張世慶 閔玥 孫嘉懌 王愛君 劉斌＊

1 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）2 國家食品藥品監(jiān)督管理總局審核查驗(yàn)中心 （北京 100061）

高風(fēng)險(xiǎn)定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量體系要求初探

張世慶1閔玥1孫嘉懌1王愛君2劉斌1＊

1 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）2 國家食品藥品監(jiān)督管理總局審核查驗(yàn)中心 （北京 100061）

定制式醫(yī)療器械對于個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展具有重要的推動(dòng)作用，但由于該類產(chǎn)品設(shè)計(jì)生產(chǎn)的特殊性，常規(guī)的檢測手段和評價(jià)方法很難確保產(chǎn)品的安全有效。因此，該類產(chǎn)品，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)定制式醫(yī)療器械的質(zhì)量體系和過程控制尤為重要。本文對高風(fēng)險(xiǎn)定制式醫(yī)療器械質(zhì)量體系相關(guān)要求進(jìn)行了初步探討，如人員、設(shè)計(jì)控制、原材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)過程、產(chǎn)品質(zhì)量控制、文件管理、可追溯等，以期為相關(guān)人員提供借鑒。

高風(fēng)險(xiǎn) 定制 增材制造 醫(yī)療器械 質(zhì)量體系

滿足個(gè)性化醫(yī)療需求一直是醫(yī)療器械未來的發(fā)展方向之一，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，定制式醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn)，使得個(gè)性化治療逐步成為現(xiàn)實(shí)。定制式醫(yī)療器械通常是醫(yī)生為滿足患者的特殊需求或醫(yī)生特殊操作，提出治療要求或設(shè)計(jì)方案，生產(chǎn)企業(yè)按照醫(yī)生的要求進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)、制造，其設(shè)計(jì)需求的依據(jù)是特定患者。因其產(chǎn)品各異，數(shù)量少，與常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化、批量化生產(chǎn)的醫(yī)療器械相比，生產(chǎn)模式和產(chǎn)品要求明顯不同。

利用增材制造技術(shù)生產(chǎn)定制式醫(yī)療器械，已成為目前的主流趨勢。增材制造是采用材料逐漸累加的方法制造實(shí)體零件的技術(shù)，其作為一種新生的生產(chǎn)技術(shù)，具有傳統(tǒng)生產(chǎn)技術(shù)無可比擬的優(yōu)勢。該技術(shù)突破了傳統(tǒng)設(shè)計(jì)和加工技術(shù)的局限，不需要模具，可按需求一次成型，對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的多孔結(jié)構(gòu)、曲折內(nèi)部結(jié)構(gòu)和內(nèi)部支撐機(jī)構(gòu)，該技術(shù)具有明顯的優(yōu)勢。

然而由于定制式醫(yī)療器械各異性強(qiáng)，產(chǎn)品數(shù)量少，很難像標(biāo)準(zhǔn)化的產(chǎn)品那樣進(jìn)行嚴(yán)格的驗(yàn)證和評價(jià)，其生產(chǎn)又涉及醫(yī)工交互、原材料、設(shè)計(jì)軟件、增材制造設(shè)備、監(jiān)測檢驗(yàn)等諸多不確定因素，因此，對于定制式產(chǎn)品，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)植入類產(chǎn)品而言，生產(chǎn)質(zhì)量體系和過程控制尤為重要。目前，我國現(xiàn)行的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》相關(guān)附錄-植入醫(yī)療器械，對于植入產(chǎn)品都有了詳細(xì)具體的規(guī)定，對于高風(fēng)險(xiǎn)的定制式增材制造醫(yī)療器械而言，以下幾點(diǎn)可能需要特別關(guān)注。

