楊曉冬

國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心，北京，100044

燒傷創(chuàng)面用敷料臨床試驗設計與評價的考慮要點

【作 者】楊曉冬

國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心，北京，100044

結合燒傷創(chuàng)面的特點及敷料應用于創(chuàng)面表面的作用特點,探討了燒傷創(chuàng)面用敷料申報注冊時臨床試驗設計應考慮的有關要點,供國內(nèi)該類敷料的研發(fā)及臨床評價者參考。

燒傷；敷料；臨床試驗；設計與評價

皮膚具有抵御外界微生物入侵，排泄及防止水分蒸發(fā)、調(diào)節(jié)體溫和維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等的重要作用。燒傷后機體發(fā)生的各種損害，均與喪失皮膚屏障有關。燒傷后若有一個創(chuàng)面覆蓋物覆蓋創(chuàng)面，可暫時起到皮膚屏障功能的部分作用，減輕皮膚表面的疼痛，清潔創(chuàng)面。隨著對傷口愈合研究的不斷深入，人們認識到使用敷料的目的不僅是為了覆蓋創(chuàng)面，還要幫助傷口愈合，創(chuàng)造促進傷口愈合的最佳環(huán)境[1]。長期以來，研發(fā)臨床使用性能優(yōu)良、生物相容性良好的燒傷創(chuàng)面敷料，始終是醫(yī)藥行業(yè)的研究及開發(fā)熱點。

基于我國目前醫(yī)療器械上市的法規(guī)要求，該類產(chǎn)品大多被劃分為二類或三類醫(yī)療器械，上市前需要進行臨床研究及評價，以評估其安全性和有效性?，F(xiàn)根據(jù)燒傷創(chuàng)面愈合的特點和敷料作用于創(chuàng)面局部的特點，探討燒傷創(chuàng)面用敷料臨床試驗設計時的考慮要點，以期為該類醫(yī)療器械的臨床研究評價提供參考。

1 敷料的預期用途

預期用途是指一個產(chǎn)品預期應用于臨床時所發(fā)揮的作用。敷料的預期用途直接決定著需要進行的臨床研究方案及臨床終點的選擇。敷料宣稱的預期用途不同，所進行的臨床研究方案的設計思路也會不同。

1.1 一般性考慮

預期用途不僅是指敷料預期發(fā)揮的有效功能，還指明敷料預期適用的傷口類型，如燒傷的部位和燒傷的程度等，通過臨床研究來證實。

不同類型傷口的病理生理狀態(tài)均不相同，所以通過對一種傷口類型進行臨床研究所得出的結論，并不適于推廣到所有類型的傷口。例如，I度、淺II度、深II度和III度燒傷創(chuàng)面的病理生理狀態(tài)均不相同，若一種敷料僅針對I度燒傷進行了臨床試驗并得出了有效結論，則不能據(jù)此就認為該敷料對淺II度、深II度或Ⅲ度燒傷創(chuàng)面也具有同樣有效的治療作用。若該敷料的預期用途是對I度、淺II度、深II度、III度燒傷創(chuàng)面均具有治療作用，則對于每一種傷口類型均建議提交單獨的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)，來支持申報的預期用途。

敷料的預期用途應在臨床試驗開始前就設定明確，并且確認是否可以通過臨床研究的結果進行證實。臨床研究的結果可以是臨床功效結果的直接測定，也可以是有效的代替指標。主要的功效結果是證明敷料有效性的關鍵。在選擇臨床終點時，還有很重要的一點，就是要考慮是否已存在評估臨床終點的可靠方法，或者這種方法將來可以被開發(fā)出來。

用于燒傷創(chuàng)面的敷料，宣稱的預期用途總的來講可分為兩大類：（1）宣稱可改善傷口愈合（2）宣稱可改善傷口的護理，而不是愈合[2]。

1.2 可改善傷口愈合

該種預期用途又可分為以下幾種情況：

1.2.1 促進傷口的完全閉合

促進傷口的完全閉合與促進傷口愈合預期用途是最相關、最具臨床意義的。“完全閉合”是指皮膚的完整性得到恢復，無需引流和包扎。為這種預期用途提供支持的臨床研究，可設計為在指定的時間內(nèi)測定治療組患者應用敷料后傷口完全閉合的發(fā)生率（界標分析），并與對照組進行比較。如果與對照組相比，治療組的絕大多數(shù)患者的傷口都發(fā)生了閉合，并具有顯著的統(tǒng)計學差異，則該臨床研究即可證明所研究敷料的有效性。測定臨床終點的時間，應基于所應用創(chuàng)面的疾病自身發(fā)展特點和預期對標準護理的反應預先設定。

