究熱潮，而后陸續(xù)有研究證實阿司匹林在CRC的二級預(yù)防中具有重要作用。

2013年MCCOWAN等[2]發(fā)表在《European Journal of Cancer》上的研究證實，CRC確診后口服阿司匹林可降低患者的全因死亡率和CRC特異性死亡率。該研究納入了1997—2006年在英國泰賽德區(qū)注冊的CRC患者共2 990例，均隨訪至死亡或研究結(jié)束，中位隨訪時間為7.13年；研究結(jié)果表明，與CRC確診后未服用阿司匹林的患者相比，服用阿司匹林的患者全因死亡率〔HR=0.67,95%CI(0.63，0.71),P<0.001〕、CRC特異性死亡率〔HR=0.58,95%CI(0.45，0.75),P<0.001〕均顯著下降。

2016年BAINS等[3]發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》上的研究證實，確診CRC后口服阿司匹林是改善CRC特異性生存期和整體生存期的獨立因素。該研究納入了2004—2011年在挪威注冊的CRC患者共23 162例，其中6 102例患者在確診CRC后接受口服阿司匹林治療，中位隨訪時間為3.0年。結(jié)果表明，在接受阿司匹林治療的患者中，共有2 071例(33.9%)患者死亡，其中1 158例(19.0%)患者特異性死亡；在未接受阿司匹林治療的患者中，共有7 218例(42.3%)患者死亡，其中5 375例(31.5%)患者特異性死亡。多因素分析顯示，確診CRC后口服阿司匹林能夠改善CRC特異性生存期和整體生存期。

目前已發(fā)表的支持將阿司匹林作為CRC二級預(yù)防的研究均為回顧性研究，前瞻性RCT研究尚在進(jìn)行中。2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》中推薦將小劑量阿司匹林作為CRC術(shù)后的二級化學(xué)預(yù)防，表明該觀點已得到學(xué)術(shù)界的一致認(rèn)可，也將改變目前的臨床實踐。

2 RAS野生型轉(zhuǎn)移性CRC(metastatic CRC,mCRC)的一線靶向治療：表皮細(xì)胞生長因子受體(EGFR)單抗僅限于左半結(jié)腸癌患者

在2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》的“進(jìn)展期或晚期疾病的全身治療”(systemic therapy for advanced or metastatic disease)部分，更新了RAS野生型mCRC一線靶向治療的推薦，將抗EGFR靶向治療(Cetuximab，西妥昔單抗；Panitumumab，帕尼單抗)在一線治療中的使用限制為“僅限于原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸者”，其是2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》一個重大更新。

大量數(shù)據(jù)表明，對于mCRC而言，原發(fā)腫瘤的部位會影響EGFR抑制劑在CRC中的療效，左半mCRC預(yù)后顯著優(yōu)于右半mCRC[4-6]。

較嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)支持來自2016年在美國臨床腫瘤大會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(European Society for Medical Oncology，ESMO)會議上報道的一項CALGB/SWOG 80405 Ⅲ期臨床試驗，其結(jié)果顯示，在RAS野生型mCRC中，當(dāng)腫瘤位于左半結(jié)腸時，用西妥昔單抗治療的整體生存期比貝伐單抗長〔HR=0.77，95%CI(0.59，0.99)，P=0.04〕；而當(dāng)腫瘤位于右半結(jié)腸時，用西妥昔單抗治療的整體生存期比貝伐單抗短〔HR=1.36，95%CI(0.93，1.99)，P=0.10〕[4-5]。

2016年MORETTO等[6]發(fā)表在《The Oncologist》上的一篇文獻(xiàn)也得到相似的結(jié)論。其是一項在意大利開展的多中心研究，共納入75例RAS野生型mCRC患者，這些患者均接受EGFR單抗治療。對RAS野生型左、右半mCRC患者的治療結(jié)局進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，RAS野生型左半mCRC患者對EGFR單抗的治療應(yīng)答率為41%，而RAS野生型右半mCRC患者無應(yīng)答(P=0.003)。在RAS野生型左、右半mCRC患者中，中位無進(jìn)展生存期分別為6.6個月和2.3個月〔HR=3.97,95%CI(2.09，7.53)，P<0.001〕。

以上研究均提示，RAS野生型右半mCRC不能從抗EGFR治療中獲益或獲益明顯減少，這可能與分子機(jī)制有關(guān)。但2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》更新的具體內(nèi)容，僅限定了抗EGFR靶向藥物在右半mCRC的使用，卻未對左半mCRC的靶向選擇給出傾向性建議，這也可能是將來2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》的爭議所在。