1.人員與設(shè)計(jì)控制

1.1 醫(yī)工交互的科學(xué)性與有效性

醫(yī)工交互是設(shè)計(jì)控制的重要環(huán)節(jié)，因此，建立良好的醫(yī)工交互機(jī)制，對于確保產(chǎn)品設(shè)計(jì)的科學(xué)性和有效性具有重要意義。臨床機(jī)構(gòu)中參與產(chǎn)品設(shè)計(jì)的醫(yī)務(wù)人員，應(yīng)具有良好的資質(zhì)，不僅能提供準(zhǔn)確的設(shè)計(jì)需求，同時(shí)還能判定最終器械能否滿足臨床需求。生產(chǎn)企業(yè)中參與產(chǎn)品設(shè)計(jì)的工程師，也應(yīng)具備良好的資質(zhì)，如產(chǎn)品功能實(shí)現(xiàn)的能力和臨床認(rèn)知的能力等。所有參與醫(yī)工交互的工作人員，都應(yīng)經(jīng)過與其崗位要求相適應(yīng)的培訓(xùn)，具有相關(guān)理論知識和實(shí)際操作技能。對于醫(yī)工交互平臺，醫(yī)務(wù)人員和工程人員應(yīng)有明確的分工和清晰的職責(zé)界限，能夠在平臺上進(jìn)行充分的溝通和交流，可以不局限于一種或幾種溝通方式，但是要確保信息的快速準(zhǔn)確傳遞，應(yīng)有明確的負(fù)責(zé)人，以確保溝通的效率和質(zhì)量。企業(yè)管理人員應(yīng)能真正發(fā)揮對產(chǎn)品設(shè)計(jì)、建模、生產(chǎn)、臨床使用、不良事件、不合格品控制等全過程的質(zhì)量管控和風(fēng)險(xiǎn)控制作用。

1.2 設(shè)計(jì)輸入的完整性

設(shè)計(jì)輸入的完整性，如患者數(shù)據(jù)（CT、MRI、Xray及其他相關(guān)信息）、手術(shù)方案、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、形態(tài)、尺寸、力學(xué)結(jié)構(gòu)、強(qiáng)度、生物相容性等；臨床手術(shù)可操作性的分析、產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)收益分析、患者的知情同意、配套器械相關(guān)要求等；影像學(xué)分析的準(zhǔn)確和完整性，如制定有針對掃描部位的具體要求、掃描參數(shù)有特定的設(shè)定范圍（掃描層厚、分辨率、濾波、圖像處理算法、灰度值的設(shè)定等）、掃描數(shù)據(jù)的獲取、發(fā)送、儲存、確認(rèn)的形式和要求、數(shù)據(jù)的接收和轉(zhuǎn)換效率等。

1.3 設(shè)計(jì)的驗(yàn)證和確認(rèn)

設(shè)計(jì)軟件的驗(yàn)證和確認(rèn)，包括建模軟件的驗(yàn)證和控制、模型處理要求、模型處理權(quán)限的控制、模型版本更新、最終版本的確認(rèn)等。支撐物的位置、類型和數(shù)量等。打印的空間位置和方向等。原材料的選擇和對打印設(shè)備與環(huán)境的要求等。后處理、清潔、滅菌工藝的可靠性驗(yàn)證等。醫(yī)務(wù)人員與工程師的溝通確認(rèn)及更改。設(shè)計(jì)開發(fā)文檔的完整性。產(chǎn)品應(yīng)經(jīng)過必要的設(shè)計(jì)驗(yàn)證，可采用多種模式，如物理測試、設(shè)計(jì)評價(jià)、有限元分析、對比等。產(chǎn)品應(yīng)經(jīng)過醫(yī)務(wù)人員的確認(rèn)，至少包括原材料、結(jié)構(gòu)特征、特殊要求、包裝方式、供貨方式等。已經(jīng)確認(rèn)的產(chǎn)品設(shè)計(jì)，若在生產(chǎn)過程中有更改，須經(jīng)臨床醫(yī)務(wù)人員認(rèn)可。

2.原材料及生產(chǎn)設(shè)備

2.1 原材料的選擇

原材料的選擇與產(chǎn)品質(zhì)量息息相關(guān)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)明確原材料的選擇要求和參數(shù)范圍，如粒徑、允差、分布、純度、表面形態(tài)、密度、流動(dòng)性等，另外，原材料的選擇過程中，應(yīng)統(tǒng)籌考慮原位變化、原材料穩(wěn)定性等影響因素。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，包括對原材料供方的評價(jià)、原材料的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和程序、不同批次原材料的一致性控制等。對于可回收的原材料，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立原材料粉末的再利用程序，包括重復(fù)使用原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、次數(shù)、對其進(jìn)行檢測的方法和檢測頻率、回收材料的后處理方法和質(zhì)量控制措施等。若在打印過程中需要使用添加劑，應(yīng)明確添加劑的選擇原則、作用、參數(shù)范圍、相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等。若原材料發(fā)生了變化，如供應(yīng)商、技術(shù)指標(biāo)、循環(huán)率、后期處理等，應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)。