如果傷口的完全閉合僅能持續(xù)很短的一段時間，則這種閉合的臨床意義非常有限。這種情況通常建議在創(chuàng)傷完全閉合后至少3個月內(nèi)進行隨訪，繼續(xù)對評估指標進行測定，并進行研究。隨訪的目的是為了評估敷料有效效果的持久性，并確認敷料不會對創(chuàng)面閉合的持久性帶來不利影響。確定完全閉合的時間點，應考慮傷口發(fā)展的自然過程以及臨床試驗預期可能達到的時間來制訂。

1.2.2 加速傷口的愈合

傷口的加速愈合是指傷口完全閉合時所需時間的縮短，這種時間上的縮短應具有臨床意義。若敷料宣稱具有加速傷口愈合的功能，則臨床試驗建議采用時間-事件分析(傷口100%完全閉合所需的時間)，在治療過程中應能發(fā)現(xiàn)傷口的大小以更快的速度在縮小。因此，臨床試驗中需要準確測定傷口大小隨時間的變化。

若敷料的預期用途是加速傷口的愈合，應明確適用的燒傷類型，是部分燒傷、全層燒傷還是供皮區(qū)傷口。若敷料宣稱可加速自體移植供體部位傷口的愈合，非常重要的一點是應設定臨床預期效果，因為這些傷口經(jīng)過標準護理后可以在2-3 W內(nèi)全完全愈合。例如，如果一種敷料能夠提前1-2 d使供皮區(qū)傷口完全愈合，則在治療需要反復移植的大面積燒傷患者的自體移植供皮區(qū)傷口時，就會帶來明顯的臨床效果。如果將再次取皮時間作為主要的有效性指標，在臨床試驗設計中應特別注意要設盲，以避免偏倚，因為再次取皮一般要在供皮區(qū)的上皮100 %重新生成后才能進行。

通過對供皮區(qū)傷口進行研究得出的可加速傷口愈合的臨床試驗結論，不能推廣用于支持對燒傷創(chuàng)面的研究，因為燒傷創(chuàng)面與供皮區(qū)創(chuàng)面的臨床特征并不一致。

1.2.3 有利于外科閉合手術

這種預期用途是指通過應用敷料，可以使外科手術閉合傷口變得更可行、更安全或更有效。臨床試驗可設計為測量接受外科移植手術后，傷口完全閉合的發(fā)生率。臨床試驗過程中應不斷評估外科手術閉合傷口的持久性和愈合質(zhì)量，以確認受試敷料不會對傷口的愈合質(zhì)量和持久性造成不利影響。

及時切痂和移植手術，顯著地降低了深度燒傷患者的死亡率。對燒傷創(chuàng)面進行移植手術的臨床效果包括：降低創(chuàng)面的化膿感染率、改善血液動力學狀態(tài)和減少植皮區(qū)的取皮次數(shù)。由于經(jīng)過良好的標準護理，移植手術的成功率很高，若想證明敷料對移植手術的成功率有效，臨床試驗需要納入大量患者，以檢測受試敷料和標準護理之間的差異。對包括疤痕在內(nèi)的愈合結果的評估也很重要，如傷口閉合的持久性、功能性、外觀、也包括敷料等。

1.2.4 改善傷口愈合后的質(zhì)量。

若敷料宣稱可改善傷口愈合的質(zhì)量，則臨床研究應能證明受試產(chǎn)品為傷口愈合所帶來的顯著效果，如疤痕、愈合皮膚的輪廓和感覺和皮膚斑紋或色澤的正常化等。產(chǎn)品宣傳改善傷口愈合后的外觀，這種預期用途的宣稱是否合適，取決于創(chuàng)傷的類型和位置。例如，皮膚斑紋或色澤的正常化可以為需要對臉部的深度燒傷進行移植的患者帶來明顯臨床效果，但當作為足部潰瘍患者帶來的效果時，就缺乏說服力。在選擇臨床終點來支持愈合后外觀效果改善的預期用途時，是否能開發(fā)出可靠的評估工具，對于研究方來講，也非常重要。

1.3 改善傷口護理

預期改善傷口護理的敷料可能會對患者帶來明顯的臨床益處，但并不能提高傷口閉合的發(fā)生率或者縮短傷口閉合的時間。這些敷料進行臨床研究時，很重要的一點是要證明這些敷料并不會顯著阻礙傷口的愈合，傷口的愈合應作為安全性的指標來進行評價。改善傷口護理的預期用途通常描述為：