3 可切除肝/肺轉(zhuǎn)移瘤的新輔助化療：不推薦靶向藥物

在2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》的“轉(zhuǎn)移性疾病的治療原則”(principles of the management of metastatic disease)部分，不推薦在可切除轉(zhuǎn)移性疾病的新輔助治療及輔助治療中使用靶向藥物西妥昔單抗和帕尼單抗。

對于初始可切除的mCRC肝/肺轉(zhuǎn)移，有兩種治療策略：新輔助治療+手術(shù)切除+輔助治療；或手術(shù)切除+輔助治療。

關(guān)于新輔助治療方案，《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》一直以來均推薦“化療+靶向治療”，2005版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》[7]推薦FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新輔助治療，2009版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》[8]推薦Cet用于該領(lǐng)域KAS野生型患者的治療。從此直到2016年，2016.V2版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》對于初始可切除mCRC的術(shù)前新輔助治療推薦均維持在同樣的狀態(tài)：兩藥化療±Bev，F(xiàn)OLFOX/FOLFIRI±Cet(KRAS/RAS野生型)。

2008年NORDLINGER等[9]等發(fā)表在《The Lancet》上的RCT研究(EORTC 40983)顯示，在初始可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者中，術(shù)前FOLFOX新輔助化療可延長患者的無進(jìn)展生存期。該研究共納入364例CRC肝轉(zhuǎn)移患者，將患者隨機(jī)分為3組：FOLFOX4新輔助化療+手術(shù)組、手術(shù)+FOLFOX4新輔助化療組、直接手術(shù)組，結(jié)果顯示，與直接手術(shù)的患者相比，在術(shù)前或術(shù)后接受FOLFOX4新輔助化療的患者3年無進(jìn)展生存率絕對值提高8.1%(P=0.041)。該研究結(jié)果意義重大，自此《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》[7-8]和《ESMO結(jié)直腸癌診治指南》[5]均推薦對于絕大多數(shù)初始可切除mCRC(具有預(yù)后不良因素者)采用新輔助化療策略。

在EORTC 40983研究[9]基礎(chǔ)上，人們開始探索在初始可切除mCRC的新輔助化療中聯(lián)合靶向治療，期待西妥昔單抗能進(jìn)一步提高療效，但結(jié)果卻不理想。2014年由PRIMROSE等[10]發(fā)表在《The Lancet Oncology》上的New EPOC研究是截至目前EGFR靶向治療領(lǐng)域唯一的前瞻性Ⅲ期RCT，其結(jié)果顯示，在KRAS野生型初始可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者中，與單純化療組相比，聯(lián)合Cet靶向治療能明顯縮短患者的無進(jìn)展生存期〔14.1個月vs.20.5個月,HR=1.48,95%CI(1.04，2.12),P=0.030〕。因此，《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》在2015年起就在相關(guān)部分中增加了一條警示說明，“對于在潛在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔單抗的研究結(jié)果仍有爭議”。另一個靶向藥物Bev至今尚無前瞻性RCT研究。因此，2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》中將該部分的推薦直接更新為“FOLFOX/CAPEOX(2A類證據(jù)，首選)或FOLFIRI(2B類證據(jù))”，刪除了靶向藥物的推薦。

2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》“轉(zhuǎn)移性疾病的治療原則”的更新項目與國際另一大主流指南《ESMO結(jié)直腸癌診治指南》[5]截然相反。2016版《ESMO結(jié)直腸癌診治指南》在初始可切除mCRC圍術(shù)期治療模式的選擇上，明確提出要從“手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”和“腫瘤學(xué)預(yù)后因素”2個維度進(jìn)行考量，其中手術(shù)技術(shù)分為“容易切除”和“困難切除”2個標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤學(xué)預(yù)后信息則分為“極好”“好”和“差”3個標(biāo)準(zhǔn)，主要衡量參數(shù)涉及腫瘤生物學(xué)行為，盡管該指南認(rèn)為尚無明確的評判指標(biāo)，但目前最好的還是復(fù)發(fā)風(fēng)險評分(CRS)的5個參數(shù)：轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、轉(zhuǎn)移瘤大小、轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時間、原發(fā)瘤區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及血癌胚抗原(CEA)水平?？傮w來說，越容易切除、預(yù)后越好的腫瘤越不需要術(shù)前新輔助化療。2016版《ESMO結(jié)直腸癌診治指南》指出“技術(shù)上容易切除但伴有一個或多個不良預(yù)后因素的mCRC，對于如何才是最佳的術(shù)前治療方案仍不確定，但由于這些患者‘治愈’的機(jī)會要小得多，因此，除了選擇EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考慮更加強(qiáng)烈的方案，比如兩藥細(xì)胞毒化療聯(lián)合靶向藥物，或FOLFOXIRI三藥化療單獨或聯(lián)合Bev”。對于這條推薦內(nèi)容，《ESMO結(jié)直腸癌診治指南》專家組給出的證據(jù)級別為V級，但專家組對此的共識度卻是最高級別(>75%)，說明對于這個問題，盡管沒有前瞻性證據(jù)，但在臨床實踐中已經(jīng)達(dá)成共識[5]。