2.2 打印設(shè)備和軟件的驗(yàn)證和確認(rèn)

打印設(shè)備和軟件應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證和確認(rèn)。打印設(shè)備可接受的參數(shù)范圍、加工過程需要密切監(jiān)控的環(huán)節(jié)和參數(shù)，如送粉速度、激光強(qiáng)度、激光頭位移速度、每一層掃描的殘余熱量、環(huán)境溫度、環(huán)境氣體的成分等，檢測和記錄參數(shù)的頻率等都應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。若軟件升級，或打印參數(shù)發(fā)生改變，應(yīng)有再確認(rèn)的過程。

2.3 打印設(shè)備所處的環(huán)境參數(shù)的確定及驗(yàn)證

對于打印設(shè)備所處的環(huán)境參數(shù)，如溫度、濕度、潔凈度等，應(yīng)制定明確的要求并進(jìn)行驗(yàn)證。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立增材打印設(shè)備和產(chǎn)品的消毒或滅菌方法，并對滅菌過程的有效性及對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和性能的影響進(jìn)行驗(yàn)證。打印設(shè)備的配套措施，如動(dòng)力、抽真空、惰性氣體、原材料預(yù)處理與再處理設(shè)備和措施等，都應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)。對于打印部件的剩余材料及任何加工后污染（如殘留的生物負(fù)載），應(yīng)建立有效的清除方法并進(jìn)行驗(yàn)證。對基于粉末的打印設(shè)備，應(yīng)考慮使成品內(nèi)部非融合顆粒降到最低，殘留顆粒的可接受數(shù)量和尺寸應(yīng)明確。

3.生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質(zhì)量控制

生產(chǎn)環(huán)境的可控性是產(chǎn)品質(zhì)量的重要保障。設(shè)備的安裝應(yīng)有一定的環(huán)境要求，如環(huán)境可控的生產(chǎn)區(qū)域等，對于環(huán)境的溫濕度、壓力、潔凈度等，也應(yīng)有相應(yīng)的要求。對于設(shè)備操作人員以及出入生產(chǎn)環(huán)境的工作人員，應(yīng)有包括衛(wèi)生、健康和服裝等方面的要求。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格按照產(chǎn)品的質(zhì)量要求、相關(guān)的程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書、經(jīng)過嚴(yán)格驗(yàn)證的工藝參數(shù)等進(jìn)行生產(chǎn)和操作。對于生產(chǎn)過程中的重要參數(shù)，如熔積溫度、激光掃描速度、熱輻射參數(shù)和其他相關(guān)參數(shù)，應(yīng)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控并建立一定時(shí)限內(nèi)可追溯的數(shù)據(jù)記錄。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立適合自己產(chǎn)品特點(diǎn)的產(chǎn)品放行要求和檢測方法，如無損檢查（超聲、CT/micro-CT、X-ray、共聚焦顯微鏡、高光譜成像等），打印測試樣品等。對于每種產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)性能，如機(jī)械性能（屈服強(qiáng)度、極限強(qiáng)度、黏彈性、疲勞、磨損等）、表面特征、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、孔隙率、可接受密度、均一性等，均應(yīng)建立可靠的檢測方法。對于可吸收的聚合物，應(yīng)對其相關(guān)吸收性能，如骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)、骨融合、潛在成骨等，建立相關(guān)的測試方法，并進(jìn)行驗(yàn)證確認(rèn)。對于產(chǎn)品的后加工工藝，如退火、拋光、清洗、滅菌等，應(yīng)進(jìn)行合理評價(jià)，確定工藝對產(chǎn)品性能的影響。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立不合格品的控制程序，包括出現(xiàn)不合格品之后采取的糾錯(cuò)預(yù)防措施、讓步的標(biāo)準(zhǔn)等。