1.3.1 控制傷口感染

感染的傷口不會愈合。局部抗感染敷料的主要有效性指標可以是傷口愈合或控制感染。目前開發(fā)出多種具有抗感染功能的敷料，如含銀敷料和含抗生素物質(zhì)的敷料等，臨床研究時應對感染的治療和控制都進行評估。

1.3.2 有利于清創(chuàng)

已有的醫(yī)學研究表明，壞死組織會妨礙組織的修復，助長微生物的生長，從而影響傷口的愈合。因此，對傷口的徹底清創(chuàng)被認為是傷口愈合標準的護理程序。需要強調(diào)的是，“部分清創(chuàng)”并不是一個令人滿意的臨床終點，因為部分清創(chuàng)的臨床好處目前還不是很明確，而且目前還沒有測定清創(chuàng)范圍的有效方法。有利于清創(chuàng)的一個合理的臨床終點可以是壞死組織的“徹底”去除，因為對于燒傷創(chuàng)面來講，及時、徹底的清創(chuàng)是一個特別需要考慮的因素。其它的臨床相關終點，如在清創(chuàng)期間或在清創(chuàng)結束后是否立即出現(xiàn)痛苦或失血等，也可作為支持敷料臨床受益的有力支持證據(jù)。

1.3.3 緩解傷口疼痛

對可以緩解傷口疼痛的局部用敷料的研究應區(qū)別于慢性傷口疼痛以及與傷口處理步驟相關的劇烈疼痛。對于測定疼痛的適當方法應提前確認，并進行適當驗證。敷料對傷口愈合的影響應作為一個重要的安全性指標進行評價。

燒傷會對患者生活的許多方面帶來不利影響。如果通過應用某些敷料產(chǎn)品，患者日常生活的某些特定方面在得到了臨床意義上的顯著改善（如：引流量的減少），則這些方面也可以作為臨床終點進行研究，但前提是可以用經(jīng)過驗證的方法進行闡明。

2 臨床試驗方案設計需要考慮的因素

與一般的臨床試驗不同，燒傷傷口的臨床試驗需要考慮一些特殊具體的因素[3]。

2.1 試驗對象的選擇

臨床試驗入組患者的選擇，取決于敷料預期使用的創(chuàng)面類型。對應用于燒傷創(chuàng)面的敷料進行的臨床試驗，入組人群主要考慮燒傷傷口的范圍及深度。對于大多數(shù)臨床試驗來說，決定目標傷口的范圍和深度非常重要，因為不同深度及范圍的燒傷傷口，標準護理及預期愈合的時間也不相同。

影響燒傷傷口愈合的患者特征，包括年齡、營養(yǎng)狀況、基本醫(yī)療條件以及是否存在復合傷（如頭外傷、呼吸道損傷、骨裂）等。嚴重燒傷患者一般需要接受多種伴隨治療，有時很難測定單一敷料的治療效果，故建議選擇燒傷程度最低，但仍能評估敷料所宣稱功效的患者進行臨床試驗。入選標準建議考慮致傷原因（熱燒傷、化學燒傷、電燒傷）、解剖位置、深度（局部或深度燒傷）、持續(xù)時間和范圍（身體總表面積的百分比）等因素。

當試驗人群包括深度燒傷患者時，自體移植的供皮區(qū)創(chuàng)面有時會被作為目標傷口進行研究。盡管研究創(chuàng)面屬于同一患者，但敷料應用于供皮區(qū)創(chuàng)面有效性和安全性的研究結果并不能支持敷料應用于燒傷創(chuàng)面的安全性和有效性結論，因為燒傷創(chuàng)面在臨床特征上與外科切口存在顯著不同。

2.2 臨床終點的評估和量化

對臨床試驗來講，評估臨床終點的方法應預先確定，并在臨床試驗整個過程中作到統(tǒng)一規(guī)范。例如，如果在評估過程中需使用照片并進行存檔，則照相機的類型和是否使用閃光燈應該明確記載，并在臨床試驗中進行統(tǒng)一。傷口的評分系統(tǒng)是決定研究有效性的基礎，因為在臨床試驗過程中需要定期對傷口進行測量。臨床試驗可以采用醫(yī)學界已廣泛接受的評分系統(tǒng)。