但針對2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》“轉(zhuǎn)移性疾病的治療原則”給出的截然相反的更新應(yīng)該如何看待？國內(nèi)部分學(xué)者對NCCN在新輔助化療中完全刪除靶向藥物的更新持保留意見，核心就是“可切除”的標(biāo)準(zhǔn)問題。關(guān)于“可切除”的標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究和臨床實踐的使用標(biāo)準(zhǔn)從來就不統(tǒng)一，迄今為止，所有的以“手術(shù)切除”為主要目標(biāo)的臨床RCT，均把“可切除肝轉(zhuǎn)移”定義為“數(shù)目<5個”，而事實上，在臨床實踐中或2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》中討論的“可切除”常指單純技術(shù)上的可切除，也就是說，沒有考慮腫瘤學(xué)的因素，但這些患者需在臨床研究中基本確定屬于“不可切除”患者。因此，將EPOC、New EPOC的結(jié)果完全套用于這些“預(yù)后差”的可切除患者，顯然是不合理的。相信2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》的這一更新會繼續(xù)成為業(yè)內(nèi)人士和國際指南間的爭議所在。

4 推薦程序性死亡受體(PD-1)單抗用于MMR突變(dMMR)/MSI-H分子表型的mCRC的末線治療

在2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》的“轉(zhuǎn)移性疾病的治療原則”部分，首次將免疫檢查點抑制劑PD-1單抗Pembrolizumab和Nivolumab推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末線治療。

2015年6月ASCO公布了一項抗PD-1免疫治療的研究結(jié)果——NCT01876511，為mCRC免疫治療迎來突破性進(jìn)展[11]。該研究旨在探索錯配修復(fù)(mismatch repair-deficient，MMR)基因狀態(tài)指導(dǎo)下的抗PD-1免疫治療在晚期癌癥中的價值。該Ⅱ期臨床研究納入已經(jīng)接受目前所有標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗的晚期患者，根據(jù)MMR狀態(tài)將患者分為3組：dMMR的CRC組、MMR正常(pMMR)的CRC組以及dMMR的其他腫瘤組，給予抗PD-1免疫治療藥物Pembrolizumab治療，主要研究終點是20周時的免疫相關(guān)的客觀反應(yīng)率(irORR)和免疫相關(guān)的無疾病進(jìn)展生存期。結(jié)果顯示，dMMR的CRC組、pMMR的CRC組和dMMR的其他腫瘤組20周時的irORR分別為40%、0、71%，20周時的無疾病進(jìn)展生存期分別為78%、11%、67%；dMMR組的中位無進(jìn)展生存期和總生存期均無法獲得，而pMMR的CRC組的無進(jìn)展生存期和總生存期分別為2.2個月(HR=0.103，P<0.001)和5.0個月(HR=0.216，P=0.02)。ASCO公布結(jié)果的當(dāng)天，《New England Journal of Medicine》即在線發(fā)表了這項研究的全文，可見其影響重大。2016年ASCO進(jìn)一步擴(kuò)大了dMMR的CRC組樣本量，得出了相同的結(jié)果[12]。該研究第一次通過MMR基因狀態(tài)篩選富集了對PD-1免疫治療有效的mCRC，其不但為正陷于治療困境中的mCRC帶來了突破性進(jìn)展，還開啟了免疫治療的另一個新思路——基于基因/標(biāo)志物富集的“精準(zhǔn)”免疫治療。眾所周知，免疫治療不是對所有癌癥、某一癌癥的所有患者有效，如何富集有效人群，是接下來臨床所面臨的問題。盡管dMMR的CRC免疫治療取得了突破性進(jìn)展，遺憾的是，dMMR患者在mCRC中所占比例極小，僅為5%～8%，對于占較大比例的pMMR患者，提高療效以及尋找其他的療效預(yù)測標(biāo)志物，仍然是個艱巨的任務(wù)。

以上4點是2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》重要的更新內(nèi)容，且會對現(xiàn)有的臨床實踐產(chǎn)生重大影響。2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》其他更新內(nèi)容還包括術(shù)后隨訪計劃更為細(xì)化，增加了對疾病或治療后遺癥的管理，病理分期、淋巴結(jié)評估、可切除轉(zhuǎn)移灶手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的微調(diào)等，本文未進(jìn)行敘述分析，詳見2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》原文。

作者貢獻(xiàn)：林國樂進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，邵仟仟、林國樂撰寫論文，林國樂進(jìn)行論文修訂并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，邵仟仟、林國樂對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

[1]LIAO X,LOCHHEAD P,NISHIHARA R,et al.Aspirin use,tumor PIK3CA mutation,and colorectal-cancer survival[J].N Engl J Med,2012,367(17):1596-1606.DOI:10.1056/NEJMoa1207756.