4.文件管理和追溯

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立每個(gè)定制產(chǎn)品從設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、檢測到使用的全過程記錄文檔，內(nèi)容包括：臨床需求、病人知情同意、影像學(xué)檢查結(jié)果、數(shù)字建模、原材料采購和質(zhì)控、增材制造過程、質(zhì)量檢測、不合格控制、臨床使用、使用后療效和安全性觀察、不良事件報(bào)告和處理、產(chǎn)品質(zhì)量追溯、糾正和預(yù)防等。記錄文檔應(yīng)保留至少大于產(chǎn)品的壽命期，并可追溯。

對于定制產(chǎn)品，因?yàn)楫a(chǎn)品數(shù)量有限，結(jié)構(gòu)具有特殊性，應(yīng)具有唯一性標(biāo)識，以便發(fā)生問題時(shí)能夠追溯和分析原因。每批產(chǎn)品應(yīng)至少留樣一件相同的復(fù)制品，供出廠檢驗(yàn)和作為必要的追溯留樣。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)建立完整的可追溯機(jī)制和不良事件評價(jià)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的可追溯，尤其是對于高風(fēng)險(xiǎn)器械，生產(chǎn)企業(yè)和使用單位應(yīng)定期進(jìn)行臨床隨訪，同時(shí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)上報(bào)產(chǎn)品使用過程中發(fā)生的不良事件，通過分析評價(jià)不良事件，積累經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，不斷完善產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立數(shù)據(jù)庫，用于保存病患的數(shù)據(jù)信息，并由專人負(fù)責(zé)保管。

5.小結(jié)

定制式增材制造醫(yī)療器械是依據(jù)患者的特定情況或醫(yī)生的特殊操作生產(chǎn)的，其質(zhì)量取決于產(chǎn)品設(shè)計(jì)、原材料質(zhì)量、軟件參數(shù)、工藝參數(shù)等，是一個(gè)需要特殊過程控制的產(chǎn)品。對于此類產(chǎn)品而言，除了必須的檢測和檢驗(yàn)外，還應(yīng)對產(chǎn)品的生產(chǎn)過程進(jìn)行嚴(yán)格控制，如產(chǎn)品設(shè)計(jì)要素、原材料、關(guān)鍵工藝參數(shù)（打印參數(shù)、清洗方法、滅菌參數(shù)等）、過程參數(shù)、以及確保可追溯的標(biāo)簽要求等。因此，用于該類醫(yī)療器械設(shè)計(jì)生產(chǎn)檢測的方法和儀器都需要在現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理的基礎(chǔ)上，按照產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)對各個(gè)環(huán)節(jié)的控制，建立操作性強(qiáng)，具有可預(yù)見性的風(fēng)險(xiǎn)防控措施，以確保產(chǎn)品質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)可控。

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(國務(wù)院令第650號)[Z].[2014-03-07].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0784/97814.html.

[2]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號)[Z].[2014-07-30].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103756.html.

[3]《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第7號)[Z].[2014-07-30].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103759.html.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的公告(2014年第64號)[Z].[2014-12-29].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/111642.html.

[5]U.S.Food and Drug Administration.Custom device exemptionguidance for industry and food and drug administrationstaff[R/OL].http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm415799.pdf.

An Early Stage of Research on the Requirements on Quality System of High-Risk Customized Additive Manufacturing Medical Devices

ZHANG Shi-qing1MIN Yue1SUN Jia-yi1WANG Ai-jun2LIU Bin1＊
1 Center For Medical Device Evaluation.CFDA(Beijing 100081)2 Center for Food and Drug Inspection of China Food and Drug Administration(Beijing 100061)

Customized medical devices significantly promote the development of customized healthcare. However, subject to the specialty in design and manufacturing of customized medical devices, general testing methods or evaluation tools can hardly ensure the safety and effectiveness. Therefore, quality system and procedure control have obvious advantages in customized medical devices, especially in high-risk products. This article introduces an early stage of research on the requirements on quality system of high-risk customized additive manufacturing medical devices, such as human resources, design control, raw materials,manufacturing facilities, product quality control, and traceability, etc., and we aim to provide reference for relevant personnel.

high risk,customized,additive manufacturing,medical devices,quality system

1006-6586(2017)19-0003-03

R197.39

A

2017-09-02

張世慶，博士，副研究員；劉斌，通訊作者，研究員。

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題：基于增材制造的個(gè)性化植入假體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范及數(shù)字測評研究（項(xiàng)目編號：2016YFB1101105）。