對傷口特征進行評估量化的方法學，目前正處于不斷的發(fā)展過程中。不論使用何種方法，建議均宜考慮以下因素。

2.2.1 傷口的分類

燒傷分為I度、淺II度、深II度和III度燒傷，建議在臨床試驗方案中明確燒傷傷口的具體類型，可通過病歷及體檢結果來確定。

2.2.2 傷口的大小

應在清創(chuàng)前、清創(chuàng)后以及傷口閉合的過程中，不斷對傷口的大小進行量化評估。對于急性燒傷來講，應該盡可能的測量傷口的深度，因為這個參數(shù)不僅影響著標準護理程序的選擇，也影響著傷口預期愈合的時間。對部分燒傷、全層燒傷及不確定性燒傷深度的判斷目前主要依賴于臨床。臨床指標包括組織的外觀、感覺以及清創(chuàng)時是否發(fā)生出血。傷口深度的不均一，經(jīng)常會給傷口的深度測量帶來困難，而且燒傷傷口的深度通常會在燒傷后的24-48 h繼續(xù)擴展，所以有必要考慮在24-48 h后對傷口的嚴重程度和治療方法重新評估。

如果研究的傷口是自體移植供皮區(qū)的傷口，臨床試驗方案應該清楚地描述取皮的方法、供皮區(qū)的解剖位置、供皮區(qū)的大小及深度。

2.2.3 傷口外觀影像記錄

應對所有的研究部位都采用統(tǒng)一標準的照相和創(chuàng)口成像程序，記錄每次臨床觀察時的傷口外觀，并對病歷報表(CRF表)中所記錄的測量結果進行確認。

2.2.4 感染

臨床上可以通過膿液、紅腫、溫度、滲出物、氣味、疼痛、發(fā)燒、白細胞增多等癥狀和體征來評估傷口是否發(fā)生了感染。不過，如果患者抵抗力很低的話，發(fā)熱、疼痛及白細胞增多等癥狀可能在臨床上并不會出現(xiàn)，此時可采用活組織檢查的方法進行定性、定量培養(yǎng)，以確認是否發(fā)生了傷口感染并指導抗感染治療。

2.3 局部刺激性評估

如果敷料的臨床前研究或以前的臨床經(jīng)驗表明，局部用敷料可能會在臨床上引發(fā)嚴重皮炎。那么，建議在對患者進行臨床試驗前，要在正常（未患?。┑闹驹刚咧羞M行皮膚刺激或致敏性測試，因為皮炎對傷口愈合會造成不利影響。

2.4 臨床試驗過程中標準護理控制

這里所說的標準護理，泛指臨床試驗過程中除了受試敷料以外，其它對傷口的所有治療。臨床試驗過程中標準護理是評估一種敷料安全性和有效性的前提。由于不同的標準護理會導致臨床試驗結果的復雜化，因此建議所有參與臨床試驗的臨床中心都要采用統(tǒng)一的標準護理。如果傷口護理不能作到規(guī)范統(tǒng)一，則應考慮在臨床試驗過程中納入足夠多的樣本，收集足夠多的數(shù)據(jù)，來評估不同的標準護理對臨床試驗結果的影響。

燒傷創(chuàng)面標準護理可以考慮以下幾方面因素：

·血流動力學的恢復；

· 伴發(fā)病的治療；

·及時的清創(chuàng)或切痂；

· 控制感染；

·控制疼痛；

·營養(yǎng)支持；

· 康復訓練，包括跨關節(jié)燒傷的主動活動康復。

由于不同的燒傷治療中心之間的標準護理可能存在差異，而標準護理的不同會對臨床試驗的結果帶來復雜的影響，故建議臨床試驗過程中對標準護理應在各研究中心之間達成一致，以盡量的消除偏倚。

2.5 安全性考慮因素

2.5.1 敷料對燒傷創(chuàng)面的影響

醫(yī)用敷料的臨床試驗，不僅要評估受試敷料對傷口的有效性，還要評估其對人體的安全性，是否會對傷口的愈合進程帶來不利影響。傷口愈合進程的惡化，可以表現(xiàn)為紅斑、疼痛、滲出液增多、感染、組織壞死、需要反復清創(chuàng)或其他外科手術干預（如：截肢手術等）和/或潰瘍范圍的擴大等。以上因素均應在臨床試驗過程中予以考慮。

2.5.2 終止試驗的原則

由于在燒傷患者人群中，經(jīng)常伴有其它嚴重的疾病，所以如果試驗人群包括嚴重燒傷的患者，建議制訂安全性控制指標對試驗人群進行監(jiān)控，如果出現(xiàn)嚴重風險，應該立即停止試驗。