[2]MCCOWAN C,MUNRO A J,DONNAN P T,et al.Use of aspirin post-diagnosis in a cohort of patients with colorectal cancer and its association with all-cause and colorectal cancer specific mortality[J].Eur J Cancer,2013,49(5):1049-1057.DOI:10.1016/j.ejca.2012.10.024.

[3]BAINS S J,MAHIC M,MYKLEBUST T,et al.Aspirin as secondary prevention in patients with colorectal cancer:an unselected population-based study[J].J Clin Oncol,2016,34(21):2501-2508.DOI:10.1200/JCO.2015.65.3519.

[4]Impact of primary(1°) tumor location on overall survival(OS) and progression-free survival(PFS) in patients(pts) with metastatic colorectal cancer(mCRC):analysis of CALGB/SWOG 80405(Alliance)[EB/OL].[2017-01-12].http://meetinglibrary.asco.org/content/161936-176.

[5]CALGB/SWOG 80405:Phase Ⅲ trial of irinotecan/5-FU/leucovorin(FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin(mFOLFOX6) with bevacizumab(BV) or cetuximab(CET) for patients(pts) with KRAS wild-type(wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum(MCRC) [EB/OL].[2017-01-12].http://meetinglibrary.asco.org/content/126013-144.

[6]MORETTO R,CREMOLINI C,ROSSINI D,et al.Location of primary tumor and benefit from anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies in patients with ras and braf wild-type metastatic colorectal cancer[J].Oncologist,2016,21(8):988-994.DOI:10.1634/theoncologist.2016-0084.

[7]National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Colon and Rectal Cancer.Version 2.2005[EB/OL].[2017-01-12].https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf.

[8]National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Colon and Rectal Cancer.Version 2.2009[EB/OL].[2017-01-12].https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf.

[9]NORDLINGER B,SORBYE H,GLIMELIUS B,et al.Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable livermetastases from colorectal cancer(EORTC Intergroup trial 40983):a randomised controlled trial[J].Lancet，2008，371(9617):1007-1016.DOI:10.1016/S0140-6736(08)60455-9.

[10]PRIMROSE J,FALK S,FINCH-JONES M,et al.Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis:the New EPOC randomised controlled trial[J].Lancet Oncol，2014，15(6):601-611.DOI:10.1016/S1470-2045(14)70105-6.

[11]LE D T,URAM J N,WANG H,et al.PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J].N Engl J Med,2015,372(26):2509-2520.DOI:10.1056/NEJMoa1500596.

[12]Nivolumab {+/-} ipilimumab in treatment(tx) of patients(pts) with metastatic colorectal cancer(mCRC) with and without high microsatellite instability(MSI-H):CheckMate-142 interim results [EB/OL].[2017-01-12].http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/34/15_suppl/3501.

(本文編輯：毛亞敏)

Interpretation of UpdatedNCCNGuidelinesforColonCancerandRectalCancer(Version 1.2017)SHAOQian-qian,LINGuo-le*

ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege；DepartmentofGeneralSurgery,PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,China

*Correspondingauthor:LINGuo-le,Chiefphysician，Professor；E-mail:linguole@126.com

This paper interpretedNCCNGuidelinesforColonCancerandRectalCancer(Version 1.2017).Compared with Version 2.2016,the latest guideline made some significant updates,and the most important points included:(1) considering low-dose aspirin as the secondary chemoprevention for colorectal cancer(CRC) survivors;(2) in the first-line targeted therapy of RAS wide-type CRC(mCRC),EGFR inhibitors(cetuximab or panitumumab) should only be offered to patients whose primary tumors originated on the left side of the colon and rectum;(3) the panel recommends against panitumumab and cetuximab in the neoadjuvant chemotherapy of resectable metastatic liver or lung neoplasms;(4) the panel recommends programmed death receptor-1(PD-1) inhibitors as treatment options in mCRC patients with metastatic deficient MMR(dMMR) or MSI-H in second- or third-line therapy.

Colorectal neoplasms;NCCN guideline;Updates in Version 1.2017

R 735.34

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.001

2017-01-07；

2017-01-12)

100730北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院基本外科

*通信作者：林國樂，主任醫(yī)師，教授；

E-mail：linguole@126.com