2.5.3 受試者停止使用受試敷料

停用標準可以納入受試敷料的安全性數(shù)據(jù)進行評估。由于受試敷料可能會對患者的傷口愈合造成不利影響，所以臨床試驗過程中一旦有癥狀或體征表明傷口愈合進程出現(xiàn)了惡化現(xiàn)象，患者應立即停用受試敷料。停用患者的數(shù)據(jù)也應納入敷料的安全性和有效性評估中。

2.6 研究設計考慮因素

2.6.1 隨機化及分層設計

隨機化對降低臨床試驗的偏倚非常重要，因為標準護理和傷口的基礎特征對臨床試驗的結果具有復雜的影響。由于不同的研究中心及受試患者中上述因素（標準護理、傷口的基礎特征）總會存在一定程度的變異，所以建議在不同的研究中心中應引入分層設計?；颊叩娜虢M應為隨機化入組，以控制不同患者之間的偏倚。

2.6.2 設立對照組

對大多數(shù)敷料的臨床試驗來講，需要設立平行對照組。對照組和試驗組患者都采用相同的標準護理[4]。

2.6.3 設盲

通常來講，對受試組和對照組患者設盲可以降低偏倚，在臨床試驗過程中應盡量采用。

2.7 統(tǒng)計學的具體考慮因素[5]

2.7.1 顯著性檢驗

臨床試驗方案中需要預先明確分析方法。如果臨床終點為傷口完全閉合的發(fā)生率，建議可采用定性方法進行分析，如卡方檢驗或logistic回歸；如果臨床終點為傷口閉合發(fā)生的時間，可進行結果存活分析。對于多數(shù)臨床試驗來說，研究中心或研究者本身也要作為分析的一個因素，因為不同的研究中心或研究者之間在標準護理上總是存在偏倚。

2.7.2 缺失值和差補

值的確失可能會影響到對數(shù)據(jù)集的分析和解讀，如果值缺失的太多，人們就會對臨床試驗的充分性產(chǎn)生懷疑。所以在臨床試驗方案中應制訂相應的方法以避免這種情況發(fā)生。

2.7.3 數(shù)據(jù)轉換和共變量分析

臨床試驗時，可以進行預先分級。這樣可以依據(jù)影響臨床試驗結果的最重要的一個或兩個變量對研究人群進行平衡。統(tǒng)計學分析時，可以采用共變量分析來調(diào)整影響試驗結果的變量。建議在臨床試驗方案中預先明確這些變量，并對這些變量應該進行分析。

3 結語

目前應用于燒傷創(chuàng)面的敷料不斷涌現(xiàn)，但對該類產(chǎn)品申報上市時臨床研究應遵循的一些基本原則，還有待于包括醫(yī)學界、政府管理部門和生產(chǎn)企業(yè)等各方不斷進行探討。本文在總結現(xiàn)有應用于燒傷創(chuàng)面敷料的臨床試驗審評認知的基礎上，結合燒傷創(chuàng)面的病理生理特點、燒傷治療學特點以及敷料的使用特點等，對用于燒傷創(chuàng)面的敷料進行臨床研究時的考慮因素進行了初步的探討，希望能對我國該類產(chǎn)品的研發(fā)提供有益參考。

[1] 賈赤宇, 付小兵主編. 敷料與創(chuàng)傷愈合: 現(xiàn)代創(chuàng)傷修復學[M]. 北京: 人民軍醫(yī)出版社, 1999.

[2] Guidance for Industry Chronic Cutaneous Ulcer and Burn Wounds- Developing Products for Treatment[M]. Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) U.S. Food and Drug Administration, 2006, 1-22.

[3] General Consideration for Clinical Trials[M]. Authority of the Minister of Health Canada, 1997, 1-22.

[4] Choice of Control Groups and related issues in Clinical Trials[M]. Authority of the Minister of Health Canada, 2011, 1-43.

[5] Statistical Principles for Clinical Trials[M]. Authority of the Minister of Health Canada, 2003, 1-56.

Point on Consideration of the Clinical Trial Design and Evaluation on the Dressing Applied to Burn Wound

【 Writer 】Yang Xiaodong

Center For Medical Device Evaluation, SFDA, Beijing,100044, China

The relevant keypoints needed to be considered in clinical trials of dressing applied to burn wound when claiming for registration is discussed combining with the characteristics of burn wound and the dressing applied to wound surface in order to provide reference for development & clinical evaluation of dressing.

burn, dressing, clinical trials, design & evaluation

TH77

B

10.3969/j.issn.1671-7104.2012.03.013

1671-7104(2012)03-0202-04

2012-03-19

楊曉冬，E-mail:yangxd@cmde.org.cn